Eprofar Taller Día 1: Factor de Similitud

Perfiles de Disolución y el Factor de Similitud > 50:

Cumplimiento Regulatorio y de Calidad en Medicamentos

Septiembre, 2023

Consultor senior en Investigación y Desarrollo con más de 15 años de experiencia, experta en todo lo relacionado con el desarrollo de un producto bajo el ambiente normativo de las Buenas Prácticas, con miras al logro del objetivo final que es la comercialización del producto deseado. Ha desarrollado productos y liderado equipos que han desarrollado productos que hoy son lideres del mercado local, formé parte del proyecto para la ampliación del departamento de Investigación y Desarrollo desde el diseño hasta la puesta en marcha del mismo incluyendo la implementación del sistema documental.

Química Farmacéutica con más de 15 años de experiencia en la Industria Farmacéutica y sólidos conocimientos en el ciclo de vida de los medicamentos, Cofundadora de la plataforma de enseñanza y asesorías EPROFAR. Desempeñó un rol estratégico en el área de asuntos regulatorios, liderando equipos y construyendo lazos con la autoridad sanitaria en empresas nacionales e internacionales de diferentes países (tanto la región latinoamericana como europea). En mi desarrollo de carrera, profundizó en los procesos regulatorios de la región Latinoamericana, así mismo participó en el desarrollo de estudios clínicos con las entidades del sistema de salud para productos Biológicos especializados.

Contenido programático

Con este curso, descubriremos la importancia de los perfiles de disolución, aprenderemos cómo realizarlos y entenderemos la relevancia de obtener un factor de similitud mayor a 50 como estrategia regulatoria y de calidad de un medicamento. Proporcionaremos a los participantes la herramienta necesaria para realizar el cálculo de dicho factor. También exploraremos cómo los factores relacionados con el fármaco, la formulación y la fabricación influyen en la disolución, y por lo tanto, deben ser considerados durante el desarrollo del producto con el objetivo de alcanzar un factor de similitud mayor a 50. E iremos más allá , veremos otras aplicaciones del factor de similitud.

Conociendo el mundo de los perfiles de disolución

Evolución a través del tiempo

Evolución a través del tiempo

Años 60s

1970

1934

1950

1975

2000

1978

1996

1995

1991-1992

2006

2015

2010

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Dato curioso

Nacimiento: Nueva York en 1944

• Licenciatura en Ciencias en Farmacia
• Maestría en Matemáticas
• Doctorado en Química Farmacéutica

Su campo: absorción de fármacos, fenómenos de transporte, solubilidad, disolución y profármacos.

397 artículos 370 resúmenes 18 patentes Mentor de más de 120 estudiantes

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Bibliografía

• Davit BM, Kanfer I, Tsang YC, Cardot JM. BCS Biowaivers: Similarities and Differences Among EMA, FDA, and WHO Requirements. AAPS J. 2016 May;18(3):612-8. doi: 10.1208/s12248-016-9877-2. Epub 2016 Mar 4. PMID: 26943914; PMCID: PMC5256598.

• FDA y la Prueba de Disolución. Disponible en: https://www3.paho.org/spanish/ad/ths/ev/BE-FDAModulo2-1.ppt

• Shah, V.P., Amidon, G.L. G.L. Amidon, H. Lennernas, V.P. Shah, and J.R. Crison. A Theoretical Basis for a Biopharmaceutic Drug Classification: The Correlation of In Vitro Drug Product Dissolution and In Vivo Bioavailability, Pharm Res 12, 413–420, 1995—Backstory of BCS. AAPS J 16, 894–898 (2014). https://doi.org/10.1208/s12248-014-9620-9

• University of Michigan College of Pharmacy, 2021. Gordon Amidon Retires from 38-Year Career at University of Michigan. Disponible en: https://pharmacy.umich.edu/ABOUT-COLLEGE/NEWS/CATEGORY/FACULTY-NEWS/GORDON-AMIDON-RETIRES-38-YEAR-CAREER-UNIVERSITY-MICHIGAN.

Definiciones claves: Lo que necesitas saber

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puhuvat samaa kieltä

dezelfde taal spreken

eodem sermone

dieselbe Sprache sprechen

speaking the same language

falando a mesma língua

Medicamento Innovador

Generalmente, el producto farmacéutico innovador es aquel que fue autorizado por primera vez para su comercialización, sobre la base de documentación de calidad, seguridad y eficacia. Informe 40 OMS-Anexo 7

Medicamento genérico

Es un medicamento creado para ser igual a un medicamento de marca ya comercializado en cuanto a su dosificación, seguridad, potencia, vía de administración, calidad, características de rendimiento y uso previstos. Estas similitudes ayudan a demostrar la bioequivalencia, lo que significa que un medicamento genérico funciona de la misma manera y proporciona el mismo beneficio clínico que su versión de marca. FDA

Estudios in vivo

La expresión latina in vivo significa que tiene lugar dentro de un organismo vivo. Se considera importante los estudios in vivo para determinar la equivalencia de un medicamento, a través de unos de los siguientes estudios: > Bioequivalencia farmacocinética > Un estudio farmacodinámico comparativo > Ensayo clínico comparativo

Estudios in vitro

Un ensayo realizado in vitro quiere decir que se realiza fuera de un organismo vivo.

Biodisponibilidad

Grado y la velocidad con que un principio activo o sus metabolitos llegan a la cicurlación y al lugar de acción.

Bioequivalencia

Es una cualidad que demuestra que un medicamento es equivalente en términos de calidad, eficacia y seguridad en el paciente respecto a uno de referencia, teniendo en cuenta que ambos tienen el mismo principio activo y dosis, pero diferentes orígenes de fabricación.

ABECÉ De la guía de Biodisponibilidad(BD) y Bioequivalencia (BE) Dirección de Medicamentos y Tecnologías en Salud-MINSALUD- Colombia. Fecha 2015/11/30

Igual =

Bioxención

El término bioexención se aplica a un proceso regulatorio de aprobación de medicamentos cuando el expediente (solicitud) se aprueba con base en evidencia de equivalencia que no sea a través de pruebas de equivalencia in vivo. Informe OMS 40 Anexo 7

Intercambiabilidad

Práctica médica de cambiar un producto farmacéutico por otro

Vía de administración

Dosificación

Seguridad

Calidad

Uso previstos

Forma farmacéutica

Intercambiabilidad

Producto de referencia/comparador

El producto de comparación es un producto farmacéutico con el que se pretende que el producto genérico sea intercambiable en la práctica clínica. El producto de comparación será normalmente el producto innovador para el que se hayan establecido la eficacia, la seguridad y la calidad. Informe 40 OMS-Anexo 7

El producto de comparación recomendado por la OMS incluido en la lista internacional de productos de comparación

Perfil de disolución

Es definido como el método in vitro aceptado para la determinación de la intercambiabilidad entre un medicamento patente y un medicamento genérico.

Factor de similitud

Es el método estadístico de comparación más apropiado que recoge los datos del estudio de comparación de los perfiles de disolución.

Sistema de Clasificación Biofarmacéutica

El BCS es un marco científico para clasificar los ingredientes farmacéuticos activos en función de su solubilidad acuosa y permeabilidad intestinal. Informe OMS 40 Anexo 7

Clase i

Clase ii

solubilidad

solubilidad

permeabilidad

permeabilidad

Clase iii

Clase iV

solubilidad

solubilidad

permeabilidad

permeabilidad

Marco regulatorio: una mirada a las normas más relevantes

Normativas en el Sector Farmacéutico

Normativas en el Sector Farmacéutico

Temas Relacionados con la:

• Bioequivalencia
• Bioexcención
• Intercambiabilidad

Objetivos:

• Evitar pruebas innecesarias en seres humanos

• Facilitar a la población el acceso a los medicamentos

Normativas en el Sector Farmacéutico

Info

Anexo 7 del Informe 40 de la OMS

Es un documento regulatorio crucial. Este anexo proporciona orientación integral sobre los requisitos de registro y los criterios de evaluación para establecer la intercambiabilidad entre productos farmacéuticos genéricos y sus contrapartes de referencia (innovadores).

Anexo 7 del Informe 40 de la OMS

1.- Año 2006

Bioexenciones para algunos medicamentos de ácidos débiles de la Clase II

2.- Actualización 2015

Medicamentos de Clase I y Clase III.

Normativas en el Sector Farmacéutico

Guias para la Industria de la FDA

Se encuentran diferentes guias desde el año 1995

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Guias para la Industria de la FDA

Normativas en el Sector Farmacéutico

Agencia Europea de Medicamentos

2010: EMA publica directrices para la concesión de bioexenciones BCS para activos de Clase I y Clase III

Publica directrices individuales sobre BE o productos específicos que recomiendan el uso de bioexenciones de BCS

Se encuentran alineados con respecto a los tipos de estudios y documentación necesaria para determinar si un Principio Activo pertenece a la Clase I o Clase III, sin embargo, la FDA todavía difiere de la OMS y de la EMA con respecto a los criterios necesarios para demostrar la alta solubilidad, alta permeabilidad y rápida disolución, esta última debe realizarse en un volumen menor, 500 ml, en comparación con los requisitos de la EMA y la OMS

Info

2015

Davit, B. M., Kanfer, I., Tsang, Y. C., & Cardot, J. M. (2016). BCS Biowaivers: Similarities and Differences Among EMA, FDA, and WHO Requirements. The AAPS journal, 18(3), 612–618. https://doi.org/10.1208/s12248-016-9877-2

Actualmente, muchos países están implementando el enfoque de bioexención a través del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica, basados en las pautas de la OMS

Revisar la normativa local

Argentina

Chile

Resolución 1124 de 2016-Colombia

Dato curioso

NORMA Oficial Mexicana NOM-177-SSA1-2013

Establece las pruebas y procedimientos para demostrar que un medicamento es intercambiable. Requisitos a que deben sujetarse los Terceros Autorizados que realicen las pruebas de intercambiabilidad. Requisitos para realizar los estudios de biocomparabilidad. Requisitos a que deben sujetarse los Terceros Autorizados, Centros de Investigación o Instituciones Hospitalarias que realicen las pruebas de biocomparabilidad

Adicionalmente

Info

Normas Venezolanas de Biodisponibilidad y Bioequivalencia de Productos Farmacéuticos

Tiempos para el perfil de disolución

Estableciendo un perfil de disolución

Perfil de Disolución

Condiciones para las pruebas de disolución

Mezcla que resulta de disolver un cuerpo o una sustancia en un líquido

Es una reacción química que ocurre entre dos o más elementos

Es el proceso mediante el cual una sustancia sólida entra en un solvente para dar como resultado una solución

Disolución

Proceso durante el cual una sustancia sólida se disuelve

Es la combinación de elementos que pueden encontrarse en igual o diferente estado de la materia (sólido, líquido o gaseoso), en donde el soluto es el que suele diluirse en el solvente y se encuentra en una cantidad menor que el mismo

Condiciones para las pruebas de disolución

Es una prueba físicoquimica utilizada para evaluar la calidad de un producto farmacéutico

Prueba de Disolución

Es un requisito regulatorio en las pruebas de evaluación de formas farmacéuticas sólidas.

Puede ser un indicador del desempeño “in vivo”.

Se usa para evaluar la calidad de los diferentes lotes de producción. Las especificaciones de disolución permiten la liberación de nuevos lotes para la venta

Condiciones para las pruebas de disolución

Desarrollo del método de disolución

Aparatos de disolución calibrados

Recomendaciones descritas

Recomendaciones

Recomendaciones

Volumen

Medio

Aparato

Validación

Tiempo

Velocidad

Condiciones para las pruebas de disolución

Equipo en el que se realiza el ensayo

USP

Condiciones para las pruebas de disolución

Equipo en el que se realiza el ensayo

Sistemas transdérmicos

Más empleados

Aparato 5 (Paleta sobre Disco)

Aparato 1 (Aparato con Canastilla)

Aparato 6 (Cilindro)

Aparato 2 (Aparato con Paleta)

Aparato 7 (Soporte Oscilante)

Aparato 3 (Cilindro Oscilante)

Aparato 4 (Celda de Flujo)

Siguiente

DIAGRAMA APARATOS DE USP

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TOMADO DE LA USP 42

Condiciones para las pruebas de disolución

Equipo en el que se realiza el ensayo

Aparato 1 (Aparato con Canastilla)

Aparato 2 (Aparato con Paleta)

Info

Volumen

Medio

Aparato

Validación

Tiempo

Velocidad

Condiciones para las pruebas de disolución

Es el solvente donde se va a disolver el soluto

(PRINCIPIO ACTIVO)

Debe simular las condiciones fisiológicas

Esto permitirá relacionar los resultados de disolución con el comportamiento del producto in vivo

Las condiciones deberán basarse en las características fisicoquímicas del principio actico y las condiciones a las cuales va estar expuesta la forma de dosificación tras la administración oral

Condiciones para las pruebas de disolución

Es el solvente donde se va a disolver el soluto

(PRINCIPIO ACTIVO)

• HCl 0.1 N (pH 1.2)
• Buffer de acetatos USP a pH 4.5
• Buffer de fosfatos a pH 6.8
• Fluido gástrico simulado a pH 1.2 (sin enzimas)
• Fluido intestinal simulado a pH 6.8 (sin enzima)

Medios acuosos dentro del rango de pH de 1.2 a 6.8

Nota

Volumen

Medio

Aparato

Validación

Tiempo

Velocidad

Condiciones para las pruebas de disolución

cantidad de medio de disolución a emplear

500 mL

900 mL

1000 mL

Volumen

Medio

Aparato

Validación

Tiempo

Velocidad

Condiciones para las pruebas de disolución

cantidad de rotaciones por minuto que debe dar nuestro aparato

Condiciones de agitación moderada deben mantenerse durante la prueba de disolución

Aparato 2 (Aparato con Paleta)

Aparato 1 (Aparato con Canastilla)

50 a 75 rpm

50 a 100 rpm

Volumen

Medio

Aparato

Validación

Tiempo

Velocidad

Condiciones para las pruebas de disolución

Duración del ensayo, momento en el que se debe tomar la muestra

En desarrollo -->Construir perfiles de disolución

Suficientes tiempos de muestreo para caracterizar adecuadamente la curva ascendente y la meseta de la curva de disolución

Durante el desarrollo se deben tomar muestras cada 10-15 minutos hasta que más del 80% del fármaco este en solución.

Para productos de liberación prolongada se deben tomar muestras cada 2 horas hasta que por lo menos el 80% del fármaco este en solución

Por lo general, los tiempos de la prueba de disolución y las especificaciones se establecen en base a la evaluación de los datos del perfil de disolución.

Condiciones para las pruebas de disolución

Duración del ensayo, momento en el que se debe tomar la muestra

En Control de Calidad---Prueba de disolución

Productos de liberación inmediata:

• Sólo se requiere que la prueba tenga un tiempo de muestreo.
• Productos de liberación inmediata de índice terapéutico estrecho puede requerir que tenga dos puntos

• Generalmente, la duración de la prueba para productos de liberación inmediata es de 30 a 60 minutos

Volumen

Medio

Aparato

Validación

Tiempo

Velocidad

Condiciones para las pruebas de disolución

VALIDACIÓN La validación de un procedimiento analítico es el proceso que establece, mediante estudios en laboratorio, que las características de desempeño del procedimiento cumplen los requisitos para las aplicaciones analíticas previstas

• Exactitud
• Precisión
• Especificidad
• Límite de detección
• Límite de cuantificación
• Linealidad
• Intervalo
• Robustez

Características Analíticas Típicas Utilizadas para la Validación de Métodos

Condiciones para las pruebas de disolución

Validación de ambas partes del procedimiento de disolución

La etapa de disolución

El complemento analítico

• los atributos
• la linealidad y el intervalo
• la precisión
• la especificidad
• la exactitud/recuperación
• la robustez
• la estabilidad de las soluciones muestra y estándar

• la precisión de la preparación de la muestra de disolución
• la robustez de la preparación de la muestra de disolución

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Condiciones para las pruebas de disolución

Importante: Validación de los aparatos --> Prueba de aptitud del sistema utilizando calibradores

Método analítico

La disolución es un sistema

Aparato de disolución

Analista

Preguntas

Gracias

Directrices

• Principios activos permitidos para una bioexención.
• Criterios que deben cumplir la forma farmacéutica para ser candidato a una bioexcención