Doença de Niemann-Pick

Doença de Niemann-Pick

e Tráfego Intracelular

Grupo 4 - P1

Trabalho realizado no âmbito da disciplina de Biologia Celular e Molecular por:

• Afonso Fernandes, 2025211125
• Ana Teresa Cerqueira, 2025231374
• Andreia Lopes, 2025229196
• Carolina Carvalho, 2025251938

Docente responsável: Ana Raquel Esteves

Sintomas

Introdução

Tráfego Intracelular

Diagnóstico

Em que consiste a doença e relação com o tráfego intracelular

Tratamentos

índice

Curiosidades

Origem genética

Conclusão

Caracterização

Áreas Afetadas

Introdução

“Nada na vida deve ser temido; apenas compreendido. Agora é o momento de compreendermos mais, para que possamos temer menos.”

- Marie Skłodowska-Curie

Introdução

TRÁFEGO INTRACELULAR

• Conjunto de movimentos e transporte de substâncias, de forma organizada e controlada, que ocorre entre os organelos da célula, permitindo o bom funcionamento da mesma.

• Transporte vesicular e transporte não vesicular (poros nucleares e complexos de translocação).

Figura 1- Tráfego Intracelular

TRÁFEGO INTRACELULAR

Figura 3- Doença de Niemann-Pick ao microscópio

• É crucial a existência de sinais de endereçamento e diversas proteínas especializadas.

• Erros no tráfego podem originar diversas doenças, como é o caso da doença de Niemann-Pick.

Figura 2- Tráfego Intracelular

Doença de Niemman- Pick e Tráfego Intracelular

Tipo A- Esfingolipidose

Acumulação de esfingomielina nos lisossomas das células.

Tipo B- Esfingolipidose

Acumulação de esfingomielina nos lisossomas das células.

Tipo C- Lipidose

Acumulação de colesterol e outros lípidos nos lisossomas das células.

A DOENÇA DE NIEMANN- -PICK E O TRÁFEGO INTRACELULAR

• Tipo A e B → Falha na enzima esfingomielinase ácida, responsável por degradar a esfingomielina em ceramida + fosforilcolina.

• Aterações ao nível do lisossoma → Interferência indireta com o tráfego intracelular.

Figura 4 e 5- Célula normal vs célula com o tipo A/B

A DOENÇA DE NIEMANN- -PICK E O TRÁFEGO INTRACELULAR

• Tipo C → falha no funcionamente das proteínas NPC1/NPC2, proteínas que controlam o transporte lipídico lisossomal.

• Falha no tráfego intracelular de lipídios → acumulação de colestrol e outros lípidos nos lisossomas das células.

Figura 6 e 7- Célula normal vs célula com o tipo C

Origem Genética

Tipo A e B

Tipo C

• Mutações em SMPD1, cromossoma 11 -> esfingomielina fosfodiesterase 1.

• Mutações missense (65,4%), frameshift (19%) ou nonsense (<5%).

• Mutações em NPC1, cromossoma 18 (95%).
• Mutações em NPC2, cromossoma 14 (5%).

• Mutações missense, frameshift e deleções.

Origem Genética

Tipo A

Tipo C

Tipo B

• Pequenas deleções.

• Mutações sem sentido.

• Enzima gravemente deficiente ou não funcional.

• Esfingomielina não pode ser metabolizada.

• Mutações sem sentido.

• Mutações frameshift e deleções.

• Manifestações clínicas de C1 e C2 bastante semelhantes.

• Movimento de colesterol e outros lípidos prejudicados.

• Mutações sem sentido.

• Enzima defeituosa com atividade catalítica residual.

• Degradação parcial da esfingomielina.

CARACTERIZAÇÃO DA DOENÇA DE NIEMANN-PICK

• É uma doença genética rara e autossómica recessiva. Ou seja...

Pai Portador

Mãe Portadora

É por isso que o rastreio genético é tão importante

Não portador, saudável

Portador, saudável

Portador, saudável

Afetado pela doença

Fig.8: Esquema da transmissão autossómica recessiva

ÁREAS AFETADAS

A acumulação de lípidos nos lisossomas provoca disfunção celular progressiva em:

• Sistema nervoso central (cérebro) → neurónios perdem função, afinamento do corpo caloso.

• Fígado e baço → aumento de volume.

• Pulmões e medula óssea → podem acumular células espumosas (cheias de lipídios).

• Olho → mancha vermelho-cereja.

Fig.9 - Afinamento do corpo caloso

Fig.10 - Acumulação de células espumosas.

Fig.11 - mancha vermelho-cereja no olho.

Sintomas

Tipo B

Tipo A

• Forma visceral, não-neurológica ou pouco neurológica.
• Início: infância, mas pode variar.
• Prognóstico: mais favorável que no tipo A, muitos chegam à idade adulta.

• Forma infantil neurodegenerativa grave.
• Início: primeiros meses de vida.
• Prognóstico: geralmente letal nos primeiros 2–3 anos de vida.

Sintomas

Tipo C

• Forma neurodegenerativa variável.
• Início: pode ser infantil, juvenil ou até adulto.
• Prognóstico: progressivo, mas a gravidade e velocidade variam muito entre os pacientes.

Sintomas

• Atrasos no desenvolvimento
• Hipotonia
• Hepatoesplenomegalia
• Dificuldades alimentares
• Perda de habilidades

Tipo A

Figura 12- Criança com hepatoesplenomegalia

• Hepatoesplenomegalia
• Alterações pulmonares (infeções, insuficiência resp.)
• Alterações hematológicas (trombocitopenia)
• Comprometimento cardiovascular (aterosclerose)

Tipo B

Figura 13- Pessoa com trombocitopenia

• Problemas neurológicos
• Paralisia do olhar supranuclear
• Declínio cognitivo e demência progressiva
• Icterícia e hepatoesplenomegalia

Tipo C

Figura 14- Crianças com problemas neurológicos

Diagnóstico da doença de Niemann-Pick

Diagnóstico:

O diagnóstico da doença de Niemann-Pick tipo A e tipo B é diferente do tipo C uma vez que possuem causas genéticas e bioquímicas diferentes.

Tipo A e Tipo B

Tipo C

• Exame Enzimático

• Teste Genético

• Teste Genético

• Biomarcadores

Diagnóstico da doença de Niemann-Pick tipo A e B:

Teste Genético

Exame Enzimático

• Mede a atividade enzimática da esfingomielinase ácida.

• Níveis significativamente reduzidos confirmam o diagnóstico da doença de Niemann-Pick tipo A ou tipo B.

• Sequenciação do gene SMPD1.

• Permite identificar as mutações específicas responsáveis pela deficiência da enzima esfingomielinase ácida.

Fig.15: Exame Enzimático

Fig.16: Teste Genético

Diagnóstico da doença de Niemann-Pick tipo C:

Teste Genético

Biomarcadores

• Sequenciação dos genes NPC1 e NPC2.

• Permite identificar mutações que afetam o transporte de colesterol.

• Permite detetar substâncias acumuladas no sangue devido à alteração da função lisossomal .

• Valores elevados -> sugerem a presença da doença Niemann-Pick tipo C.

Fig.18: Bioamarcadores

Fig.17: Teste Genético

Tratamentos associadas ao tipo C

TRATAMENTO ASSOCIADO AO TIPO C

Miglustat

• Inibe a glicosilceramida sintase
• Atravessa a barreira hematoencefálica

• Estabiliza ou retarda da pregressão neurológica
• Mantém ou melhora as capacidades físicas e cogniticas
• Aumenta a esperança de vida

Fig.21: Fórmula química do Miglustat

Fig. 22: Zavesca 100g

TRATAMENTOS ASSOCIADOS AOS TIPOS A E B

Terapia de Reposição Enzimática com Olipudase α

Cuidados de suporte

Não há cura para o tipo A, então o foco é em cuidados paliativos e suporte clínico:

• Nutrição adequada
• Tratamento de infecções
• Fisioterapia e fonoaudiologia
• Cuidados respiratórios
• Acompanhamento neurológico e paliativo

Para o tipo B:

• Monitorização da função hepática e pulmonar
• Transfusão de plaquetas (se necessário)
• Tratamento de dislipidemia

• Reposição da enzima esfingomielinase ácida recombinante
• Administração: infusão intravenosa a cada 2 semanas

• Resultados comprovados:

- Redução de hepatomegalia e esplenomegalia -Melhoria da função pulmonar (↑ DLCO) -Estabilização do perfil lipídico -Melhoria no crescimento (em pediatria)

Fig. 20: Empatia Médica

Fig. 19: Terapia intravenosa

CONCLUSão

Referenciação BIBLIOGRáfica

• Bajwa H, Azhar W. Niemann-Pick Disease. 2023 Mar 6. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan–. PMID: 32310589.

• Pfrieger FW. The Niemann-Pick type diseases - A synopsis of inborn errors in sphingolipid and cholesterol metabolism. Prog Lipid Res. 2023 Apr; 90:101225. doi: 10.1016/j.plipres.2023.101225. Epub 2023 Mar 31. PMID: 37003582.

• Polese-Bonatto M, Bock H, Farias ACS, Mergener R, Matte MC, Gil MS, Nepomuceno F, Souza FTS, Gus R, Giugliani R, Saraiva-Pereira ML. Niemann-Pick Disease Type C: Mutation Spectrum and Novel Sequence Variations in the Human NPC1 Gene. Mol Neurobiol. 2019 Sep;56(9):6426-6435. doi: 10.1007/s12035-019-1528-z. Epub 2019 Feb 28. PMID: 30820861.

• Sitarska D, Tylki-Szymańska A, Ługowska A. Treatment trials in Niemann-Pick type C disease. Metab Brain Dis. 2021 Dec;36(8):2215-2221. doi: 10.1007/s11011-021-00842-0. Epub 2021 Oct 1. PMID: 34596813; PMCID: PMC8580890.

• Tirelli C, Rondinone O, Italia M, Mira S, Belmonte LA, De Grassi M, Guido G, Maggioni S, Mondoni M, Miozzo MR, Centanni S. The Genetic Basis, Lung Involvement, and Therapeutic Options in Niemann-Pick Disease: A Comprehensive Review. Biomolecules. 2024 Feb 11;14(2):211. doi: 10.3390/biom14020211. PMID: 38397448; PMCID: PMC10886890.

• Wheeler S, Sillence DJ. Niemann-Pick type C disease: cellular pathology and pharmacotherapy. J Neurochem. 2020 Jun;153(6):674-692. doi: 10.1111/jnc.14895. Epub 2019 Nov 15. PMID: 31608980.

Referenciação BIBLIOGRáfica

• Fig.1:Tráfego Intracelular
• https://openai.com/generated-image/abc123
• Fig.2: Tráfego Intracelular
• https://www.casadasciencias.org/recurso/8131
• Fig. 3: Doença de Niemann-PIck ao microscópio
• https://www.researchgate.net/figure/Histologic-analysis-of-Niemann-Pick-B-affected-organs-following-administration-of_fig3_7661926
• Figura 4 e 5- Célula normal vs célula com o tipo A/B
• https://openai.com/generated-image/abc123
• Figura 6 e 7- Célula normal vs célula com o tipo C
• https://blog.mendelics.com.br/niemann-pick-tipo-c/
• Figura 12- Criança com hepatoesplenomegalia
• https://www.researchgate.net/figure/Figura-2-A-Paciente-com-importante-hepatoesplenomegalia-aos-2-meses-de-vida-B-Melhora_fig1_361078057Fig.31: Diversidade human
• Figura 13- Pessoa com trombocitopenia
• https://www.saudebemestar.pt/pt/medicina/hematologia/trombocitopenia/
• Figura 14- Crianças com problemas neurológicos
• https://brasil.perfil.com/tag/doenca-de-niemann-pick

• Fig.8: Esquema da transmissão autossómica recessiva
• https://www.google.com/url?sa=i&url=https%3A%2F%2Fpt.wikipedia.org%2Fwiki%2FDoen%25C3%25A7a_autoss%25C3%25B4mica_recessiva&psig=AOvVaw0b2rkAqrWP-QS-lI9ToCwM&ust=1760094479733000&source=images&cd=vfe&opi=89978449&ved=0CBgQjhxqFwoTCOjOmqn9lpADFQAAAAAdAAAAABA

• Fig.15: Exame Enzimático

https://nutrium.com/p/beatrizsilva3463/blog/dc80-voce-ja-fez-seus-exames-laboratoriais-este-ano%253F-entenda-os-principais-e-como-eles-impactam-sua-saude%2521

• Fig.16 e 17: Teste genético

https://laboratoriocamati.com.br/a-importancia-da-precisao-nos-testes-geneticos/

• Fig.18: Biomarcadores

https://dotlib.com/blog/biomarcadores-o-que-sao-e-sua-importancia-na-area-da-saude

• Fig. 19: Terapia intravenosa

https://www.google.com/url?sa=i&url=https%3A%2F%2Fwww.ceappr.com.br%2Fenfermagem%2Fcuidados-de-enfermagem-com-a-terapia-intravenosa%2F&psig=AOvVaw0shL9FcmRgFuN5úI8UOmvyu&ust=1760095296970000&source=images&cd=vfe&opi=89978449&ved=0CBgQjhxqFwoTCIiUgImAl5ADFQAAAAAdAAAAABAE

• Fig. 20: Empatia Médica

https://www.google.com/url?sa=i&url=https%3A%2F%2Fmed.estrategia.com%2Fportal%2Fnoticias%2Fdireito-das-mulheres-ao-acompanhamento-em-consultas-e-exames-entenda-as-mudancas-na-lei-de-saude%2F&psig=AOvVaw1GCHreI2a4HQnmQjLGGnbQ&ust=1760095434077000&source=images&cd=vfe&opi=89978449&ved=0CBgQjhxqFwoTCIDa2s6Al5ADFQAAAAAdAAAAABAE

• Fig. 21: Fórmula química do Miglustat

https://www.google.com/url?sa=i&url=https%3A%2F%2Fen.wikipedia.org%2Fwiki%2FMiglustat&psig=AOvVaw27koI5ziHocHIVVdt-PmtS&ust=1760205327383000&source=images&cd=vfe&opi=89978449&ved=0CBgQjhxqFwoTCIi4yIGampADFQAAAAAdAAAAABAE

• Fig. 22: Zavesca 100g

https://www.sansfro.com/product/miglustat-zavesca/

• Fig.23: Divulgação do Dia Internacional de Consciencialização da Doença de Niemann-Pick

https://www.facebook.com/rarascomciencia/posts/19-de-outubro-%C3%A9-o-dia-internacional-da-doen%C3%A7a-de-asmd-tamb%C3%A9m-conhecida-como-niem/771560071648932/

• Fig.24: Investigador num laboratório

https://www.noticiasdeaveiro.pt/melhor-jovem-investigador-portugues-em-quimica-organica-e-da-ua/

• Fig.25: Diversidade humana

https://br.freepik.com/vetores-premium/criancas-de-arte-digital-plana-2d-de-varias-etnias-apresentando-diversidade-cultural-e-inclusao_75714875.htm

Obrigada pela vossa atenção!