Act2.4_MEGR_Gpo465

Universidad Autónoma de Nuevo León Facultad de Ciencias Biológicas Farmacogenómica

Guía Interactiva: toxicogenómica

Artículo: "Elucidating the influence of environmentally relevant toxic metal mixture on molecular mechanisms involved in the development of neurodegenerative diseases: In silico toxicogenomic data-mining." Živančević, K., Baralić, K., Jorgovanović, D., Buha Djordjević, A., Ćurčić, M., Antonijević Miljaković, E., Antonijević, B., Bulat, Z., & Đukić-Ćosić, D. (2021).

Equipo 4 Gpo 465

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Dra. Quiroz Vázquez María Guadalupe Garcia Medrano Itzia Aylen García Rosas María Emilia Martínez Jasso Károli Aranzazú RESENDEZ MARTINEZ Cynthia MARIA Rivera Valdez Emilio Alfredo Rodriguez Torres Hannia Guadalupe San Nicolás de los Garza, N.L., 21 de marzo del 2026

Introducción

Metodología

Resultados

introducción

Listado de metales tóxicos según la ATSDR

La población general se encuentra constantemente expuesta a sustancias nocivas, y los metales tóxicos son una de ellas. Se encuentran naturalmente en concentraciones bajas en la corteza terrestre: aire, agua y suelo, y las actividades antropogénicas influyen en su aumento, potenciando la posibilidad de causar toxicidad. La entrada al organismo ocurre mediante la inhalación e ingestión, y los efectos nocivos son diversos.

Efectos nocivos en el organismo

Los estudios muestran que la combinación de metales como Pb, As y Cd puede potenciar su toxicidad, aumentando la acumulación en el cerebro y favoreciendo la neurotoxicidad, el estrés oxidativo y la neuroinflamación. Evaluar metales de forma individual no refleja sus efectos reales en mezcla; estos se asocian con enfermedades neurodegenerativas, posiblemente por alteraciones genéticas. Por ello, se busca analizar sus mecanismos moleculares y efectos combinados mediante herramientas toxicogenómicas.

Toxicogenómica como herramienta de estudio

Metodología

2- Identificación de genes comunes para la exposición a mezclas de metales tóxicos ambientales y el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas

4- Construcción de redes de interacción gen-gen

6- Análisis de enriquecimiento de ontología génica (GO)

5- Análisis de enriquecimiento de vías moleculares

3- Análisis Cytoscape

1-Análisis CTD

Resultados

Genes afectados por metales

Cada metal afecta un número distinto de genes relacionados con enfermedades neurodegenerativas:

SOD2: gen común en todas

Figura 1. Tabla representativa sobre número de genes asocidos a estrés oxidativo, inflamación y muerte neuronal, alterados por metal y relaciondaos con enfermedades neurodegenerativas

Resultados

Interacciones y efectos

Efecto de los metales:Pueden cambiar cómo funcionan los genes y proteínas↑ aumentan la expresión/actividad ↓ la disminuyen ↑↓ pueden hacer ambos (dependiente de dosis)

Se analizaron cambios en:

• Expresión de mRNA
• Proteínas
• Actividad proteica

ALS → contacto directo entre proteínas (68%)Parkinson → genes que se expresan juntos (61%) Alzheimer → interacciones predichas por software (44%)

Tipos de interacción predominantes:

Resultados

Ontología génica

Falta de respuesta celular a sustancias tóxicas

El estudio utilizó herramientas de enriquecimiento para identificar que procesos biológicos se ven afectados por la mezcla

EP

Muerte neuronal

Metabolismo del glutatión deficiente

ELA

EA

Resultados

Estrés oxidativo y detoxificación de ROS

Vías moleculares afectadas por la mezcla

Metabolismo de nutrientes como folato y vitamina B12

Señalización y muerte celular vía AGE-RAGE

Conclusión

El análisis realizado mediante herramientas toxicogenómicas permitió evaluar los efectos de la exposición constante a una mezcla ambiental de plomo, metilmercurio, cadmio y arsénico, demostrando como potencian mecanismos moleculares implicados en el desarrollo de la ELA, el Parkinson y el Alzheimer. Con el uso de la bioinformática el mapeo de genes reveló una red de interacción específica de 7, 13 y 14 genes para cada patología respectivamente, identificando al gen SOD2 como un biomarcador universal. Por otro lado, el análisis de ontología génica evidenció como el impacto biológico final de dicha mezcla converge en procesos críticos en el metabolismo y vías de señalización, de manera que se establece una nueva perspectiva sobre los mecanismos comunes de neurogeneración y sugiriendo que la evaluación individual de un metal no refleja el resgo real de las mezclas en el día a día.

¡Gracias!

Artículo de referencia: Živančević, K., Baralić, K., Jorgovanović, D., Djordjević, A. B., Ćurčić, M., Miljaković, E. A., ... & Đukić-Ćosić, D. (2021). Elucidating the influence of environmentally relevant toxic metal mixture on molecular mechanisms involved in the development of neurodegenerative diseases: In silico toxicogenomic data-mining. Environmental research, 194, 110727.

👏

Análisis de enriquecimiento de vías moleculares.

Identificar procesos moleculares alterados por los metales y la relación con enfermedades neurodegenerativas. CluGO agrupa genes en funciones y vías conocidas (bases de datos: KEGG, Reastome, wikipathways) Se comparan los genes elegidos contra las vías conocidas y si una vía contiene muchos genes se concidera enriquecida.

Parámetros establecidos:

• Prueba hipergeométrica bilateral: presencia de genes en una vía es estadísticamente significativa.
• Corrección de Bonferroni: Reduce falsos positivos.
• Coeficiente kappa de 0.3: conectar vía relacionadas entre sí dentro de la red.

Toxicogenómica como herramienta de estudio

• Relación entre genes y exposiciones ambientales: alteraciones que pueden activar o desactivar genes relacionados con procesos neuronales.
• Uso de bioinformática + toxicología: herramientas bioinformáticas que pueden detectar cambios en la expresión génica, vías metabólicas y redes moleculares afectadas por sustancias tóxicas.
• Identificación de biomarcadores: indicadores biológicos que permiten detectar exposición, efecto o susceptibilidad a sustancias tóxicas.
• Análisis de interacciones químico-genéticas: estudia cómo los compuestos químicos interactúan con genes y proteínas dentro de las células.

En la figura se muestra una descripción general de la metodología aplicada en el artículo:

Análisis de enriquecimiento de ontología génica (GO)

Identificar que tipo de procesos biológicos estan detrás de la neurodegeneración inducida por los metales. Gene Ontology: clasifica la función de los genes en categorías como: procesos biológicos, función molecular, componente celular. ToppGeneSuite-ToppFun analiza los genes y detecta las funciones biológicas que aparecen con mayor frecuencia. Se obtuvieron 10 procesos biológicos más significativos relacionados con el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas y vinculados a la exposición a los metales tóxicos seleccionados. (ToppGeneSuite-ToppFun: p 0.05; correccipon FDR)

Análisis Cytoscape

Se realizó un análisis utilizando Cytoscape versión 3.8.0 junto con varios complementos gratuitos: GeneMANIA, ClueGO y CluePedia. Cytoscape es un paquete de software libre utilizado para visualizar, modelar y analizar redes de interacción molecular y genética. GeneMANIA.

Construcción de redes de interacción gen-gen

Analizar la relación que tienen los genes asociados a la exposición a metales tóxicos y a enfermedades neurodegenerativas.

Se utilizó GeneMANIA para generar una red para visualizar la conección de los genes y discriminar cuáles tienen un papel central en mecanismos de neurodegenereación. GeneMANIA se basa en bases de datos públicas. Recolecta información como coexpresión, interacciones físicas y genéticas, vías metabolicas.

• Objetivo: construir una red; cada nodo es un gen y las conexiones representan un tipo de relación biológica.

Homo sapiens como organismo objetivo en el análisis de GeneMANIA.

Toxicidad asociada

Los metales tóxicos o sus mezclas pueden causar trastornos en riñones, hígado, pulmones, sangre, y en el sistema endócrino.Además, se han relacionado al cáncer, como el cerebral.

Efecto de combinaciones de metales tóxicos

La mezcla de Pb y As se ha estudiado en ratas, dicha interacción demostró que influyen en el aumento de las probabilidades de neurotoxicidad. (Diacomanolis et al., 2013)La exposición crónica a Pb y Hg tiene un efecto perjudicial sobre las neuronas motoras, mientras que Pb, Hg, As y Cd son neurotoxinas que afectan al neurodesarrolo y rendimiento intelectual reportadas en niños.

Listado de la Agencia de Sustancias Tóxicas y el Registro de Enfermedades de EE. UU.

• Arsénico (As)
• Cadmio (Cd)
• Plomo (Pb)
• Mercurio (Hg)

Además, la OMS los ha destacado entre su listado de los 10 productos químicos de mayor preocupación para la salud pública, y sobre la exposición de niños a riesgos químicos en los alimentos.

Análisis CTD

Se analizaron las interacciones químico genéticas/proteicas obtenidas a partir de la Base de Datos de Toxicogenómica Comparativa (CTD), a partir de los datos descargados en octubre de 2020. La CTD es un recurso de acceso libre que permite la integración de datos para una mejor comprensión de las relaciones entre sustancias químicas, genes y enfermedades.

Identificación de genes comunes para la exposición a mezclas de metales tóxicos ambientales y el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas

Se identificaron los genes relacionados con la exposición a los metales tóxicos (Pb, MeHg, Cd y As) y el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas (ELA, EP y EA). Para la extracción de datos toxicogenómicos, se utilizó la herramienta CTD MyVenn, a partir de la cual se obtuvo una lista de genes comunes a los metales tóxicos investigados vinculados con el desarrollo de ELA, EP y EA.