Trabalho realizado por: Beatriz Cadete nº5, Margarida Sousa nº10 e Tiago Rodrigues nº23

Mutações humanas

Doença de Huntington e Síndrome Cri-du-chat

Trabalho realizado por: Beatriz Cadete nº5, Margarida Sousa nº10 e Tiago Rodrigues nº23

Como as mutações moldam quem somos e como evoluímos?

Introdução

• As mutações consistem em alterações na sequência do ADN de um organismo. Funcionam como mudanças imprevistas nas instruções genéticas, alterando a mensagem original que orienta o funcionamento das células.
• Existem as mutações génicas, que ocorrem em pequena escala e afetam apenas um gene. Por outro lado, as mutações cromossómicas envolvem modificações em grandes segmentos do ADN.
• Estas variações podem surgir de forma espontânea ou ser causadas por fatores externos, como a radiação.
• Neste trabalho iremos falar sobre a Síndrome de Huntington e a Síndrome Cri-du-chat. Ambas as doenças afetam o estilo de vida de uma pessoa e limitam a independência, exigem adaptações familiares, sociais e médicas permanentes.

Objetivos do trabalho

• Compreender o que são mutações e que tipos existem;

• Dar a conhecer as duas mutações que estudamos;

• Analisar como se desenvolvem estas mutações;

• Explicar como cada uma delas afeta a população;

• Mostrar os avanços cientifícos que contribuiram para uma melhor qualidade de vida das pessoas afetadas.

Desenvolvimento do tema

1. Quantos tipos de mutações existem?

Mutações Génicas

Mutações Cromossómicas

Fig. 2 Síndrome Cri-du-chat

Fig. 1 Comparação entre um cérebro afetado pela doença de Huntington e um cérebro normal

Mutações Génicas

Quantos tipos de mutações génicas existem?

O que são?

• Mutações silenciosas ou sinónimas;
• Mutações com alteração de sentido;
• Mutações com perda de sentido;
• Alterações do modo/ da grelha de leitura.

Uma mutação génica é uma alteração permanente e hereditária na sequência de nucleótidos (as bases A, T, C, G) que constituem um gene específico.

Fig. 3 Mudança da cor do pelo resultante de uma mutação génica

Tipos de mutações génicas:

Mutação silenciosa ou sinónimos:

Mutação com alteração de sentido:

• A base muda, mas o aminoácido continua a ser o mesmo;
• Devido à redundância do código genético,estas mutações pontuais não provocam alteraçãonos aminoácidos codificados nem na proteínasintetizada;
• São muito comuns e responsáveispela diversidade genética que não é expressafenotipicamente.

• A base muda e altera o aminoácido na proteína;
• A substituição de bases no DNA resulta naalteração de bases no primeiro ou no segundonucleótido de um codão, e isso altera oaminoácido adicionado;
• Na maioria das situações, estas mutações apenasdiminuem a atividade da proteína, permitindoa sobrevivência dos indivíduos; no entanto,algumas afetam a estrutura e a função dasproteínas, podendo causar doenças.

Fig. 4 Mutação Silenciosa

Fig. 5 Mutação com alteração de sentido

Tipos de mutações génicas:

Mutação com perda de sentido:

Alterações do modo/ da grelha de leitura:

• Cria um codão de finalização (stop codon) precoce, interrompendo a proteína;
• Resultam da substituição de bases nucleotídicasno DNA, e disso não resulta a introdução deum novo aminoácido, mas antes o surgimentoprecoce de um codão de terminação (STOP);
• As proteínas ficam com dimensões reduzidas,podendo afetar severamente a sua funçãoe originar doenças.

• Causada por inserções ou deleções que deslocam toda a leitura dos codões a partir desse ponto;
• Podem resultar da adição ou da remoção denucleótidos de DNA, alterando a sequência decodões lidos na tradução.

Fig.6 Mutação com perda de sentido

Fig. 7 Mutação com alteração do modo

Causas, consequências e características vísiveis:

Causas desta Mutação:

Consequências e características visíveis:

• Defeito no cromossoma 4, mais especificamente por uma mutação no gene da huntingtina;
• A mutação envolve um segmento de DNA conhecido como repetição de três nucleótidos, CAGAfeta a região cerebral do lobo frontal e os gânglios da base;
• Indivíduos saudáveis possuem a sequência CAG repetida de 10 a 35 vezes dentro do gene da huntingtina, em pessoas com esta doença o segmento é repetido entre 36 a mais de 120 vezes.

• As consequências incluem movimentos involuntários (coreia), declínio cognitivo grave (demência), alterações psiquiátricas(como depressão e comportamento impulsivo e ainda a dependência total de terceiros). A morte ocorre geralmente 13 a 20 anos após o início dos sintomas.
• As características visíveis(fenótipo) na Síndrome de Huntington são:

• A Distonia(contrações musculares prolongadas que causam posturas anormais);
• As alterações na Marcha(o caminhar torna-se instável e desequilibrado);
• A disartria e a disfagia(dificuldade de fala e deglutição);
• A perda de Peso Acentuada(mesmo com uma dieta calórica, o gasto energético devido aos movimentos involuntários é altíssimo).

Fig. 8 Comparação do gene da huntingtina num indivíduo normal e um afetado

Incidência da doença em Portugal e no Mundo:

Em Portugal:

No Mundo:

• Em Portugal entre 5 a 12 doentes por 100 000 habitantes;
• Os indícios surgem muito gradualmente, geralmente entre os 30 e os 50 anos, no entanto, pode por vezes atingir crianças ou até idosos;
• Em Portugal, as estimativas apontam para cerca de 8000 pessoas afetadas ou em risco de desenvolver a doença.

• Estima-se que haja aproximadamente 75 mil pessoas com a doença de Huntington no Reino Unido, EUA e Europa;
• A doença tem uma probabilidade de 50% dos filhos de portadores também sofrerem da doença. A esperança média de vida não costuma ir além dos 20 anos.

Avanços científicos:

A doença de Huntington teve bastantes avanços ciêntíficos significativos entre 2024 e 2026;

Tratamentos usados para a doença:

• Terapia genética;
• Redução dos níveis da proteína tóxica huntingtina.

Alguns avaços importantes:

• Terapia Genética AMT-130 (Silenciamento do Gene);
• Sustentabilidade dos Resultados da Terapia Génica;
• Novos Fármacos em Fase de Teste;
• Investigação em Células Estaminais;
• Melhoria na Gestão de Sintomas;
• Redução da Proteína por Inibição Enzimática

Estes progressos oferecem uma esperança concreta de não apenas gerir sintomas, mas travar a progressão da doença, melhorando a qualidade de vida.

Curiosidades:

• O nome da doença vem do médico George Huntington, que fez a primeira descrição do que chamou “Coreia Hereditária”. O termo “Coreia” tem origem na palavra latina choreus (que se refere a “dança”) devido aos movimentos involuntários, uns dos sintomas principais desta doença;
• A doença é muito mais comum na Europa e América do Norte do que na Ásia.

Fig. 9 George Huntington

Mutações Cromossómicas

Quantos tipos de mutações cromossómicas existem?

O que são?

É a alteração estrutural ou numérica no cariótipo de um organismo, afetando múltiplos genes ou cromossomas inteiros. Ocorrem geralmente por erros na meiose ou mitose, resultando em síndromes e desordens genéticas.

Mutações cromossímicas estruturais:

• Deleção;
• Duplicação;
• Inversão;
• Translocação.

Mutações cromossómicas númericas:

• Euploidia;
• Aneuploidia.

Fig. 10 Síndrome de Down

Tipos de mutações cromossómicas:

Mutações cromossómicas estruturais:

Translocação:

Deleção:

Inversão:

Duplicação:

• Remoção de um segmento de DNA e inserção desse segmento numa posição invertida num local do cromossoma;
• Se a inversão incluir um segmento de DNA que codifica para proteínas, esta poderá ser muito diferente e não funcional (maioria das situações).

• Transferência de um segmento de DNA de um cromossoma para outro não homólogo – translocação simples;Troca de segmentos de DNA entre cromossomas não homólogos – translocação recíproca.

• Remoção de um fragmentodo cromossoma, com perda dematerial genético.

• Existência de duas cópias deuma dada região cromossómica;
• Frequentemente associadaà deleção no correspondentecromossoma homólogo.

Fig. 11 Os vários tipos de mutações cromossómicas estruturais

Tipos de mutações cromossómicas:

Mutações cromossómicas númericas:

Euploidia:

Aneuploidia:

• Quando ocorre a alteração de todo o conjunto (genoma) cromossómico de um indivíduo, resultando em múltiplos do número haploide (n).

• É caracterizada pela presença de um número anormal de cromossomas numa célula (diferente dos 46 habituais na espécie humana), resultando num cariótipo com cromossomas a mais ou a menos

Fig. 12 Cariótipo de uma mutação cromossómica numéria euploidia

Fig. 13 Cariótipo da Sindrome de Down

Causas, consequências e características vísiveis:

Causas desta Mutação:

Consequências e características visíveis:

• Alteração no cromossoma 5, na qual ocorre a perda ou deleção de um pedaço do material genético;
• A gravidade desta condição é avaliada pela extensão dessa alteração;
• Apesar de não existirem causas externas diretas conhecidas, a saúde materna durante a gravidez e a exposição a determinadas substâncias ou medicamentos podem afetar indiretamente o desenvolvimento do feto.

• As consequências incluem um atraso grave no desenvolvimento cognitivo e motor, hipotonia muscular e dificuldades alimentares;
• As características físicas visíveis(fenótipo) das crianças com esta síndrome são traços faciais e físicos bastante distintos, especialmente nos primeiros anos de vida, tais como:

• A microcefalia(cabeça com tamanho significativamente menor que a média);
• O dismorfismo facial(rosto mais arredondado, o hipertelorismo(olhos amplamente afastados;
• As pregas epicânticas(dobra na pele da pálpebra superior);as orelhas com implantação baixa e formato atípico;
• Amicrognatia(queixo muito pequeno ou retraído);a sindactilia(fusão parcial de alguns dedos das mãos ou dos pés).

Fig 14 Cariótipo da Síndrome de Cru-du-Chat

Incidência da doença em Portugal e no Mundo:

Em Portugal:

No Mundo:

• Em Portugal, a síndrome é considerada uma doença genética muito rara. Estudos e relatórios médicos indicam que a incidência é aproximadamente 1 caso em cada 50 000 nascimentos, com a maior incidência em mulheres (66%).

• Os valores podem variar porque nem todos os casos são diagnosticados, especialmente em países com menos acesso a testes genéticos;
• A incidência mundial é de aproximadamente 1 caso em cada 15 000 a 50 000 nascimentos, sendo considerada uma doença pouco frequente.

Avanços científicos:

A síndrome Cri-du-Chat, apesar de ser uma doença que não tem cura, já teve muitos avanços científicos.

O foco mudou de apenas cuidados paliativos para intervenções precoces e multidisciplinares baseadas em evidências.

Alguns exemplos de avanços científicos:

• Diagnóstico Genético Precoce e Preciso (FISH e Array-CGH);
• Intervenção Precoce Multidisciplinar;
• Avanços na Fonoaudiologia e Comunicação;
• Terapia Ocupacional e Integração Sensorial;
• Melhoria nos Cuidados Médicos e Cirúrgicos;
• Estudos em Células-Tronco;
• Conhecimento dos Genes na Região Crítica (SEMA F e CTNND2).

Fig. 15 Senhora a realizar estudos no laboratório.

Curiosidades:

• A síndrome Cri Du Chat foi descoberta em 1963 pelo geneticista francês Jérôme Lejeune também reconhecido mundialmente por descobrir a causa genética da síndrome de Down, a trissomia 21;
• Cri du chat significa em francês "choro do gato", referindo-se diretamente à semelhança sonora do choro dos bebés afetados com o miado de um felino, causada por uma má-formação na laringe.

Fig. 16 Geneticista Jérôme Lejeune

Conclusão:

• Em conclusão, o estudo detalhado das síndromes de Huntington e de Cri-du-Chat permitiu compreendermos as implicações que as alterações genéticas específicas podem exercer sobre a vida humana. Enquanto a Síndrome de Huntington se apresenta como um obstáculo neurodegenerativo complexo na vida adulta, enquanto a Síndrome de Cri-du-Chat impõe barreiras no desenvolvimento desde os primeiros dias de vida;

• Fica evidente que, apesar das suas origens e manifestações clínicas distintas, ambas exigem um olhar minucioso da comunidade científica e médica. O aprofundamento teórico realizado durante este trabalho reafirma a importância do diagnóstico preciso e do acompanhamento multidisciplinar(suporte familiar e melhora na qualidade de vida dos pacientes afetados por essas condições).

Bibliografia/Webgrafia :

• https://sicnoticias.pt/saude-e-bem-estar/doencas/2025-09-24-inedito-doenca-de-huntington-e-tratada-com-sucesso-pela-primeira-vez-45d43129
• https://www.cmjornal.pt/sociedade/detalhe/acompanhamento-medico-de-doentes-com-doenca-de-huntington-e-fundamental?utm_source=chatgpt.com
• https://www.huntington-portugal.com/o-teste-genetico?utm_source=chatgpt.com
• https://www.orpha.net
• https://snuggymom.com/how-common-is-cri-du-chat/?utm_source=chatgpt.com
• https://neuronup.com/br/noticias-de-estimulacao-cognitiva/depoimentos/sindrome-cri-du-chat-e-reabilitacao-neuropsicologica/
• https://eventos.pgsscogna.com.br/anais/trabalho/13393
• https://www.apollohospitals.com/pt/diseases-and-conditions/cri-du-chat-syndrome
• https://shre.ink/AHhB
• https://shre.ink/AHAE
• https://shre.ink/AH50
• https://shre.ink/AHqr
• https://shre.ink/AHgQ
• https://www.lecturio.com/pt/concepts/sindrome-de-cri-du-chat/
• https://www.apollohospitals.com/pt/diseases-and-conditions/cri-du-chat-syndrome
• https://shre.ink/AHsW
• https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16953888/
• https://www.apollohospitals.com/pt/diseases-and-conditions/cri-du-chat-syndrome
• https://www.apollohospitals.com/pt/diseases-and-conditions/cri-du-chat-syndrome