TrastorNos del estado del ánimo
Neurobiología (T. Depresión Mayor y T. Bipolar)
Empezar
Definición de los trastornos a tratar (DSM-5)
Datos sociodemográficos
Factores de riesgo
Modelos animales 🐀🐵🐰
Índice
Teorías más influyentes + Bonus
T. Depresión Mayor
*Ánimo depresivo: tristeza intensa y persistente
Critérios diagnósticos (DSM-5):
- Mínimo 5 síntomas durante mínimo 2 semanas:
Uno debe ser ánimo depresivo o pérdida de interés/placer.Otros posibles: cambios en apetito o sueño, fatiga, culpa/inutilidad, dificultad para concentrarse, enlentecimiento/agitación, pensamientos de muerte.
- Causa malestar o deterioro significativo.
- No se debe a sustancias, enfermedades ni episodios maníacos.
T. Bipolar
Critérios diagnósticos (DSM-5):
- Presencia de al menos un episodio maníaco.
- Puede alternar con episodios depresivos
- Síntomas maníacos: grandiosidad, menor necesidad de sueño, verborrea, ideas aceleradas, distracción, aumento de actividad o conductas de riesgo.
- Causa deterioro o requiere hospitalización.
- No se explica por sustancias o enfermedades médicas
Episodios
Datos Sociodemográficos
Sexo y vulnerabilidad
- Mayor vulnerabilidad en mujeres.
- Asociada a factores hormonales y a momentos de cambios endocrinos:
- Embarazo - Postparto - Menopausia - Ciclo menstrual (síndromes premenstruales, disforia).
Edad de inicio
- Depresión mayor y trastorno bipolar: inicio temprano.
- Bipolaridad: inicio más frecuente entre 20 y 30 años.
- Relación clara entre edad y aparición de síntomas depresivos.
Factores de riesgo
HeredabilidadBaja cantidad/actividad de: Serotonina (ánimo y sueño), Noradrenalina (Energía y motivación) y Dopamina (placer y recompensa
Estrés HHA hiperactivo libera demasiado cortisol dañando las neuronas del hipocampo
Ciclos Biológicos alterados Disfunción de BDNF (proteína encargada del crecimiento y supervivencia neuronal) produce menor plasticidad en hipocampo y prefrontal
Heredabilidad
Estudios con gemélos:
Los estudios que comparan gemelos monocigotos (idénticos) con dicigotos (no idénticos) muestran una mayor concordancia en los monocigotos, incluso cuando han crecido en ambientes diferentes, lo que evidencia una importante influencia genética. Cuando los gemelos monocigotos comparten el mismo entorno, la concordancia aumenta aún más, lo que indica que el ambiente también contribuye, reforzando la similitud. Estos hallazgos se observan en varios trastornos del estado de ánimo, pero son más marcados en la depresión bipolar. En conjunto, los resultados demuestran que la historia familiar actúa como un predictor de vulnerabilidad para desarrollar estos trastornos, siendo este efecto más claro y potente en el caso del trastorno bipolar.
Estrés
Activación del eje del estrés (HHA):
- Estrés → ↑ CRF → ↑ ACTH → ↑ Cortisol
- Función normal: respuesta adaptativa con feedback negativo (el cortisol inhibe el eje).
En la depresión:
- Hiperactivación crónica del eje HHA.
- Cortisol elevado de forma persistente.
- Ritmos anormales de secreción (menos pronunciados).
- Déficit del feedback negativo → el sistema no se “apaga”.
Evidencia experimental:
- Prueba con dexametasona: no logra suprimir el cortisol en pacientes depresivos.
- → indica falla en la autorregulación del eje.
Alteración de los rítmos biológicos
Efectos del estrés crónico:
- El eje HHA hiperactivado altera los ritmos biológicos.
- Produce dificultad para dormir, más despertares y menos sueño profundo.
- El sueño REM aparece antes y de forma irregular → sueño menos reparador.
Evidencia farmacológica:
- Agomelatina → fármaco que regula los ritmos circadianos.
- Agonista de melatonina (MT1, MT2).
- Antagonista 5-HT2 (en córtex, hipocampo y amígdala).
- Mejora el sueño y el equilibrio biológico en pacientes depresivos.
- Efectos similares a los antidepresivos clásicos.
Relación con el trastorno bipolar:
- En episodios maníacos → disminuye la necesidad de dormir sin pérdida de energía.
- La privación de sueño puede desencadenar manía en personas bipolares.
Modelos animales
Modelos clásicos de la depresión
Aunque no existe un modelo animal completo de depresión, ya que se trata de un trastorno psicológico humano. Pero existen modelos experimentales que permiten estudiar aspectos concretos de la sintomatología depresiva y maníaca, así como los efectos de los antidepresivos y el impacto del estrés.
Modelos de estrés crónico
Modelos de manía
Modelos clásicos de la depresión animal
Sedación por reserpina: enlentecimiento motor y apatía → los antidepresivos revierten sus efectos.Natación forzada / suspensión por la cola: el abandono del esfuerzo refleja “desesperanza”; mejora con antidepresivos. Indefensión aprendida: exposición a estímulos aversivos incontrolables → falta de respuesta ante nuevas situaciones.
Modelos de estrés crónico
- Permiten estudiar la vulnerabilidad a la depresión:
- Estrés crónico leve e impredecible implica la presentación repetida de pequeños eventos estresantes y produce conductas similares a la depresión.
- Estrés por derrota social expone al animal a enfrentamientos repetidos con otros de la misma especie, generando sumisión y síntomas depresivos.
- Separación maternal, en las primeras semanas de vida, origina alteraciones conductuales y neuroendocrinas a largo plazo, indicando que el estrés temprano es un factor de vulnerabilidad.
- Dichos modelos se encuentran actualmente en desuso
Modelos de Manía
Para el estudio de la manía, se utilizan modelos que reproducen ciertos aspectos de la hiperactividad y alteración del sueño características del trastorno bipolar.
- El modelo de deprivación del sueño: tras períodos prolongados sin dormir, los animales muestran hiperactividad y aumento de la energía, comportamientos análogos a los de un episodio maníaco.
- El modelo genético de eliminación de la proteína Clock: implicada en los ritmos circadianos, los ratones presentan alteraciones del sueño y conductas impulsivas o eufóricas, similares a las observadas en la manía humana.
Teorías explicativas
Hipótesis de las MonoaminasBaja cantidad/actividad de: Serotonina (ánimo y sueño), Noradrenalina (Energía y motivación) y Dopamina (placer y recompensa
Estrecha relación con la farmacología
Hipótesis Glucocorticoide HHA hiperactivo libera demasiado cortisol dañando las neuronas del hipocampo
Hipótesis neurotrófica Disfunción de BDNF (proteína encargada del crecimiento y supervivencia neuronal) produce menor plasticidad en hipocampo y prefrontal
Hipótesis Epigenética
Hipótesis Monoaminérgica
04
01
Norepinefrina
Idea Principal
05
02
Interacciónes
Reserpina
06
03
Disfunción Serotoninérgica
Antidepresivos
Idea Principal (H.M)
Falta de 3 de las monoaminas esenciales (Serotonina, Norepinefrina y dopamina) da lugar a sintomatología depresiva
- Poca cantidad de dichas monoaminas --> Depresión
- Exceso de monoaminas --> Manía
Problema: Discrepancia temporal entre la administración de antidepresivos y sus efectos (Cuando estos deberían ser congruentes temporalmente)
Reserpina
Tras tomar reserpina se detectó que los pacíentes desarrollaban sintomatología congruente con la depresión
Mecanismo:
Consecuencias:
La reserpina bloquea el empaquetamiento de neurotransmisores monoaminas (dopamina, noradrenalina y serotonina) en las vesículas sinápticas lo que hace que estas sean degradadas por las MAO Esto genera niveles bajos de neurotransmisión monoaminérgica
Disfunción Serotoninérgica
Polimorfismo del gen SERT (transportador de serotonina)
Ratones Knokout: Ratones que carecen de triptofano hidroxilasa (encima que acelera la síntesis de 5-HT). Estos muestran: Irritabilidad, aumento de la sensibilidad del dolor, y alteraciones en la saciedad
No hay indicios de diferencias en los niveles de serotonina entre personas depresivas y control. Pero se ha visto que en autopsias de personas deprimidas o víctimas de suicidio hay niveles anormalmente bajos de su principal metabolito: 5-HIAA Esto refleja niveles bajos de acción serotoninérgica
Existen dos variantes: - Corta (s) → menor recaptación, mayor vulnerabilidad al estrés. - Larga (l) → mayor resiliencia. No causa depresión por sí sola, pero interactúa con eventos vitales estresantes, aumentando el riesgo. estudios muestran que mujeres con versión s/s presentan mayor reactividad amigdalar ante estímulos negativos.
Efectos Antidepresivos sobre sistema serotoninérgico
Efectos crónicos
Norepinefrina
Para aclarar estos hallazgos, un estudio examinó cerebros de personas deprimidas que no habían tomado antidepresivos y encontró niveles más altos de receptores α₂ Esto coincide con la idea de que en la depresión hay una densidad anormal de receptores noradrenérgicos.
Estudios en personas con depresión: difíciles de interpretar (a veces se encuentra su metabolito (MHPG) más alto, más bajo o igual que en personas sin depresión...) En estudios con animales: El uso prolongado de antidepresivos hace que el cuerpo reduzca la sensibilidad de los receptores β y también de los autorreceptores α₂. Los autorreceptores α₂ normalmente frenan la liberación de norepinefrina, así que cuando su actividad baja, la norepinefrina se libera más fácilmente.
Cuando se bloquea la recaptación de norepinefrina con antidepresivos, los efectos terapéuticos desaparecen si no se permite que el cuerpo produzca más NE. Esto sugiere que para que los antidepresivos funcionen, el cuerpo necesita poder incrementar la síntesis de norepinefrina.
Interacción
La norepinefrina (NE) y la serotonina (5-HT) no funcionan de forma aislada: se modulan mutuamente.Los antidepresivos, cuando se usan durante bastante tiempo producen:
- Regulación negativa (reducción) de los receptores β (relacionados con la NE)
- Regulación negativa de los receptores 5-HT₂ (relacionados con la serotonina)
Basado en esto, se propuso la idea de que en la depresión existe un problema en un sistema combinado llamado “serotonina-norepinefrina”.
- Si se destruyen las terminales de serotonina, se impide la reducción de receptores β que ocurre normalmente con los antidepresivos → Esto indica que la serotonina ayuda a que los antidepresivos modulen la norepinefrina.
- Otros estudios muestran que activar los receptores de serotonina puede también activar la liberación de norepinefrina, lo que sugiere que estas sustancias trabajan en conjunto.
Antidepresivos
- Antidepresivos tricíclicos (imipramina) e inhibidores de la recaptación de norepinefrina (NRIs) → mejoran el estado de ánimo.
- Los IMAO (inhibidores de la monoaminooxidasa) impiden la degradación de norepinefrina (y serotonina), aumentando su disponibilidad.) → mejoran el estado de ánimo.
Los efectos de estos fármacos tardan semanas, significa que además del aumento de monoaminas ocurren adaptaciones neuronales posteriores
Hipótesis Glucocorticoide
04
01
Efecto del Cortisol
Consecuencias cerebrales
05
02
Consecuencias sobre ritmos biológicos
Eje HHA
06
03
Consecuencias sistémicas
Disfunción del Eje
Efecto del cortisol
En condiciones normales
El cortisol prepara al cuerpo para afrontar la amenaza: Aumenta la energía disponible (glucosa). Suprime funciones no esenciales (como la digestión o la inmunidad). Mejora la atención y la alerta.
Cuando el peligro pasa, el cortisol ejerce un “feedback negativo” sobre el hipotálamo y la hipófisis, deteniendo la respuesta al estrés.
Eje Hipotálamo–Hipófiso–Adrenal
- Respuesta (Glándulas suprarrenales): La ACTH viaja por la sangre hasta las glándulas suprarrenales, que liberan cortisol, la principal hormona del estrés.
Ante un estímulo estresante, el hipotálamo libera una hormona llamada CRF (Factor Liberador de Corticotropina).
El CRF estimula la hipófisis anterior (pituitaria) para que libere ACTH (Hormona Adrenocorticotropa).
Este sistema se activa temporalmente, cumple su función adaptativa y se apaga mediante el feedback negativo, evitando una sobrecarga hormonal.
Disfución del eje HHA
Evidencias
Hiperactivación del eje
- Alteraciones en los ritmos de cortisol:
En sujetos sanos, el cortisol tiene un ritmo circadiano (alto por la mañana, bajo por la noche). En pacientes depresivos, ese ritmo está plano o alterado, con niveles elevados y poca variación diaria.
- Prueba de supresión con dexametasona:
La dexametasona es un fármaco que imita el efecto del cortisol y debería suprimir la actividad del eje HHA (gracias al feedback negativo). En personas sanas: la dexametasona reduce el nivel de cortisol. En personas con depresión: no se logra esa supresión, lo que demuestra una falla en el feedback.
- Mayor reactividad al estrés:
Los pacientes depresivos muestran una respuesta exagerada ante estímulos estresantes, reflejando una hipersensibilidad del eje HHA.
En personas con depresión se observa una activación constante del eje HHA, incluso sin presencia de estrés real. Esto produce una liberación excesiva y sostenida de cortisol. El sistema de feedback negativo (autoinhibición) que normalmente apaga la respuesta al estrés se vuelve menos eficiente. Resultado: los niveles de cortisol permanecen anormalmente altos durante todo el día.
Consecuencias Cerebrales
El cortisol elevado de forma crónica reduce la neurogénesis (formación de nuevas neuronas) y atrofia el hipocampo. Esto se asocia con problemas de memoria, aprendizaje y mayor vulnerabilidad emocional. La amígdala se vuelve hiperactiva, lo que potencia la ansiedad y la reactividad emocional. La corteza prefrontal, encargada del control emocional, pierde eficiencia. → Resultado: mayor respuesta emocional negativa y menor capacidad de regulación.
Daño en el hipocampo
Daño en Amigdala y Prefrontal
Consecuencias sobre ritmos biológicos
El cortisol elevado altera los ritmos circadianos, afectando el sueño y el estado de ánimo. Se observan: Dificultad para conciliar el sueño y despertares nocturnos. Reducción del sueño profundo y aumento del sueño REM temprano. Sueño menos reparador → fatiga, irritabilidad y empeoramiento del ánimo.
Se ha visto que fármacos como la agomelatina (agonista de melatonina y antagonista 5-HT₂) ayudan a restablecer los ritmos biológicos y mejorar síntomas depresivos.
Consecuencias sistémicas
El exceso de cortisol prolongado también produce: Alteraciones inmunológicas → aumento de la respuesta inflamatoria (citocinas). Cambios metabólicos → mayor acumulación de grasa abdominal y alteraciones en la glucosa. Desregulación del sistema dopaminérgico y serotoninérgico, afectando directamente el estado de ánimo.
El exceso de cortisol prolongado daña estructuras cerebrales, altera ritmos biológicos y activa la inflamación. Esto genera síntomas depresivos, vulnerabilidad al estrés y desequilibrio emocional persistente.
Hipótesis Neurotrófica
01
Idea principal de la Hipótesis Neurotrófica
04
Efectos de los antidepresivos sobre el BDNF
02
¿Qué es el BDNF?
05
Función protectora del BDNF
03
Efectos del estrés crónico
Idea principal de la Hipótesis Neurotrófica
La depresión no depende solo de desequilibrios químicos, sino también de cambios estructurales y funcionales en el cerebro. El estrés crónico deteriora la plasticidad neuronal al reducir el BDNF, mientras que los antidepresivos restauran el equilibrio neurotrófico, promoviendo la recuperación cerebral y la resiliencia emocional.
La hipótesis neurotrófica propone que los trastornos afectivos, especialmente la depresión, no se deben únicamente a desequilibrios en neurotransmisores (como serotonina o dopamina), sino también a alteraciones en la plasticidad y supervivencia neuronal.
¿Qué es el BDNF?
Su función es esencial para:
- La supervivencia de las neuronas.
- El crecimiento dendrítico (nuevas ramificaciones neuronales).
- La formación y fortalecimiento de sinapsis (plasticidad neuronal).
- La neurogénesis en el cerebro adulto.
El BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) es un factor neurotrófico producido en el cerebro, especialmente en el hipocampo y la corteza prefrontal.
Efectos del estrés crónico
Estas alteraciones estructurales se asocian a: Dificultades cognitivas (problemas de memoria y concentración). Síntomas emocionales de la depresión (apatía, desesperanza, baja motivación).
El estrés continuo reduce los niveles de BDNF y tiene consecuencias negativas para el cerebro:
- Disminuye la neuroplasticidad, lo que limita la capacidad de adaptación.
- Reduce la neurogénesis en el hipocampo.
- Provoca pérdida de espinas y ramas dendríticas, afectando la comunicación neuronal.
Efectos de los antidepresivos sobre el BDNF
Efectos neurotróficos de los antidepresivos:
- Estimulan la síntesis de BDNF.
- Favorecen la neurogénesis hipocampal.
- Revierten la atrofia neuronal inducida por el estrés.
- Mejoran la plasticidad sináptica, restaurando la comunicación entre regiones cerebrales.
Los antidepresivos, al aumentar la serotonina (5-HT) y la norepinefrina (NE), estimulan indirectamente la producción de BDNF.Esto genera un efecto protector frente al daño neuronal inducido por el estrés.
- Estrés crónico → ↓ BDNF → daño neuronal, menor plasticidad, vulnerabilidad a la depresión.
- Antidepresivos → ↑ BDNF → mayor supervivencia y crecimiento celular, recuperación funcional del cerebro.
Función protectora del BDNF
El BDNF actúa como un mediador entre los efectos del estrés y la respuesta antidepresiva:
- Favorece la recuperación de la plasticidad neuronal.
- Promueve la resiliencia frente a futuros estresores.
- Contribuye a restaurar el equilibrio funcional entre las regiones cerebrales implicadas en la emoción (amígdala, hipocampo y córtex prefrontal).
Esto explica por qué la mejoría clínica con los antidepresivos no es inmediata: Los cambios estructurales (aumento de BDNF, regeneración neuronal, sinaptogénesis) requieren tiempo, coincidiendo con las semanas que tardan en observarse los efectos terapéuticos.
Hipótesis epigenética
Hipótesis Epigenética
Estrés y vulnerabilidad
Mecanismos principales
El estrés temprano o crónico (por ejemplo, abuso infantil o trauma sostenido) puede producir cambios epigenéticos estables en los genes que regulan el eje HHA, el BDNF y otros sistemas de neurotransmisión. Esto genera una mayor vulnerabilidad al estrés y a la depresión en la vida adulta. Ejemplo: Se ha observado hipermetilación del gen del receptor de glucocorticoides (NR3C1) en personas con historia de maltrato infantil, lo que reduce la capacidad del eje HHA para autorregularse.
Los principales mecanismos epigenéticos son: Metilación del ADN → reduce la expresión de ciertos genes. Modificaciones de histonas → cambian la estructura de la cromatina, facilitando o bloqueando la transcripción. ARN no codificante (microARNs) → regulan la traducción de proteínas. En la depresión, estos mecanismos pueden inhibir genes protectores (como los que promueven la neuroplasticidad) y activar genes proinflamatorios o relacionados con el estrés.
+info
Resumen
01
Nivel anatómico
04
NS. Noradrenalina
02
Nivel Sináptico
05
NS. Dopamina
03
NS. Serotonina
Nivel anatómico
Hipocampo
EJE HHA
Prefrontal
Amígdala
Núcleo Acumbens y Sist Limb.
Nivel Sináptico
Plasticidad sináptica: En la depresión hay menor conectividad entre neuronas y menos factores neurotróficos (BDNF) limitando la capacidad del cerebro para adaptarse, aprender y recuperarse del estrés. Inflamación y estrés oxidativo: Se ha visto aumento de citoquinas proinflamatorias (IL-6, TNF-α) que afectan la comunicación neuronal y reduciendo la disponibilidad de serotonina y dopamina. Efecto de los antidepresivos: Los ISRS, por ejemplo, aumentan la serotonina en la sinapsis, pero el efecto clínico tarda semanas porque el cerebro necesita reajustar la plasticidad sináptica y regenerar conexiones neuronales Vesículas de monoamínas Las vesículas
5-HT
NA
DA
SEROTONINA (5-HT)
+info
Que ocurre en la Depresión?
Función Normal
- Reducción en la liberación de serotonina
- Disminución en la sensibilidad de sus receptores postsinápticos.
- Aumento de los transportadores de serotonina (SERT), recaptan demasiado rápido el neurotransmisor...
- Poca síntesis de triptófano (precursor)
El déficit facilita rumiación, ansiedad y pensamientos negativos. Alterando la retroalimentación del eje del estrés, porque la serotonina normalmente inhibe la liberación de cortisol.
Regula el estado de ánimo, el sueño, el apetito, la ansiedad, la memoria y la percepción del dolor. Se produce en los núcleos del rafe del tronco encefálico y se distribuye ampliamente por la corteza, el hipocampo y el sistema límbico. Actúa en receptores 5-HT₁A, 5-HT₂, 5-HT₃, etc., cada uno con efectos distintos. Menos serotonina → menor activación del circuito prefrontal y del hipocampo, lo que reduce el control emocional.
NORADRENALINA (NA)
Que ocurre en la Depresión?
Función Normal
- Se observa disminución de la liberación de noradrenalina y reducción de la actividad del locus coeruleus.
Esto se traduce en fatiga, lentitud psicomotora, pérdida de motivación y dificultad para concentrarse. También se altera la regulación del sueño y el apetito, funciones influenciadas por la noradrenalina y el sistema simpático.
- Regula la alerta, atención, energía mental, motivación, y la respuesta al estrés.
- Se sintetiza en el locus coeruleus (tronco encefálico) y se proyecta a la corteza prefrontal, sistema límbico e hipotálamo.
- Menos NA → menos activación de receptores adrenérgicos α₁ y β en la corteza y sistema límbico. Disminuyendo la transmisión excitatoria en circuitos motivacionales y de alerta (La comunicación entre la corteza prefrontal y el hipocampo se vuelve menos eficiente).
INTERACCIÓN
DOPAMINA (DA)
Función Normal
Que ocurre en la Depresión?
Responsable de la motivación, el placer, la recompensa, y el movimiento voluntario. Se produce en la sustancia negra y el área tegmental ventral (VTA), y proyecta al núcleo accumbens, corteza prefrontal, y sistema límbico. Menos dopamina → el circuito de placer y recompensa se "apaga". Se reducen los potenciales postsinápticos excitatorios en el accumbens y la corteza orbitofrontal, alterando la motivación, el deseo, y la respuesta a estímulos positivos.
Hipoactividad dopaminérgica en el circuito mesolímbico (especialmente en el núcleo accumbens.)Esto causa anhedonia (pérdida de placer), apatía, y falta de recompensa emocional. También puede disminuir la expresión de receptores D2/D3 en regiones de recompensa.
+info
Grácias
Amígdala
- Procesa emociones como el miedo y la tristeza.
- En la depresión, suele estar hiperactiva, provocando una respuesta emocional exagerada y mayor sensibilidad al estrés.
Eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HHA)
- Regula la respuesta al estrés.
- En la depresión, este eje se sobreactiva, generando niveles elevados y crónicos de cortisol.
2. INTERACCIÓN SINÁPTICA Y RECEPTORIAL
1. CONEXIÓN ANATÓMICA
La noradrenalina puede estimular receptores α₁-adrenérgicos en neuronas serotoninérgicas → aumenta la liberación de serotonina. Pero también puede activar receptores α₂-adrenérgicos (inhibitorios) → disminuye la liberación de serotonina. - El equilibrio entre ambos tipos de receptores determina si la NA facilita o inhibe la serotonina. A su vez, la serotonina puede activar receptores 5-HT₂A en neuronas noradrenérgicas → modula la liberación de NA, generalmente inhibiéndola cuando hay exceso.
- Serotonina se origina en los núcleos del rafe.
- Noradrenalina se origina en el locus coeruleus.
Estas dos estructuras están íntimamente conectadas:
- Axones del locus coeruleus proyectan hacia los núcleos del rafe, modulando la liberación de serotonina.
- Las neuronas serotoninérgicas proyectan de vuelta al locus coeruleus, regulando la actividad noradrenérgica.
¡FUN FACTS!
1. ISRS (Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina) como fluoxetina o sertralina bloquean SERT, aumentando la serotonina disponible. 2. El efecto terapéutico tarda semanas porque se necesitan cambios en los receptores y aumento del BDNF, restaurando la plasticidad sináptica.
Hipocampo
- Involucrado en la memoria y la regulación del eje del estrés.
- En la depresión, puede reducir su tamaño por el exceso de cortisol (la hormona del estrés) y la disminución de neurogénesis (creación de nuevas neuronas).
¡FUN FACTS!
1. Algunos antidepresivos (como bupropión) inhiben la recaptación de dopamina y noradrenalina, reactivando el sistema de recompensa. 2. También se usan agonistas dopaminérgicos leves o estrategias combinadas para tratar la anhedonia resistente.
Episódio maníaco
- elevación del ánimo, energía o irritabilidad ≥ 1 semana
Episódio Depresivo
- mismos síntomas que el T.D.M pero sin critérios de temporalidad
¡FUN FACT!
Los antidepresivos y las intervenciones psicoterapéuticas pueden revertir parcialmente los cambios epigenéticos, restaurando la expresión normal de genes como el BDNF. Esto abre la puerta a terapias futuras que actúen directamente sobre los mecanismos epigenéticos (por ejemplo, inhibidores de histona desacetilasas).
Prefrontal
- Responsable de la planificación, el juicio y el control emocional.
- En la depresión, disminuye su actividad, lo que se asocia con pensamientos negativos y dificultad para concentrarse o tomar decisiones.
Sistema límbico y Núcleo Acumbens
- Claves en la motivación y el placer.
- Su actividad disminuye, lo que se asocia con la anhedonia (incapacidad de sentir placer).
Trastornos del estado del animo
Xavig Ly
Created on November 4, 2025
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TrastorNos del estado del ánimo
Neurobiología (T. Depresión Mayor y T. Bipolar)
Empezar
Definición de los trastornos a tratar (DSM-5)
Datos sociodemográficos
Factores de riesgo
Modelos animales 🐀🐵🐰
Índice
Teorías más influyentes + Bonus
T. Depresión Mayor
*Ánimo depresivo: tristeza intensa y persistente
Critérios diagnósticos (DSM-5):
- Mínimo 5 síntomas durante mínimo 2 semanas:
Uno debe ser ánimo depresivo o pérdida de interés/placer.Otros posibles: cambios en apetito o sueño, fatiga, culpa/inutilidad, dificultad para concentrarse, enlentecimiento/agitación, pensamientos de muerte.T. Bipolar
Critérios diagnósticos (DSM-5):
Episodios
Datos Sociodemográficos
Sexo y vulnerabilidad
- Asociada a factores hormonales y a momentos de cambios endocrinos:
- Embarazo - Postparto - Menopausia - Ciclo menstrual (síndromes premenstruales, disforia).Edad de inicio
Factores de riesgo
HeredabilidadBaja cantidad/actividad de: Serotonina (ánimo y sueño), Noradrenalina (Energía y motivación) y Dopamina (placer y recompensa
Estrés HHA hiperactivo libera demasiado cortisol dañando las neuronas del hipocampo
Ciclos Biológicos alterados Disfunción de BDNF (proteína encargada del crecimiento y supervivencia neuronal) produce menor plasticidad en hipocampo y prefrontal
Heredabilidad
Estudios con gemélos:
Los estudios que comparan gemelos monocigotos (idénticos) con dicigotos (no idénticos) muestran una mayor concordancia en los monocigotos, incluso cuando han crecido en ambientes diferentes, lo que evidencia una importante influencia genética. Cuando los gemelos monocigotos comparten el mismo entorno, la concordancia aumenta aún más, lo que indica que el ambiente también contribuye, reforzando la similitud. Estos hallazgos se observan en varios trastornos del estado de ánimo, pero son más marcados en la depresión bipolar. En conjunto, los resultados demuestran que la historia familiar actúa como un predictor de vulnerabilidad para desarrollar estos trastornos, siendo este efecto más claro y potente en el caso del trastorno bipolar.
Estrés
Activación del eje del estrés (HHA):
- Función normal: respuesta adaptativa con feedback negativo (el cortisol inhibe el eje).
En la depresión:- Déficit del feedback negativo → el sistema no se “apaga”.
Evidencia experimental:Alteración de los rítmos biológicos
Efectos del estrés crónico:
- El sueño REM aparece antes y de forma irregular → sueño menos reparador.
Evidencia farmacológica:- Efectos similares a los antidepresivos clásicos.
Relación con el trastorno bipolar:Modelos animales
Modelos clásicos de la depresión
Aunque no existe un modelo animal completo de depresión, ya que se trata de un trastorno psicológico humano. Pero existen modelos experimentales que permiten estudiar aspectos concretos de la sintomatología depresiva y maníaca, así como los efectos de los antidepresivos y el impacto del estrés.
Modelos de estrés crónico
Modelos de manía
Modelos clásicos de la depresión animal
Sedación por reserpina: enlentecimiento motor y apatía → los antidepresivos revierten sus efectos.Natación forzada / suspensión por la cola: el abandono del esfuerzo refleja “desesperanza”; mejora con antidepresivos. Indefensión aprendida: exposición a estímulos aversivos incontrolables → falta de respuesta ante nuevas situaciones.
Modelos de estrés crónico
Modelos de Manía
Para el estudio de la manía, se utilizan modelos que reproducen ciertos aspectos de la hiperactividad y alteración del sueño características del trastorno bipolar.
Teorías explicativas
Hipótesis de las MonoaminasBaja cantidad/actividad de: Serotonina (ánimo y sueño), Noradrenalina (Energía y motivación) y Dopamina (placer y recompensa
Estrecha relación con la farmacología
Hipótesis Glucocorticoide HHA hiperactivo libera demasiado cortisol dañando las neuronas del hipocampo
Hipótesis neurotrófica Disfunción de BDNF (proteína encargada del crecimiento y supervivencia neuronal) produce menor plasticidad en hipocampo y prefrontal
Hipótesis Epigenética
Hipótesis Monoaminérgica
04
01
Norepinefrina
Idea Principal
05
02
Interacciónes
Reserpina
06
03
Disfunción Serotoninérgica
Antidepresivos
Idea Principal (H.M)
Falta de 3 de las monoaminas esenciales (Serotonina, Norepinefrina y dopamina) da lugar a sintomatología depresiva
Problema: Discrepancia temporal entre la administración de antidepresivos y sus efectos (Cuando estos deberían ser congruentes temporalmente)
Reserpina
Tras tomar reserpina se detectó que los pacíentes desarrollaban sintomatología congruente con la depresión
Mecanismo:
Consecuencias:
La reserpina bloquea el empaquetamiento de neurotransmisores monoaminas (dopamina, noradrenalina y serotonina) en las vesículas sinápticas lo que hace que estas sean degradadas por las MAO Esto genera niveles bajos de neurotransmisión monoaminérgica
Disfunción Serotoninérgica
Polimorfismo del gen SERT (transportador de serotonina)
Ratones Knokout: Ratones que carecen de triptofano hidroxilasa (encima que acelera la síntesis de 5-HT). Estos muestran: Irritabilidad, aumento de la sensibilidad del dolor, y alteraciones en la saciedad
No hay indicios de diferencias en los niveles de serotonina entre personas depresivas y control. Pero se ha visto que en autopsias de personas deprimidas o víctimas de suicidio hay niveles anormalmente bajos de su principal metabolito: 5-HIAA Esto refleja niveles bajos de acción serotoninérgica
Existen dos variantes: - Corta (s) → menor recaptación, mayor vulnerabilidad al estrés. - Larga (l) → mayor resiliencia. No causa depresión por sí sola, pero interactúa con eventos vitales estresantes, aumentando el riesgo. estudios muestran que mujeres con versión s/s presentan mayor reactividad amigdalar ante estímulos negativos.
Efectos Antidepresivos sobre sistema serotoninérgico
Efectos crónicos
Norepinefrina
Para aclarar estos hallazgos, un estudio examinó cerebros de personas deprimidas que no habían tomado antidepresivos y encontró niveles más altos de receptores α₂ Esto coincide con la idea de que en la depresión hay una densidad anormal de receptores noradrenérgicos.
Estudios en personas con depresión: difíciles de interpretar (a veces se encuentra su metabolito (MHPG) más alto, más bajo o igual que en personas sin depresión...) En estudios con animales: El uso prolongado de antidepresivos hace que el cuerpo reduzca la sensibilidad de los receptores β y también de los autorreceptores α₂. Los autorreceptores α₂ normalmente frenan la liberación de norepinefrina, así que cuando su actividad baja, la norepinefrina se libera más fácilmente.
Cuando se bloquea la recaptación de norepinefrina con antidepresivos, los efectos terapéuticos desaparecen si no se permite que el cuerpo produzca más NE. Esto sugiere que para que los antidepresivos funcionen, el cuerpo necesita poder incrementar la síntesis de norepinefrina.
Interacción
La norepinefrina (NE) y la serotonina (5-HT) no funcionan de forma aislada: se modulan mutuamente.Los antidepresivos, cuando se usan durante bastante tiempo producen:
- Regulación negativa de los receptores 5-HT₂ (relacionados con la serotonina)
Basado en esto, se propuso la idea de que en la depresión existe un problema en un sistema combinado llamado “serotonina-norepinefrina”.Antidepresivos
- Antidepresivos tricíclicos (imipramina) e inhibidores de la recaptación de norepinefrina (NRIs) → mejoran el estado de ánimo.
- Los IMAO (inhibidores de la monoaminooxidasa) impiden la degradación de norepinefrina (y serotonina), aumentando su disponibilidad.) → mejoran el estado de ánimo.
Los efectos de estos fármacos tardan semanas, significa que además del aumento de monoaminas ocurren adaptaciones neuronales posterioresHipótesis Glucocorticoide
04
01
Efecto del Cortisol
Consecuencias cerebrales
05
02
Consecuencias sobre ritmos biológicos
Eje HHA
06
03
Consecuencias sistémicas
Disfunción del Eje
Efecto del cortisol
En condiciones normales
El cortisol prepara al cuerpo para afrontar la amenaza: Aumenta la energía disponible (glucosa). Suprime funciones no esenciales (como la digestión o la inmunidad). Mejora la atención y la alerta.
Cuando el peligro pasa, el cortisol ejerce un “feedback negativo” sobre el hipotálamo y la hipófisis, deteniendo la respuesta al estrés.
Eje Hipotálamo–Hipófiso–Adrenal
- Inicio (Hipotálamo):
Ante un estímulo estresante, el hipotálamo libera una hormona llamada CRF (Factor Liberador de Corticotropina).- Transmisión (Hipófisis):
El CRF estimula la hipófisis anterior (pituitaria) para que libere ACTH (Hormona Adrenocorticotropa).Este sistema se activa temporalmente, cumple su función adaptativa y se apaga mediante el feedback negativo, evitando una sobrecarga hormonal.
Disfución del eje HHA
Evidencias
Hiperactivación del eje
- Alteraciones en los ritmos de cortisol:
En sujetos sanos, el cortisol tiene un ritmo circadiano (alto por la mañana, bajo por la noche). En pacientes depresivos, ese ritmo está plano o alterado, con niveles elevados y poca variación diaria.- Prueba de supresión con dexametasona:
La dexametasona es un fármaco que imita el efecto del cortisol y debería suprimir la actividad del eje HHA (gracias al feedback negativo). En personas sanas: la dexametasona reduce el nivel de cortisol. En personas con depresión: no se logra esa supresión, lo que demuestra una falla en el feedback.- Mayor reactividad al estrés:
Los pacientes depresivos muestran una respuesta exagerada ante estímulos estresantes, reflejando una hipersensibilidad del eje HHA.En personas con depresión se observa una activación constante del eje HHA, incluso sin presencia de estrés real. Esto produce una liberación excesiva y sostenida de cortisol. El sistema de feedback negativo (autoinhibición) que normalmente apaga la respuesta al estrés se vuelve menos eficiente. Resultado: los niveles de cortisol permanecen anormalmente altos durante todo el día.
Consecuencias Cerebrales
El cortisol elevado de forma crónica reduce la neurogénesis (formación de nuevas neuronas) y atrofia el hipocampo. Esto se asocia con problemas de memoria, aprendizaje y mayor vulnerabilidad emocional. La amígdala se vuelve hiperactiva, lo que potencia la ansiedad y la reactividad emocional. La corteza prefrontal, encargada del control emocional, pierde eficiencia. → Resultado: mayor respuesta emocional negativa y menor capacidad de regulación.
Daño en el hipocampo
Daño en Amigdala y Prefrontal
Consecuencias sobre ritmos biológicos
El cortisol elevado altera los ritmos circadianos, afectando el sueño y el estado de ánimo. Se observan: Dificultad para conciliar el sueño y despertares nocturnos. Reducción del sueño profundo y aumento del sueño REM temprano. Sueño menos reparador → fatiga, irritabilidad y empeoramiento del ánimo.
Se ha visto que fármacos como la agomelatina (agonista de melatonina y antagonista 5-HT₂) ayudan a restablecer los ritmos biológicos y mejorar síntomas depresivos.
Consecuencias sistémicas
El exceso de cortisol prolongado también produce: Alteraciones inmunológicas → aumento de la respuesta inflamatoria (citocinas). Cambios metabólicos → mayor acumulación de grasa abdominal y alteraciones en la glucosa. Desregulación del sistema dopaminérgico y serotoninérgico, afectando directamente el estado de ánimo.
El exceso de cortisol prolongado daña estructuras cerebrales, altera ritmos biológicos y activa la inflamación. Esto genera síntomas depresivos, vulnerabilidad al estrés y desequilibrio emocional persistente.
Hipótesis Neurotrófica
01
Idea principal de la Hipótesis Neurotrófica
04
Efectos de los antidepresivos sobre el BDNF
02
¿Qué es el BDNF?
05
Función protectora del BDNF
03
Efectos del estrés crónico
Idea principal de la Hipótesis Neurotrófica
La depresión no depende solo de desequilibrios químicos, sino también de cambios estructurales y funcionales en el cerebro. El estrés crónico deteriora la plasticidad neuronal al reducir el BDNF, mientras que los antidepresivos restauran el equilibrio neurotrófico, promoviendo la recuperación cerebral y la resiliencia emocional.
La hipótesis neurotrófica propone que los trastornos afectivos, especialmente la depresión, no se deben únicamente a desequilibrios en neurotransmisores (como serotonina o dopamina), sino también a alteraciones en la plasticidad y supervivencia neuronal.
¿Qué es el BDNF?
Su función es esencial para:
El BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) es un factor neurotrófico producido en el cerebro, especialmente en el hipocampo y la corteza prefrontal.
Efectos del estrés crónico
Estas alteraciones estructurales se asocian a: Dificultades cognitivas (problemas de memoria y concentración). Síntomas emocionales de la depresión (apatía, desesperanza, baja motivación).
El estrés continuo reduce los niveles de BDNF y tiene consecuencias negativas para el cerebro:
Efectos de los antidepresivos sobre el BDNF
Efectos neurotróficos de los antidepresivos:
Los antidepresivos, al aumentar la serotonina (5-HT) y la norepinefrina (NE), estimulan indirectamente la producción de BDNF.Esto genera un efecto protector frente al daño neuronal inducido por el estrés.
Función protectora del BDNF
El BDNF actúa como un mediador entre los efectos del estrés y la respuesta antidepresiva:
Esto explica por qué la mejoría clínica con los antidepresivos no es inmediata: Los cambios estructurales (aumento de BDNF, regeneración neuronal, sinaptogénesis) requieren tiempo, coincidiendo con las semanas que tardan en observarse los efectos terapéuticos.
Hipótesis epigenética
Hipótesis Epigenética
Estrés y vulnerabilidad
Mecanismos principales
El estrés temprano o crónico (por ejemplo, abuso infantil o trauma sostenido) puede producir cambios epigenéticos estables en los genes que regulan el eje HHA, el BDNF y otros sistemas de neurotransmisión. Esto genera una mayor vulnerabilidad al estrés y a la depresión en la vida adulta. Ejemplo: Se ha observado hipermetilación del gen del receptor de glucocorticoides (NR3C1) en personas con historia de maltrato infantil, lo que reduce la capacidad del eje HHA para autorregularse.
Los principales mecanismos epigenéticos son: Metilación del ADN → reduce la expresión de ciertos genes. Modificaciones de histonas → cambian la estructura de la cromatina, facilitando o bloqueando la transcripción. ARN no codificante (microARNs) → regulan la traducción de proteínas. En la depresión, estos mecanismos pueden inhibir genes protectores (como los que promueven la neuroplasticidad) y activar genes proinflamatorios o relacionados con el estrés.
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Resumen
01
Nivel anatómico
04
NS. Noradrenalina
02
Nivel Sináptico
05
NS. Dopamina
03
NS. Serotonina
Nivel anatómico
Hipocampo
EJE HHA
Prefrontal
Amígdala
Núcleo Acumbens y Sist Limb.
Nivel Sináptico
Plasticidad sináptica: En la depresión hay menor conectividad entre neuronas y menos factores neurotróficos (BDNF) limitando la capacidad del cerebro para adaptarse, aprender y recuperarse del estrés. Inflamación y estrés oxidativo: Se ha visto aumento de citoquinas proinflamatorias (IL-6, TNF-α) que afectan la comunicación neuronal y reduciendo la disponibilidad de serotonina y dopamina. Efecto de los antidepresivos: Los ISRS, por ejemplo, aumentan la serotonina en la sinapsis, pero el efecto clínico tarda semanas porque el cerebro necesita reajustar la plasticidad sináptica y regenerar conexiones neuronales Vesículas de monoamínas Las vesículas
5-HT
NA
DA
SEROTONINA (5-HT)
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Que ocurre en la Depresión?
Función Normal
- Aumento de los transportadores de serotonina (SERT), recaptan demasiado rápido el neurotransmisor...
- Poca síntesis de triptófano (precursor)
El déficit facilita rumiación, ansiedad y pensamientos negativos. Alterando la retroalimentación del eje del estrés, porque la serotonina normalmente inhibe la liberación de cortisol.Regula el estado de ánimo, el sueño, el apetito, la ansiedad, la memoria y la percepción del dolor. Se produce en los núcleos del rafe del tronco encefálico y se distribuye ampliamente por la corteza, el hipocampo y el sistema límbico. Actúa en receptores 5-HT₁A, 5-HT₂, 5-HT₃, etc., cada uno con efectos distintos. Menos serotonina → menor activación del circuito prefrontal y del hipocampo, lo que reduce el control emocional.
NORADRENALINA (NA)
Que ocurre en la Depresión?
Función Normal
- Se observa disminución de la liberación de noradrenalina y reducción de la actividad del locus coeruleus.
Esto se traduce en fatiga, lentitud psicomotora, pérdida de motivación y dificultad para concentrarse. También se altera la regulación del sueño y el apetito, funciones influenciadas por la noradrenalina y el sistema simpático.INTERACCIÓN
DOPAMINA (DA)
Función Normal
Que ocurre en la Depresión?
Responsable de la motivación, el placer, la recompensa, y el movimiento voluntario. Se produce en la sustancia negra y el área tegmental ventral (VTA), y proyecta al núcleo accumbens, corteza prefrontal, y sistema límbico. Menos dopamina → el circuito de placer y recompensa se "apaga". Se reducen los potenciales postsinápticos excitatorios en el accumbens y la corteza orbitofrontal, alterando la motivación, el deseo, y la respuesta a estímulos positivos.
Hipoactividad dopaminérgica en el circuito mesolímbico (especialmente en el núcleo accumbens.)Esto causa anhedonia (pérdida de placer), apatía, y falta de recompensa emocional. También puede disminuir la expresión de receptores D2/D3 en regiones de recompensa.
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Grácias
Amígdala
Eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HHA)
2. INTERACCIÓN SINÁPTICA Y RECEPTORIAL
1. CONEXIÓN ANATÓMICA
La noradrenalina puede estimular receptores α₁-adrenérgicos en neuronas serotoninérgicas → aumenta la liberación de serotonina. Pero también puede activar receptores α₂-adrenérgicos (inhibitorios) → disminuye la liberación de serotonina. - El equilibrio entre ambos tipos de receptores determina si la NA facilita o inhibe la serotonina. A su vez, la serotonina puede activar receptores 5-HT₂A en neuronas noradrenérgicas → modula la liberación de NA, generalmente inhibiéndola cuando hay exceso.
- Noradrenalina se origina en el locus coeruleus.
Estas dos estructuras están íntimamente conectadas:¡FUN FACTS!
1. ISRS (Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina) como fluoxetina o sertralina bloquean SERT, aumentando la serotonina disponible. 2. El efecto terapéutico tarda semanas porque se necesitan cambios en los receptores y aumento del BDNF, restaurando la plasticidad sináptica.
Hipocampo
¡FUN FACTS!
1. Algunos antidepresivos (como bupropión) inhiben la recaptación de dopamina y noradrenalina, reactivando el sistema de recompensa. 2. También se usan agonistas dopaminérgicos leves o estrategias combinadas para tratar la anhedonia resistente.
Episódio maníaco
Episódio Depresivo
¡FUN FACT!
Los antidepresivos y las intervenciones psicoterapéuticas pueden revertir parcialmente los cambios epigenéticos, restaurando la expresión normal de genes como el BDNF. Esto abre la puerta a terapias futuras que actúen directamente sobre los mecanismos epigenéticos (por ejemplo, inhibidores de histona desacetilasas).
Prefrontal
Sistema límbico y Núcleo Acumbens