Diseño de Medicamentos

Diseño de Medicamentos

Dr. Ezri Cruz Pérez

Evaluación

• Manual Requisito

25%

• Tareas 25%
• Exámenes 50%

100%

Programa

• Estabilidad de Medicamentos.
• Diseño en la formulación y reformulación.
• Validación de métodos analíticos.
• Registro Sanitario de productos.

Historia

•Descubrir

Alquimia

•Innovar

2ª Guerra

•Regular

Actualidad

Desarrollo Farmacéutico

Descubrir

•Métodos analíticos•Formulaciones

•Mejorar lo ya descubierto

Innovar

•Establecer lineamientos

Regular

Actividad

• Leer el articulo “La investigación de la industria farmacéutica: ¿condicionada por los intereses del mercado?” (2017).
• Comentar en la siguiente clase lo analizado.

Generación de Dossier

¿Qué es?

• Evidencia escrita que permite demostrar la información de cada producto del que se desea contar con registro sanitario.

Requisitos Generales

• Hojas de papel bond sin enmendaduras, tachaduras, ralladuras, manchadas o húmedas.
• Tipografía clara y legible en color negro.
• Letra Arial entre 10 y 12 puntos.
• En caso de presentar documentos que se encuentren escritos con letra de mano, deberán anexar transcripción del documento en letra de molde (impresa).
• La documentación debe ser presentada en idioma español.
• Para el caso de documentación/información que de origen estén en otro idioma, anexar traducción al español del (os) documento (s).
• Los documentos legales emitidos en otro idioma diferente al español deberán ser acompañados de traducción por perito traductor.

Legajos

• Legajos de hasta 200 hojas por cada uno.
• En la carátula de cada legajo se expresa la razón social del establecimiento solicitante, denominación genérica y distintiva.
• Asignar el número del legajo, bajo el formato: Legajo X de Y.
• Los legajos se unen utilizando tapas unidas por un sistema de broches o cintas, que permita la libre apertura entre hojas.

Tipos de tramites

• Molécula nueva
• Medicamento genérico
• Medicamentos biológicos (hemoderivados/vacunas)
• Modificación técnica
• Modificación administrativa
• Prórroga
• Medicamento Huérfano

Información necesaria

• Información administrativa-legal
• Información de Calidad
• Biodisponibilidad y bioequivalencia

Información administrativa-legal

Información administrativa-legal

• Formato de solicitud debidamente llenado conforme al ACUERDO por el que se por el que se dan a conocer los trámites y servicios y la Secretaría de Salud.
• Comprobante de pago de derechos conforme a la Ley Federal de Derechos.
• Licencia sanitaria del laboratorio titular del registro sanitario vigente, con el giro de fábrica o laboratorio de medicamentos y/o productos biológicos para uso humano.
• Aviso de responsable sanitario del laboratorio titular del registro sanitario.
• Licencia sanitaria del laboratorio fabricante del medicamento vigente, con el giro de fábrica o laboratorio de medicamentos y productos biológicos para uso humano e indicando la línea de fabricación y forma farmacéutica que solicitan registrar.
• Original o copia certificada del certificado de buenas prácticas de fabricación del medicamento.
• Original o copia certificada del certificado de buenas prácticas de fabricación del fármaco.

Información administrativa-legal

• Para las sustancias activas que no sean fabricadas por síntesis, fermentación o biotecnología y que sean de origen natural, se exentará la presentación del certificado de buenas prácticas de fabricación y sólo se deberán de cubrir todas las pruebas y determinaciones farmacopéicas.
• Información de la patente del fármaco.
• Documento inscrito ante el IMPI que compruebe que la patente del medicamento no se encuentra vigente o que es el licenciatario de la patente.
• Escrito avalado por las firmas del Responsable Sanitario y del Representante Legal, mediante el cual bajo protesta decir verdad afirmen que cumple con las disposiciones aplicables en materia de patentes respecto al principio activo objeto de la solicitud.
• Listado con propuestas de denominación distintiva en orden de prioridad.
• Impresión por duplicado de los proyectos de etiqueta, instructivos (si aplica) e información para prescribir amplia y reducida de acuerdo a la NOM-072-SSA1-2012 (Véase numeral 2.2).

Información de calidad

Información de Calidad

• Fármaco (s). Incluir la siguiente información relacionada con el fármaco o los fármacos presentes en la formulación del medicamento y para cada fabricante del (os) fármaco (s) de los que se solicite la autorización.
• Información emitida por el (los) fabricante (s) del (los) fármaco (s).
• Información general: Nombre químico, DCI, No. de Registro CAS, nombre comercial cuando proceda y descripción física.
• Fórmula estructural (incluyendo la estereoquímica absoluta y relativa), la fórmula molecular y la masa molecular.
• Características físicas, químicas y biológicas (Solubilidad, Higroscopicidad, Cristalinidad, Impurezas, sustancias relacionadas, Solventes residuales, Isomerismo, Polimorfos, etc.).

Información de Calidad

• Nombre del fabricante(s) y domicilio(s) completo de las instalaciones involucradas en la fabricación el fármaco(s).
• Diagrama de flujo del proceso de fabricación indicando los pasos críticos y los controles durante el proceso.
• Documento del fabricante que avale que el proceso ha sido validado.
• Caracterización. Presentar evidencia de la confirmación de la estructura, describiendo la ruta sintética y los espectrogramas de los análisis correspondientes, la información relacionada con la identificación de la estereoquímica, la posibilidad de isomerismo y la formación potencial de polimorfos.
• Descripción y discusión de las modificaciones significativas realizadas al proceso de fabricación y a las especificaciones del fármaco utilizados en los lotes empleados en las diferentes etapas de los estudios de investigación del medicamento.

Información de Calidad

• Especificaciones del fármaco, incluyendo niveles de impurezas y disolventes residuales. Así como la justificación de cada una de ellas.
• Descripción de los métodos analíticos empleados para la evaluación del fármaco, de las impurezas y disolventes residuales, indicando la referencia bibliográfica. En caso de métodos no farmacopeicos, se deberá incluir el informe de su validación.
• Descripción del sistema contenedor-cierre.
• Protocolo de estabilidad y resultados tabulados para las condiciones y tiempos que justifiquen las condiciones de almacenamiento y tiempo de vida útil propuesto.
• Estudios de estabilidad bajo condiciones especiales.
• Certificado (s) de análisis emitido (s) para el (los) lote (s) del fármaco empleado (s) en la fabricación de los lotes del producto terminado sometidos a estabilidad. Deberán presentar la firma del personal responsable.

Información de Calidad

• Certificado (s) de análisis emitido (s) para el (los) lote (s) del fármaco empleado (s) en la fabricación de los lotes del producto terminado sometidos a estabilidad. Deberán presentar la firma del personal responsable.
• Información emitida por el fabricante del medicamento.
• Especificaciones del fármaco, incluyendo niveles de impurezas y disolventes residuales. Así como la justificación de cada una de ellas.
• Descripción de los métodos analíticos empleados para la evaluación del fármaco, de las impurezas y disolventes residuales, indicando en su caso, la monografía correspondiente a la FEUM, y las sustancias y materiales de referencia requeridos. Cuando en la FEUM no aparezca la información podrá recurrirse a otras farmacopeas. En caso de métodos no farmacopeicos, se deberá incluir el informe de su validación. La utilización de los métodos farmacopeicos debe de demostrarse que existe un desempeño adecuado. Certificado (s) de análisis emitido (s) para el (los) lote (s) del fármaco empleado (s) en la fabricación de los lotes del producto terminado sometidos a estabilidad. Deberán presentar la firma del personal responsable.

Información de Calidad

• Espectrogramas o cromatogramas tipo de las sustancias de referencia y de las muestras, incluyendo prdegradació degradación, cuando no sean farmacopeicos.
• Aditivo (s). Incluir la siguiente información de los aditivos utilizados en la formulación del medicamento, estén presentes o los que se eliminen durante el proceso. Dicha documentación deberá ser emitida por el fabricante del medicamento.
• Descripción de su función dentro de la formulación.
• Especificaciones. Justificación de las especificaciones cuando no sean farmacopeicas.
• Descripción de los métodos analíticos empleados para la evaluación de cada aditivo, indicando en su caso, la monografía correspondiente a la FEUM, y las sustancias y materiales de referencia requeridos. Cuando en la FEUM no aparezca información podrá recurrirse a otras farmacopeas. En caso de métodos no farmacopeicos, se deberá incluir el informe de su validación.
• En caso de aditivos nuevos presentar estudios que demuestren la seguridad de uso.

Información de Calidad

• Certificado (s) de análisis emitido (s) para el (los) lote (s) del (los) aditivo (s) empleado (s) en la fabricación de los lotes del producto terminado sometidos a estabilidad. Deberán presentar la firma del personal responsable.
• Producto terminado (medicamento y diluyente si aplica). Incluir la siguiente información para cada presentación solicitada.
• Desarrollo farmacéutico (Resumen de los estudios realizados para establecer la forma farmacéutica, la formulación, el proceso de fabricación y el sistema envase-cierre).
• Fórmula cuali-cuantitativa por unidad de dosis o por volumen.
• Descripción y diagrama de flujo del proceso de fabricación, indicando los controles en proceso.
• Protocolo de validación del proceso de fabricación para el caso de fabricación nacional. En caso de medicamentos de fabricación extranjera el informe final de la validación del proceso de fabricación.

Información de Calidad

• Resultados de los controles fisicoquímicos realizados durante el proceso de los lotes sometidos a estabilidad.
• Carátulas de las órdenes de fabricación en las que se indiquen todas las materias primas utilizadas para la fabricación, estén o no en el producto final de los lotes sometidos a estabilidad.
• Carátulas de las órdenes de acondicionamiento de los lotes sometidos a estabilidad. Especificaciones de cada una de las especificaciones físicas, químicas y microbiológicas realizadas al producto terminado. Así como la justificación de cada una de ellas.
• Descripción de los métodos analíticos empleados para la evaluación del medicamento, indicando en su caso, la monografía correspondiente a la FEUM, y las sustancias y materiales de referencia requeridos. Cuando en la FEUM no aparezca la información podrá recurrirse a otras farmacopeas. En caso de métodos no farmacopeicos, se deberá incluir el informe de validación. La utilización de los métodos farmacopeicos debe de demostrarse que existe un desempeño adecuado.

Información de Calidad

• Certificados de análisis emitidos para lotes sometidos a estabilidad. Deberán presentar la firma del personal responsable.
• Espectrogramas o cromatogramas de las sustancias de referencia y de las muestras. Descripción, capacidad, tipo y composición del (los) envase (s) primario (s) y secundario (s).
• Especificaciones y descripción del método analítico empleado para la prueba de hermeticidad del medicamento realizada en el (los) envase (s) primario (s) propuesto (s).
• Resultados de la prueba de atoxicidad del (los) material (es) del envase primario, cuando aplique.
• En caso de presentar algún dispositivo anexo, presentar la descripción y capacidad del mismo; cuando aplique remitir copia del registro emitido por COFEPRIS para el dispositivo.
• Protocolo e informe del estudio de estabilidad de acuerdo a la normatividad vigente.

Información de biodisponibilidad y bioequivalencia

Biodisponibilidad y bioequivalencia

• Remitir el informe de la prueba de intercambiabilidad conforme a lo indicado en la Norma Oficial Mexicana sobre intercambiabilidad de medicamentos y en apego a cualquier otra normatividad aplicable.

Estabilidad de Medicamentos

Ecuación de Arrhenius

• Sirve para entender la relación entre la velocidad de reacción y la temperatura.

K = A * e-Ea / RT

• K = Constante de Velocidad de reacción.
• A = Factor de frecuencia de coalición.
• Ea = Energía de activación. (Kj mol-1).
• R = Constante de gases ideales (8.31x10-3 KJ mol-1 K-1)
• T = Temperatura

Velocidades de reacción

• Orden 0
• Orden 1
• Orden 2

Orden 0

• No depende de concentración
• Velocidad de reacción:

Orden 1

• Depende de concentración
• Velocidad de reacción:

Orden 2

• Depende de concentración
• Velocidad de reacción:

Determinación de grado de reacción

Método de coeficiente de determinación

• La descomposición del peróxido de hidrogeno se comporta de acuerdo a la tabla. ¿Qué orden de reacción tiene?

Determinación de grado de reacción

Método de coeficiente de determinación

• La descomposición del peróxido de hidrogeno se comporta de acuerdo a la tabla. ¿Qué orden de reacción tiene?

Determinación de grado de reacción

Método de coeficiente de determinación

• La descomposición del peróxido de hidrogeno se comporta de acuerdo a la tabla. ¿Qué orden de reacción tiene?

Determinación de grado de reacción

Método de coeficiente de determinación

• La descomposición del peróxido de hidrogeno se comporta de acuerdo a la tabla. ¿Qué orden de reacción tiene?

Determinación de grado de reacción

Método de coeficiente de determinación

• La descomposición del peróxido de hidrogeno se comporta de acuerdo a la tabla. ¿Qué orden de reacción tiene?

Determinación de grado de reacción

Método de coeficiente de determinación

• La descomposición del peróxido de hidrogeno se comporta de acuerdo a la tabla. ¿Qué orden de reacción tiene?

Ejercicio

• Determinar qué orden de reacción es la saponificación del Acetato de Metilo de acuerdo a la tabla que se presenta a continuación. Realiza las 3 regresiones lineales con sus gráficas.

NOM - 073

NOM - 073

• Fármaco Nuevo
• Fármaco Conocido
• Medicamento Nuevo
• Medicamento conocido o genérico y remedio herbolario

Fármaco Nuevo

Fármaco Conocido

Medicamento Nuevo

Medicamento Nuevo

Medicamento conocido o genérico y remedio herbolario

PRUEBAS PARA SÓLIDOS

1. Cuando la cápsula sea de gelatina blanda y el contenido sea líquido. 2. Cuando aplique. 3. Cuando la disolución no es requerida. 4. Excepto glóbulos. 5. Sólo para remedios y medicamentos herbolarios. 6. Sólo para remedios herbolarios.

PRUEBAS PARA SEMISÓLIDOS.

1. Cuando aplique. 2. Cuando el envase primario sea semipermeable. 3. Sólo para remedios herbolarios.

PRUEBAS PARA LÍQUIDOS.

1. Cuando aplique. 2. Cuando el envase primario sea semipermeable. 3. Cuando sea de uso parenteral. 4. Sólo para medicamntos multidosis. 5. Sólo para remedios herbolarios.

Diseño de medicamentos

Diseño de medicamentos

• El diseño de experimentos (DoE) es un enfoque estadístico para la optimización de las reacciones y los procesos que permite la variación de distintos factores simultáneamente con el objetivo de cribar el espacio de reacción para obtener los valores óptimos.

Diseño de medicamentos

Diseño de medicamentos

• Diseño Factorial 2k
• Diseño Simplex Lattice

Diseño de medicamentos

Diseño de medicamentos

Diseño Factorial 2k

Diseño Factorial 2k

• K factores
•  2 niveles

Diseño Factorial 2k

Pasos

• Delimitar y entender objetivo del diseño
• Elegir factores a estudiar
• Seleccionar los niveles de cada factor
• Elegir variables respuestas (Medibles)
• Planeación de trabajo experimental
• Montar el experimento
• Recopilar respuestas
• Interpretar

Diseño Factorial

Tipos

• 22
• 23
• 2k

Diseño Factorial 22

Tipos

• Factor A Nivel +

Nivel -

• Factor B Nivel +

Nivel -

AB

(1)

Diseño Factorial 22

Tipos1

Diseño Factorial 23

Tipos

• Factor A Nivel +

Nivel -

• Factor B Nivel +

Nivel -

• Factor C Nivel +

Nivel -

ABC

AC

AB

BC

Diseño Factorial 23

Diseño Factorial 2k

Diseño Factorial 2k Fraccionado

Diseño Factorial 2k Fraccionado

Interpretación de Resultados

Gráfica de efectos principales

Interpretación de resultados

Gráfica de interacción

Interpretación de resultados

Gráfica de interacción

Uso de MINITAB

Ejemplo

• En el departamento de desarrollo en una planta farmacéutica se analiza el impacto de algunas variables del proceso en la dureza de un comprimido.
• Las variables que se evaluaron son:

Ejemplo

Ejemplo

Ejemplo

Ejercicio

• Formulación de un jarabe para diabéticos, a base de pectina y ácido cítrico tratando de mejorar su viscosidad.
• Las variables que se evaluaron son:

Ejercicio

Ejemplo

• Se realiza una evaluación de estabilidad evaluando 3 factores (MP, temperatura y Tiempo) en dos niveles cada uno obteniendo la cantidad en miligramos de ácido acetilsalicílico en cada prueba.
• Las variables que se evaluaron son:

Ejemplo

Ejemplo

Ejemplo

Ejercicio

• Se realiza una evaluación de estabilidad evaluando 3 factores (MP, temperatura y Tiempo) en dos niveles cada uno obteniendo la cantidad en miligramos de Ambroxol encada prueba.
• Las variables que se evaluaron son:

Ejercicio

Diseño Simplex Lattice

Diseño Simplex Lattice

• 3 componentes
• Distribución de pruebas
• Se establece un mapeo de comportamiento

Diseño Simplex Laticce

Componente 1

Componente 3

Componente 2

Diseño Simplex Laticce

Componente 1

Componente 3

Componente 2

Diseño Simplex Laticce

Componente 1

Componente 3

Componente 2

Diseño Simplex Laticce

Componente 1

Componente 3

Componente 2

Diseño Simplex Laticce

Componente 1

Componente 3

Componente 2

Diseño Simplex Laticce

Componente 1

Diseño Simplex Laticce

Dureza de tabletas

Lactosa

Celulosa Microcristalina

Almidón

Ejemplo

• Se realiza una evaluación de una formulación para un comprimido considerando 3 componentes, determinando el impacto de estos en la valoración del mismo.
• Las variables que se evaluaron son:

Ejemplo

Ejemplo

Ejemplo

ANOVA

Ejemplo

Gráfica de contorno

Ejemplo

Gráfica de contorno

Ejemplo

Gráfica de contorno 10 niveles

Ejemplo

Contorno de valoración

Ejemplo

Rastreo de respuesta

Ejemplo

Optimización de respuesta

Ejercicio

• Se requiere determinar que componente de una formulación está haciendo que mi activo (0.1 g) se degrade rápidamente; tengo 3 sospechosos: 1.- PVP, 2.- Eudragit 3.- estearato de magnesio. Los resultados están en la tabla. Determina cual es el culpable y que composición puede mejorar el problema.

Validación de Métodos Analíticos

¿Qué es la validación?

Validación de Métodos Analíticos

¿Qué podemos validar?

• Métodos Analíticos
• Procesos de Manufactura
• Procesos Térmicos
• Procesos de Filtración
• Sistemas de Apoyo Crítico
• Procesos de Limpieza

Validación

Métodos Analíticos

Validación de Métodos Analíticos

¿Qué analizamos? Y ¿Porqué?

Para cumplir con los aspectos normativos oficiales

Atributos

• Identidad
• Pureza
• Concentración
• Potencia
• Inocuidad
• Disponibilidad

Insumos Procesos Sistemas

Validación de Métodos Analíticos

¿Qué utilizar?

Medir de las características críticas de calidad del producto

Métodos Analíticos

Validación de Métodos Analíticos

Tipos de métodos

• Identidad

• Pureza
• Concentración
• Potencia

• Inocuidad

• Colorimétricos
• Cromatograficos
• Espetrofotométricos
• Volumétricos
• Gravimétricos
• Etc

Validación de Métodos Analíticos

¿Qué pasa si el Método Analítico no cumple con su objetivo?

• Identidad
• Pureza
• Concentración
• Potencia
• Inocuidad
• Disponibilidad

Métodos Analíticos

Validación de Métodos Analíticos

¿Qué es la Validación de métodos analíticos?

Validación de métodos analíticos

FEUM Es el proceso que establece, mediante estudios de laboratorio; que las características de desempeño del método, satisfacen los requisitos para su aplicación analítica.

Validación de Métodos Analíticos

¿Qué es la Validación de métodos analíticos?

Validación de métodos analíticos

Asegurar que el Método cumpla con la razón para la que fue diseñado

Justificación

Validación de Métodos Analíticos

Moral y Ética

• Somos responsables de los procesos para producir.
• Somos responsables de la calidad de los productos.
• Todo producto va ser administrado a un ser vivo.

Mala Calidad

Producto

Validación de Métodos Analíticos

Aseguramiento de Calidad

• Los métodos analíticos forman parte del sistema de Calidad

Sistema fallido

Métodos Analíticos

Validación de Métodos Analíticos

Económica

• Si se cuenta con sistemas eficientes se reducen los costos por re-procesos, re-trabajos, re-análisis, etc

No eficiente

Sistema de Calidad

Validación de Métodos Analíticos

Regulatoria

• Trabajar dentro del marco legal evita procesos Judiciales.

No Regulado

Sistema de Calidad

Validación de Métodos Analíticos

Leyes aplicables

Reglamento de Insumos para la Salud

NOM - 164

NOM - 059

NOM - 073

Validación de Métodos Analíticos

Reglamento de Insumo para la Salud

Validación de Métodos Analíticos

NOM - 059

Validación de Métodos Analíticos

NOM - 059

Validación de Métodos Analíticos

NOM - 059

Validación de Métodos Analíticos

NOM - 164

Validación de Métodos Analíticos

NOM - 073

Validación de Métodos Analíticos

FEUM, Apendice III

Clasificación de los métodos analíticos para fines de validación

Validación de Métodos Analíticos

FEUM, Apendice III

Características de desempeño analítico recomendadas para Ia validación de un método de acuerdo con su categoría

Documentación

Validación de Métodos Analíticos

Documentos para realizar una Validación

Plan Maestro de Validación

Protocolo de Validación

Reporte de Validación

Validación de Métodos Analíticos

Plan Maestro de Validación

• Política de validación.
• Estructura organizacional para las actividades de validación.
• Responsabilidades.
• Comité de validación o su equivalente.
• Listado de las instalaciones, equipos, sistemas, métodos y procesos a calificar y/o validar.
• Formatos a emplearse para los protocolos y reportes.
• Matriz de capacitación y calificación del personal.
• Control de cambios.
• Referencia a documentos aplicables.
• Métodos analíticos.
• Sistemas computacionales que impactan a la calidad del producto.
• Sistemas críticos.
• Equipo de producción y acondicionamiento.
• Procedimiento o métodos de limpieza y/o sanitización.
• Procesos de producción y acondicionamiento.
• Mantenimiento del estado validado.
• Debe incluir un programa de actividades, el cual deberá ser actualizado con la frecuencia requerida.

Validación de Métodos Analíticos

Protocolo de Validación

• Título.
• Propósito u Objetivo.
• Responsabilidades.
• Plan de prueba.
• Describir los parámetros de desempeño que permitan verificar la aplicación analítica deseada.
• Criterios de aceptación para cada parámetro.
• Formatos de registro de resultados.

Validación de Métodos Analíticos

Reporte de Validación

• Título.
• Resultados.
• Análisis de resultados.
• Confrontación contra los criterios de aceptación.
• Conclusión.

Guías nacionales e internacionales

Validación de Métodos Analíticos

Guías Internacionales

• ICH Topic Q 2 (R1) Validation of Analytical Procedures.
• USP 30, NF 25.
• Reviewer Guidance, Validation of Chromatographic Methods, Center for Drug Evaluation and Research.

Validación de Métodos Analíticos

Guías Nacionales

• FEUM 11a Ed., Apendice III.
• Guía de Validación de métodos analíticos, Colegio nacional de Químicos Farmacéuticos Biólogos. A.C , 2002.

Clasificación de los Métodos Analíticos

Validación de Métodos Analíticos

En función de su estado regulatorio

Métodos farmacopeicos. Todos aquellos métodos que aparecen en cualquier farmacopea (FEUM, USP, SP, Europea, etc.).

Métodos no farmacopeicos. Aquellos métodos no compendiados en una farmacopea.

Validación de Métodos Analíticos

En función de su aplicación

a) Métodos para producto a granel.

b) Métodos para producto terminado.

c) Métodos para materia prima.

d) Métodos indicadores de estabilidad.

Validación de Métodos Analíticos

En función de la naturaleza de la respuesta analítica

a) Métodos físico-químicos. Cuando la respuesta es de carácter físico (absorción de luz, emisión de luz, voltaje, etc.) o químico (consumo de iones -OH, consumo de un acomplejante, etc.).

b) Métodos biológicos. Cuando la respuesta es de carácter biológico (crecimiento de un microorganismo, protección, muerte, etc.).

Validación de Métodos Analíticos

En función de su propósito analítico

a) Métodos para cuantificar el analito (contenido o potencia).

b) Métodos para establecer la presencia del analito a un límite.

c) Métodos para identificar el analito.

Parámetros de desempeño que incluye la Validación de Métodos Analíticos

Validación de Métodos Analíticos

Pruebas

*PUEDE SER REQUERIDO DEPENDIENDO DE LA NATURALEZA DEL MÉTODO

1. La falta de especificidad de un método analítico, puede ser compensada por otra alternativa analítica de soporte, como por ejemplo cromatografía de capa fina.

2. También es definido como un estudio de tolerancia. 3. Un método que es exacto y lineal, por definición es específico al placebo analítico o a los otros componentes de la muestra.

Definición de los parámetros de desempeño que incluye la Validación de Métodos Analíticos

Validación de Métodos Analíticos

Definiciones de parámetros del sistema

Precisión del sistema.- Grado de concordancia entre resultados analíticos individuales, cuando el procedimiento se aplica repetidamente a diferentes porciones de una muestra homogénea de una referencia.

Adecuabilidad del sistema.- Verificación de que el sistema (instrumento, analista, equipo, sustancia de referencia, entre otros) opera con base a criterios preestablecidos, que permitan asegurar la confiabilidad de los resultados de un método analítico.

Línealidad del sistema.- Habilidad para asegurar que los resultados obtenidos directamente o por medio de una transformación matemática definida son proporcionales a la concentración del analito (Referencia), dentro de un intervalo determinado.

Validación de Métodos Analíticos

Definiciones de parámetros del sistema

Especificidad.- Capacidad de un método analítico para obtener una respuesta debida únicamente al analito de interés y no a otros componentes de la muestra.

Validación de Métodos Analíticos

Definiciones de parámetros del método

Exactitud.- Concordancia entre un valor obtenido empleando el método y el valor de referencia.

Repetibilidad.- Precisión de un método analítico, expresada como la concordancia obtenida entre determinaciones independientes realizadas por un solo analista, usando los mismos instrumentos y método.

Línealidad del método.- Habilidad para asegurar que los resultados obtenidos directamente o por medio de una transformación matemática definida. son proporcionales a la concentración del analito (muestras adicionadas o placebos adicionados), dentro de un intervalo determinado.

Validación de Métodos Analíticos

Definiciones de parámetros del método

Precisión del método.- Grado de concordancia entre resultados analíticos individuales, cuando el procedimiento se aplica repetidamente a diferentes porciones de una muestra homogénea del producto.

Estabilidad analítica de la muestra.- Propiedad de una muestra, preparada para su cuantificación, de conservar su integridad fisicoquímica y la concentración del analito, después de almacenarse durante un tiempo determinado bajo condiciones específicas.

Límite de detección.- Concentración mínima del analito en una muestra, que puede ser detectada, pero no necesariamente cuantificada, bajo las condiciones de operación establecidas.

Validación de Métodos Analíticos

Definiciones de parámetros del método

Límite de cuantificación.- Concentración mínima del analito, que puede ser determinada con precisión y exactitud aceptables, bajo las condiciones de operación establecidas.

Robustez.- Capacidad del método analítico de mantener su desempeño al presentarse variaciones pequeñas pero deliberadas, en los parámetros normales de operación del método.

Tolerancia.- Reproducibilidad de los resultados analíticos obtenidos, por el análisis de la misma muestra bajo diferentes condiciones normales de operación como pueden ser: equipos, columnas. La robustez y la tolerancia son conceptos diferentes, ya que el primero se refiere a la influencia de factores internos del método, mientras que la tolerancia, se refiere a factores externos al método.

Parámetros de desempeño que incluye la Re-Validación de Métodos Analíticos

Validación de Métodos Analíticos

Pruebas

Parámetros de desempeño que incluye la comparación de 2 Métodos Analíticos

Validación de Métodos Analíticos

Pruebas

Otras definiciones

Validación de Métodos Analíticos

Definiciones

Analito.- Componente específico de una muestra, a medir en un análisis.

Calibración.- Conjunto de operaciones que determinan, bajo condiciones especificadas, la relación entre los valores indicados por un instrumento o sistema de medición, o los valores representados por una medición material y los valores conocidos correspondientes a un patrón de referencia.

Especificaciones.- Descripción del material, sustancia o producto, que incluye la definición de sus propiedades y características, con las tolerancias de variación de los parámetros de calidad.

Validación de Métodos Analíticos

Definiciones

Intervalo.- Concentraciones incluidas entre la concentración superior e inferior del analito (incluyendo éstas), para las cuales se ha demostrado que el método analítico es preciso, exacto y lineal.

Metodología de prueba.- Procedimiento o grupo de procedimientos, para determinar si un producto ó materia prima cumple con las especificaciones establecidas.

Método analítico.- Descripción de la secuencia de actividades, recursos materiales y parámetros que se deben cumplir, para llevar a cabo el análisis de un componente específico de la muestra.

Validación de Métodos Analíticos

Definiciones

Muestra.- Porción del material a evaluar.

Muestra analítica.- Porción del material a evaluar de acuerdo al método analítico.

Muestra adicionada.- Porción representativa del material a evaluar, a la que se le adicionan cantidades conocidas del analito.

Validación de Métodos Analíticos

Definiciones

Parámetros de desempeño.- Parámetro específico a estudiar en un protocolo de validación.

Placebo analítico.- Muestra que contiene todos los componentes de un producto a excepción del analito.

Placebo adicionado.- Muestra de un placebo analítico al cual se le adiciona una cantidad conocida del analito.

Validación de Métodos Analíticos

Definiciones

Proporcionalidad.- Relación establecida por una ecuación matemática entre los resultados obtenidos por dos métodos analíticos.

Recobro.- Cantidad del analito determinada en el placebo adicionado o muestra adicionada, empleando el método analítico.

Reproducibilidad.- Precisión de un método analítico, expresada como la concordancia entre determinaciones independientes realizadas por diferentes laboratorios.

Validación de Métodos Analíticos

Definiciones

Sustancia de referencia.- Sustancia de uniformidad reconocida destinada a utilizarse en comprobaciones analíticas físicas, químicas o microbiológicas en el transcurso de las cuales sus propiedades se comparan con la sustancia en evaluación.

Sustancia de referencia primaria.- Sustancia que es designada o reconocida por tener la más alta calidad metrológica, cuyas propiedades se aceptan sin referencia a otras sustancias.

Sustancia de referencia secundaria.- Sustancia cuyas propiedades se asignan por comparación con una sustancia de referencia primaria, o bien, cuando es certificada mediante un procedimiento científicamente reconocido.

Determinaciones

Validación del sistema

Determinaciones

Precisión

Grado de concordancia entre resultados analíticos individuales, cuando el procedimiento se aplica repetidamente a diferentes porciones de una muestra homogénea de una referencia.

Validación de Métodos Analíticos

Metodología

Sextuplicado de muestras

Usar Estándar de Referencia

Concentración a utilizar (100%)

Dilución o pesadas independientes

Medir respuesta analítica bajo mismas condiciones

Validación de Métodos Analíticos

Cálculos

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

Validación de Métodos Analíticos

Criterios de aceptación

Métodos fisicoquímicos:

Métodos biológicos:

Ejemplo

Espectrofotometría

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

AU

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

Validación de Métodos Analíticos

Dictamen

Métodos fisicoquímicos:

Resultado:

Cumple parámetro de desempeño de Precisión

Ejercicios

Volumetría

Validación de Métodos Analíticos

Método Volumétrico

Validación de Métodos Analíticos

Método Volumétrico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

mL

Validación de Métodos Analíticos

Método Volumétrico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

Validación de Métodos Analíticos

Dictamen

Métodos fisicoquímicos:

Resultado:

No cumple parámetro de desempeño de Precisión

Biológico

Validación de Métodos Analíticos

Método Biológico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

UFC

Validación de Métodos Analíticos

Método Biológico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

Validación de Métodos Analíticos

Dictamen

Resultado:

Métodos biológicos:

Cumple parámetro de desempeño de Precisión

Cromatográfico

Validación de Métodos Analíticos

Método Cromatográfico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

mAU

Validación de Métodos Analíticos

Método Cromatográfico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

Validación de Métodos Analíticos

Dictamen

Métodos fisicoquímicos:

Resultado:

Cumple parámetro de desempeño de Precisión

Gravimétrico

Validación de Métodos Analíticos

Método Gravimétrico

Validación de Métodos Analíticos

Método Gravimétrico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

g, mg, µm

Validación de Métodos Analíticos

Método Gravimétrico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

Validación de Métodos Analíticos

Dictamen

Métodos fisicoquímicos:

Resultado:

No cumple parámetro de desempeño de Precisión

Adecuabilidad

Verificación de que el sistema (instrumento, analista, equipo, sustancia de referencia, entre otros) opera con base a criterios preestablecidos, que permitan asegurar la confiabilidad de los resultados de un método analítico.

Validación de Métodos Analíticos

Metodología

Solo métodos cromatográficos

Inyecciones por quintuplicado

Usar solución de adecuabilidad

Incluir información: Factor de capacidad (K’) Resolución (R) Retención relativa (Rr) Factor de coleo (T) Número de platos teóricos (N)

Medir respuesta analítica bajo mismas condiciones

Validación de Métodos Analíticos

Cálculos

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

Validación de Métodos Analíticos

Recomendable

Factor de Capacidad

Resolución

Factor de coleo

Validación de Métodos Analíticos

Criterios de aceptación

Ejemplo

Cromatográfico

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

mAU

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

Validación de Métodos Analíticos

Dictamen

Resultado:

Cumple parámetro de desempeño de Adecuabilidad

Ejercicios

Cromatográfico

Validación de Métodos Analíticos

Método Cromatográfico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

mAU

Validación de Métodos Analíticos

Método Cromatográfico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

Validación de Métodos Analíticos

Dictamen

Resultado:

No cumple parámetro de desempeño de Adecuabilidad

Cromatográfico

Validación de Métodos Analíticos

Método Cromatográfico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

mAU

Validación de Métodos Analíticos

Método Cromatográfico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

Validación de Métodos Analíticos

Dictamen

Resultado:

Cumple parámetro de desempeño de Adecuabilidad

Cromatográfico

Validación de Métodos Analíticos

Método Cromatográfico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

mAU

Validación de Métodos Analíticos

Método Cromatográfico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

Validación de Métodos Analíticos

Dictamen

Resultado:

No cumple parámetro de desempeño de Adecuabilidad

Cromatográfico

Validación de Métodos Analíticos

Método Cromatográfico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

mAU

Validación de Métodos Analíticos

Método Cromatográfico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

Validación de Métodos Analíticos

Dictamen

Resultado:

Cumple parámetro de desempeño de Adecuabilidad

Linealidad

Habilidad para asegurar que los resultados obtenidos directamente o por medio de una transformación matemática definida son proporcionales a la concentración del analito (Referencia), dentro de un intervalo determinado.

Validación de Métodos Analíticos

Metodología

Cinco niveles de concentración

Cada nivel por triplicado

Solución de referencia punto intermedio al 100%

Dilución o pesadas independientes

Medir respuesta analítica bajo mismas condiciones

Validación de Métodos Analíticos

Cálculos

Intervalo de confianza:

Pendiente:

Coeficiente de determinación:

Ordenada al origen:

Validación de Métodos Analíticos

Criterios de aceptación

Coeficiente de determinación:

Intervalo de confianza:

Ejemplo

Espectrofotometría

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Pendiente:

Ordenada al origen:

Coeficiente de determinación:

Intervalo de confianza:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Pendiente:

Ordenada al origen:

Coeficiente de determinación:

Intervalo de confianza:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Pendiente:

Ordenada al origen:

Coeficiente de determinación:

Intervalo de confianza:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Pendiente:

Ordenada al origen:

Coeficiente de determinación:

Intervalo de confianza:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Pendiente:

Ordenada al origen:

Coeficiente de determinación:

Intervalo de confianza:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Pendiente:

Ordenada al origen:

Coeficiente de determinación:

Intervalo de confianza:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Pendiente:

Ordenada al origen:

Coeficiente de determinación:

Intervalo de confianza:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Pendiente:

Ordenada al origen:

Coeficiente de determinación:

Intervalo de confianza:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Pendiente:

Ordenada al origen:

Coeficiente de determinación:

Intervalo de confianza:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Pendiente:

Ordenada al origen:

Coeficiente de determinación:

Intervalo de confianza:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Pendiente:

Ordenada al origen:

Coeficiente de determinación:

Intervalo de confianza:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Pendiente:

Ordenada al origen:

Coeficiente de determinación:

Intervalo de confianza:

Validación de Métodos Analíticos

Dictamen

Resultado:

Coeficiente de determinación:

Intervalo de confianza:

Cumple parámetro de desempeño de Linealidad

Ejercicios

Volumetría

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Pendiente:

Ordenada al origen:

Coeficiente de determinación:

Intervalo de confianza:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Pendiente:

Ordenada al origen:

Coeficiente de determinación:

Intervalo de confianza:

Validación de Métodos Analíticos

Dictamen

Resultado:

Coeficiente de determinación:

Intervalo de confianza:

Cumple parámetro de desempeño de Linealidad

Biológico

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Pendiente:

Ordenada al origen:

Coeficiente de determinación:

Intervalo de confianza:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Pendiente:

Ordenada al origen:

Coeficiente de determinación:

Intervalo de confianza:

Validación de Métodos Analíticos

Dictamen

Resultado:

Coeficiente de determinación:

Intervalo de confianza:

No cumple parámetro de desempeño de Linealidad

Cromatográfico

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Pendiente:

Ordenada al origen:

Coeficiente de determinación:

Intervalo de confianza:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Pendiente:

Ordenada al origen:

Coeficiente de determinación:

Intervalo de confianza:

Validación de Métodos Analíticos

Dictamen

Resultado:

Coeficiente de determinación:

Intervalo de confianza:

Cumple parámetro de desempeño de Linealidad

Gravimétrico

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Pendiente:

Ordenada al origen:

Coeficiente de determinación:

Intervalo de confianza:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Pendiente:

Ordenada al origen:

Coeficiente de determinación:

Intervalo de confianza:

Validación de Métodos Analíticos

Dictamen

Resultado:

Coeficiente de determinación:

Intervalo de confianza:

No cumple parámetro de desempeño de Linealidad

Especificidad

Capacidad de un método analítico para obtener una respuesta debida únicamente al analito de interés y no a otros componentes de la muestra.

Validación de Métodos Analíticos

Metodología

Determinar interferencias

Probar las interferencias con y sin muestra

Para métodos de contenido/potencia/valoración Analizar: - Placebos - Sustancias relacionadas - Precursores - Homólogos - Mezclas

Para métodos de limite de impurezas Analizar: - Orgánicas - inorgánicas - Solventes

Medir respuesta analítica bajo mismas condiciones

Para métodos indicadores de estabilidad Analizar: - Productos de degradación - Placebo adicionado con pd

• Placeo adicionado con activo
• Placebo adicionado con ambos

Validación de Métodos Analíticos

Si no se cuenta con productos de degradación: 1.- Someter el analito, el placebo y muestra en horno a 70 - 120º C o a 20º C por debajo del punto de fusión del analito de 2 a 4 semanas. 2.- Exponer al analito, placebo y muestra a la luz UV, fluorescente y/o humedad relativa, por tiempo apropiado. 3.- Hacer soluciones del analito, ajustando el pH de 1 a 2 y/o 10a 12 y someterlas a 60 - 80ºC, por un tiempo apropiado. 4.- Para formas farmacéuticas líquidas o semisolidas, adicionar peróxido de hidrógeno para favorecer oxidación del analito.

Validación de Métodos Analíticos

Criterios de aceptación

La respuesta del método únicamente debe ser debida al analito

Validación del método

Determinaciones

Exactitud y repetibilidad

Exactitud.- Concordancia entre un valor obtenido empleando el método y el valor de referencia. Repetibilidad.- Precisión de un método analítico, expresada como la concordancia obtenida entre determinaciones independientes realizadas por un solo analista, usando los mismos instrumentos y método.

Validación de Métodos Analíticos

Metodología

A) Se conocen los componentes de la muestra y es posible preparar un placebo analítico

Sextuplicado de muestras

Usar placebos analíticos adicionados Comparar con Sref

Concentración a utilizar (100%)

Determinar % de recobro

La adición del analito debe ser en las primeras etapas del método

Medir respuesta analítica bajo mismas condiciones

Validación de Métodos Analíticos

Metodología

B) No se conocen los componentes de la muestra

Sextuplicado de muestras

Concentración a utilizar (100%)

Determinar % de recobro

Usar muestras adicionadas Comparar con Sref

La adición del analito debe ser en las primeras etapas del método

Medir respuesta analítica bajo mismas condiciones

Validación de Métodos Analíticos

Cálculos

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

Intervalo de confianza:

Validación de Métodos Analíticos

Criterios de aceptación

Métodos Microbiológicos:

Métodos químico y espectrofotométrico:

Métodos cromatográfico y volumétrico:

Métodos Microbiológicos:

Métodos químico y espectrofotométrico:

Métodos cromatográfico y volumétrico:

Ejemplo

Espectrofotometría

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

Intervalo de confianza:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

Intervalo de confianza:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

Intervalo de confianza:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

Intervalo de confianza:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

Intervalo de confianza:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

Intervalo de confianza:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

Intervalo de confianza:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

Intervalo de confianza:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

Intervalo de confianza:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

Intervalo de confianza:

Validación de Métodos Analíticos

Dictamen

Métodos espectrofotométricos:

Resultado:

Cumple parámetro de desempeño de Exactitud y Repetibilidad

Ejercicios

Volumetría

Validación de Métodos Analíticos

Método Volumétrico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

Intervalo de confianza:

Validación de Métodos Analíticos

Método Volumétrico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

Intervalo de confianza:

Validación de Métodos Analíticos

Dictamen

Métodos volumétricos:

Resultado:

No cumple parámetro de desempeño de Exactitud y Repetibilidad

Cromatográfico

Validación de Métodos Analíticos

Método Cromatográfico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

Intervalo de confianza:

Validación de Métodos Analíticos

Método Cromatográfico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

Intervalo de confianza:

Validación de Métodos Analíticos

Dictamen

Métodos cromatográficos:

Resultado:

No cumple parámetro de desempeño de Exactitud y Repetibilidad

Gravimétrico

Validación de Métodos Analíticos

Método Gravimétrico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

Intervalo de confianza:

Validación de Métodos Analíticos

Método Gravimétrico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

Intervalo de confianza:

Validación de Métodos Analíticos

Dictamen

Métodos gravimétricos:

Resultado:

Cumple parámetro de desempeño de Exactitud y Repetibilidad

Linealidad

Habilidad para asegurar que los resultados obtenidos directamente o por medio de una transformación matemática definida. son proporcionales a la concentración del analito (muestras adicionadas o placebos adicionados), dentro de un intervalo determinado.

Validación de Métodos Analíticos

Metodología

A) Se conocen los componentes de la muestra y es posible preparar un placebo analítico

Tres niveles por triplicado

Usar placebos analíticos adicionados Comparar con Sref

Concentración del punto medio (100%)

Determinar % de recobro

La adición del analito debe ser en las primeras etapas del método

Medir respuesta analítica bajo mismas condiciones

Validación de Métodos Analíticos

Metodología

A) No se conocen los componentes de la muestra

Tres niveles por triplicado

Usar muestras adicionadas Comparar con Sref

Concentración del punto medio (100%)

Determinar % de recobro

La adición del analito debe ser en las primeras etapas del método

Medir respuesta analítica bajo mismas condiciones

Validación de Métodos Analíticos

Propuestas

Validación de Métodos Analíticos

Cálculos

Pendiente:

Ordenada al origen:

Intervalo de confianza para la pendiente:

Intervalo de confianza para ordenada al origen:

Intervalo de confianza para media poblacional:

Coeficiente de determinación:

Media aritmética:

Coeficiente de variación de regresión:

Coeficiente de variación de recobro:

Validación de Métodos Analíticos

Criterios de aceptación

1.-

2.-

Regresión lineal:

Coeficiente de variación de regresión:

Intervalo de confianza poblacional:

Coeficiente de variación de recobro:

Intervalo de confianza de la pendiente:

Intervalo de confianza de la pendiente:

Ejemplo

Espectrofotometría

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Coeficiente de determinación:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Coeficiente de determinación:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Intervalo de confianza para pendiente:

Pendiente:

Ordenada al origen:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Intervalo de confianza para pendiente:

Pendiente:

Ordenada al origen:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Intervalo de confianza para pendiente:

Pendiente:

Ordenada al origen:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Intervalo de confianza para pendiente:

Pendiente:

Ordenada al origen:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Intervalo de confianza para ordenada al origen:

Coeficiente de variación de regresión:

Media de y:

Media de x:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Intervalo de confianza para ordenada al origen:

Coeficiente de variación de regresión:

Media de y:

Media de x:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Intervalo de confianza para ordenada al origen:

Coeficiente de variación de regresión:

Media de y:

Media de x:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Intervalo de confianza para ordenada al origen:

Coeficiente de variación de regresión:

Media de y:

Media de x:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Intervalo de confianza para ordenada al origen:

Coeficiente de variación de regresión:

Media de y:

Media de x:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Intervalo de confianza para la media poblacional:

Coeficiente de variación de recobro:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Intervalo de confianza para la media poblacional:

Coeficiente de variación de recobro:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Intervalo de confianza para la media poblacional:

Coeficiente de variación de recobro:

Validación de Métodos Analíticos

Dictamen

No cumple parámetro de desempeño de Linealidad en la sección de % de recobro

Regresión lineal:

Coeficiente de variación de regresión:

Regresión lineal:

Coeficiente de variación de regresión:

Intervalo de confianza de la pendiente:

Intervalo de confianza de la pendiente:

Intervalo de confianza poblacional:

Intervalo de confianza poblacional:

Intervalo de confianza de la pendiente:

Intervalo de confianza de la pendiente:

Coeficiente de variación de recobro:

Coeficiente de variación de recobro:

Ejercicios

Espectrofotometría

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Coeficiente de determinación:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Intervalo de confianza para pendiente:

Pendiente:

Ordenada al origen:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Intervalo de confianza para ordenada al origen:

Coeficiente de variación de regresión:

Media de y:

Media de x:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Intervalo de confianza para la media poblacional:

Coeficiente de variación de recobro:

Validación de Métodos Analíticos

Dictamen

No cumple parámetro de desempeño de Linealidad en la sección de % de recobro

Regresión lineal:

Coeficiente de variación de regresión:

Regresión lineal:

Coeficiente de variación de regresión:

Intervalo de confianza de la pendiente:

Intervalo de confianza de la pendiente:

Intervalo de confianza poblacional:

Intervalo de confianza poblacional:

Intervalo de confianza de la pendiente:

Intervalo de confianza de la pendiente:

Coeficiente de variación de recobro:

Coeficiente de variación de recobro:

Precisión

Grado de concordancia entre resultados analíticos individuales, cuando el procedimiento se aplica repetidamente a diferentes porciones de una muestra homogénea del producto.

Validación de Métodos Analíticos

Metodología

Una muestra por triplicado

Dos analistas diferentes

Dos días diferentes

Concentración al 100% ó una concentración dentro de la linealidad

Misma sustancia de referencia y mismos equipos

Medir respuesta analítica bajo mismas condiciones

Validación de Métodos Analíticos

Cálculos

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

Validación de Métodos Analíticos

Criterios de aceptación

Coeficiente de variación:

Ejemplo

Espectrofotometría

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

AU

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

AU

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

AU

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

AU

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

AU

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

AU

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

AU

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

AU

Validación de Métodos Analíticos

Dictamen

Método espectrofotométrico:

Resultado:

No cumple parámetro de desempeño Precisión del método

Ejercicios

Volumetría

Validación de Métodos Analíticos

Método Volumétrico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

ml

Validación de Métodos Analíticos

Método Volumétrico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

ml

Validación de Métodos Analíticos

Dictamen

Método Volumétrico:

Resultado:

Cumple parámetro de desempeño Precisión del método

Cromatográfico

Validación de Métodos Analíticos

Método Cromatográfico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

mAU

Validación de Métodos Analíticos

Método Cromatográfico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

mAU

Validación de Métodos Analíticos

Dictamen

Método Cromatográfico:

Resultado:

Cumple parámetro de desempeño Precisión del método

Estabilidad analítica de la muestra

Propiedad de una muestra, preparada para su cuantificación, de conservar su integridad fisicoquímica y la concentración del analito, después de almacenarse durante un tiempo determinado bajo condiciones específicas.

Validación de Métodos Analíticos

Metodología

Elegir etapa a evaluar y condiciones

Determinar si se requieren muestras dependientes o independientes

Comparar con SRef recién preparada

Concentración al 100%

Misma sustancia de referencia y mismos equipos

Medir respuesta analítica de ser posible bajo mismas condiciones

Validación de Métodos Analíticos

Cálculos

Media aritmética del análisis inicial:

Diferencia absoluta de cada condición:

Media aritmética de cada condición de análisis:

Validación de Métodos Analíticos

Criterios de aceptación

Diferencia absoluta:

Ejemplo

Espectrofotometría

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Media aritmética del análisis inicial:

Diferencia absoluta de cada condición:

Media aritmética de cada condición de análisis:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Media aritmética del análisis inicial:

Diferencia absoluta de cada condición:

Media aritmética de cada condición de análisis:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Media aritmética del análisis inicial:

Diferencia absoluta de cada condición:

Media aritmética de cada condición de análisis:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Media aritmética del análisis inicial:

Diferencia absoluta de cada condición:

Media aritmética de cada condición de análisis:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Media aritmética del análisis inicial:

Diferencia absoluta de cada condición:

Media aritmética de cada condición de análisis:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Media aritmética del análisis inicial:

Diferencia absoluta de cada condición:

Media aritmética de cada condición de análisis:

Validación de Métodos Analíticos

Dictamen

Diferencia absoluta:

Resultado:

Cumple parámetro de desempeño de estabilidad analítica de la muestra solo para el punto d1

Ejercicios

Volumetría

Validación de Métodos Analíticos

Método Volumétrico

Media aritmética del análisis inicial:

Diferencia absoluta de cada condición:

Media aritmética de cada condición de análisis:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Media aritmética del análisis inicial:

Diferencia absoluta de cada condición:

Media aritmética de cada condición de análisis:

Validación de Métodos Analíticos

Dictamen

Coeficiente de variación:

Resultado:

No cumple parámetro de desempeño de estabilidad analítica de la muestra para ningún punto di

Cromatográfico

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Media aritmética del análisis inicial:

Diferencia absoluta de cada condición:

Media aritmética de cada condición de análisis:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Media aritmética del análisis inicial:

Diferencia absoluta de cada condición:

Media aritmética de cada condición de análisis:

Validación de Métodos Analíticos

Dictamen

Coeficiente de variación:

Resultado:

Cumple parámetro de desempeño de estabilidad analítica de la muestra para los tres puntos de di

Límite de detección

Concentración mínima del analito en una muestra, que puede ser detectada, pero no necesariamente cuantificada, bajo las condiciones de operación establecidas.

Tipos de procedimientos

• LD con base en señal de ruido.
• LD con base a la curva de calibración y desviación estándar de los blancos.
• LD con base en la curva de calibración y la desviación estándar de regresión.
• LD con base en la curva de calibración y la ordenada al origen.

Validación de Métodos Analíticos

Metodología

• LD con base en señal de ruido.

Para métodos que utilizan instrumentos para medir respuesta analítica y presentan señal de ruido basal

Determinar respuesta en blancos

Determinar respuesta en muestras

Intervalo de concentraciones que incluya impurezas límite.

Buscar respuesta con proporción 3 a 1 respecto al ruido

Validación de Métodos Analíticos

Criterios de aceptación

Criterio de aceptación: El LD debe ser menor a la especificación de la prueba de impurezas límite.

Validación de Métodos Analíticos

Cálculos

Validación de Métodos Analíticos

Metodología

• LD con base a la curva de calibración y desviación estándar de los blancos.

Métodos instrumentales y no instrumentales

Minimo 3 concentraciones por duplicado

Intervalo de concentraciones que incluya impurezas límite

Preparar simultaneamente 5 blancos

Validación de Métodos Analíticos

Cálculos

Pendiente:

Intervalo de confianza para la pendiente:

Desviación estándar de blancos:

Ordenada al origen:

LD:

Coeficiente de determinación:

Validación de Métodos Analíticos

Criterios de aceptación

Criterio de aceptación:

Ejemplo

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Intervalo de confianza para la pendiente:

Pendiente:

Ordenada al origen:

Coeficiente de determinación:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

LD:

Desviación estándar de blancos:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Intervalo de confianza para la pendiente:

Pendiente:

Ordenada al origen:

Coeficiente de determinación:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

LD:

Desviación estándar de blancos:

Validación de Métodos Analíticos

Metodología

• LD con base en la curva de calibración y la desviación estándar de regresión.

Métodos instrumentales y no instrumentales

Minimo 3 concentraciones por duplicado

Intervalo de concentraciones que incluya impurezas límite

Preparar por dilución o pesadas independientes

Validación de Métodos Analíticos

Cálculos

Pendiente:

Intervalo de confianza para la pendiente:

LD:

Ordenada al origen:

Coeficiente de determinación:

Validación de Métodos Analíticos

Criterios de aceptación

Criterio de aceptación:

Ejemplo

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Intervalo de confianza para la pendiente:

Pendiente:

Ordenada al origen:

LD:

Coeficiente de determinación:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Intervalo de confianza para la pendiente:

Pendiente:

Ordenada al origen:

LD:

Coeficiente de determinación:

Validación de Métodos Analíticos

Metodología

• LD con base en la curva de calibración y la ordenada al origen.

Métodos instrumentales y no instrumentales

Minimo 3 concentraciones por duplicado

Intervalo de concentraciones que incluya impurezas límite

Preparar por dilución o pesadas independientes

PAFI Validación de Métodos Analíticos

Cálculos

Pendiente:

Intervalo de confianza para la pendiente:

Desviación estándar de ordena al origen:

Ordenada al origen:

LD:

Coeficiente de determinación:

Validación de Métodos Analíticos

Criterios de aceptación

Criterio de aceptación:

Ejemplo

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Intervalo de confianza para la pendiente:

Pendiente:

Desviación estándar de blancos:

Ordenada al origen:

LD:

Coeficiente de determinación:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Intervalo de confianza para la pendiente:

Pendiente:

Desviación estándar de blancos:

Ordenada al origen:

LD:

Coeficiente de determinación:

Límite de cuantificación

Concentración mínima del analito, que puede ser determinada con precisión y exactitud aceptables, bajo las condiciones de operación establecidas.

Tipos de procedimientos

• LC con base en señal de ruido.
• LC con base a la curva de calibración y desviación estándar de los blancos.
• LC con base en la curva de calibración y la desviación estándar de regresión.
• LC con base en la curva de calibración y la ordenada al origen.

Validación de Métodos Analíticos

Metodología

• LC con base en señal de ruido.

Para métodos que utilizan instrumentos para medir respuesta analítica y presentan señal de ruido basal

Determinar respuesta en blancos

Determinar respuesta en muestras

Intervalo de concentraciones que incluya la especificación del contenido / valoración de la prueba de impurezas

Buscar respuesta con proporción 10 a 1 respecto al ruido

Validación de Métodos Analíticos

Criterios de aceptación

Criterio de aceptación: El LC debe ser menor a la especificación del contenido / valoración de la prueba de impurezas.

Validación de Métodos Analíticos

Cálculos

Validación de Métodos Analíticos

Metodología

• LC con base a la curva de calibración y desviación estándar de los blancos.

Métodos instrumentales y no instrumentales

Minimo 3 concentraciones por duplicado

Intervalo de concentraciones que incluya la especificación del contenido / valoración de la prueba de impurezas

Preparar simultaneamente 5 blancos

Validación de Métodos Analíticos

Cálculos

Pendiente:

Intervalo de confianza para la pendiente:

Desviación estándar de blancos:

Ordenada al origen:

LC:

Coeficiente de determinación:

Validación de Métodos Analíticos

Criterios de aceptación

Criterio de aceptación:

Ejemplo

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Intervalo de confianza para la pendiente:

Pendiente:

Ordenada al origen:

Coeficiente de determinación:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

LC:

Desviación estándar de blancos:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Intervalo de confianza para la pendiente:

Pendiente:

Ordenada al origen:

Coeficiente de determinación:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

LC:

Desviación estándar de blancos:

Validación de Métodos Analíticos

Metodología

• LC con base en la curva de calibración y la desviación estándar de regresión.

Métodos instrumentales y no instrumentales

Minimo 3 concentraciones por duplicado

Intervalo de concentraciones que incluya la especificación del contenido / valoración de la prueba de impurezas

Preparar por dilución o pesadas independientes

Validación de Métodos Analíticos

Cálculos

Pendiente:

Intervalo de confianza para la pendiente:

LC:

Ordenada al origen:

Coeficiente de determinación:

Validación de Métodos Analíticos

Criterios de aceptación

Criterio de aceptación:

Ejemplo

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Intervalo de confianza para la pendiente:

Pendiente:

Ordenada al origen:

LC:

Coeficiente de determinación:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Intervalo de confianza para la pendiente:

Pendiente:

Ordenada al origen:

LC:

Coeficiente de determinación:

Validación de Métodos Analíticos

Metodología

• LC con base en la curva de calibración y la ordenada al origen.

Métodos instrumentales y no instrumentales

Minimo 3 concentraciones por duplicado

Intervalo de concentraciones que incluya la especificación del contenido / valoración de la prueba de impurezas

Preparar por dilución o pesadas independientes

Validación de Métodos Analíticos

Cálculos

Pendiente:

Intervalo de confianza para la pendiente:

Desviación estándar de ordenada al origen:

Ordenada al origen:

LC:

Coeficiente de determinación:

Validación de Métodos Analíticos

Criterios de aceptación

Criterio de aceptación:

Ejemplo

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Intervalo de confianza para la pendiente:

Pendiente:

Desviación estándar de blancos:

Ordenada al origen:

LC:

Coeficiente de determinación:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Intervalo de confianza para la pendiente:

Pendiente:

Desviación estándar de blancos:

Ordenada al origen:

LC:

Coeficiente de determinación:

Robustez

Capacidad del método analítico de mantener su desempeño al presentarse variaciones pequeñas pero deliberadas, en los parámetros normales de operación del método.

Validación de Métodos Analíticos

Metodología

Establecer factores críticos

Probar método por triplicado en condiciones normales

Probar cada factor crítico por triplicado

Expresar los valores en %

Validación de Métodos Analíticos

Cálculos

Media aritmética de la condición normal:

Diferencia absoluta de cada condición:

Media aritmética de cada condición de análisis:

Validación de Métodos Analíticos

Criterios de aceptación

Diferencia absoluta:

Ejemplo

Espectrofotometría

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Media aritmética del análisis inicial:

Diferencia absoluta de cada condición:

Media aritmética de cada condición de análisis:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Media aritmética del análisis inicial:

Diferencia absoluta de cada condición:

Media aritmética de cada condición de análisis:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Media aritmética del análisis inicial:

Diferencia absoluta de cada condición:

Media aritmética de cada condición de análisis:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Media aritmética del análisis inicial:

Diferencia absoluta de cada condición:

Media aritmética de cada condición de análisis:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Media aritmética del análisis inicial:

Diferencia absoluta de cada condición:

Media aritmética de cada condición de análisis:

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Media aritmética del análisis inicial:

Diferencia absoluta de cada condición:

Media aritmética de cada condición de análisis:

Validación de Métodos Analíticos

Dictamen

Diferencia absoluta:

Resultado:

Cumple parámetro de desempeño de robustez solo para el punto d1

Tolerancia

Reproducibilidad de los resultados analíticos obtenidos, por el análisis de la misma muestra bajo diferentes condiciones normales de operación como pueden ser: equipos, columnas.

Validación de Métodos Analíticos

Metodología

Establecer factores a evaluar

Comparar con estándar de referencia

Concentración a utilizar (100%)

Sextuplicado de muestras

Medir respuesta analítica bajo mismas condiciones

Validación de Métodos Analíticos

Cálculos

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

Validación de Métodos Analíticos

Criterios de aceptación

Métodos Volumétricos:

Métodos Químicos:

Métodos Cromatográfico:

Métodos Espectrofotómetro:

Métodos Biológicos:

Ejemplo

Espectrofotometría

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

AU

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

AU

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

AU

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

AU

Validación de Métodos Analíticos

Método Espectrofotométrico

Media aritmética:

Desviación estándar:

Coeficiente de variación:

AU

Validación de Métodos Analíticos

Dictamen

Métodos fisicoquímicos:

Resultado:

Cumple parámetro de desempeño de Tolerancia

GRACIAS