Chapitre 4 - Patrimoine génétique et santé

Chapitre 4 - Patrimoine génétique et santé

Introduction et rappels : mutation, allèles récessifs/dominants, homozygote/récessif

Problématique

Par Madame RUIZ

Comparaison de l’évolution du nombre de cas de maladies infectieuses et auto-immunes de 1950 à 2000

Hérédité et expression d'un caractère

Origine maternelle

Origine paternelle

Hérédité et expression d'un caractère

Gène homozygote= 2 allèles identiques pour une paire de chromosome

Hérédité et expression d'un caractère

Gène hétérozygote= 2 allèles différents pour une paire de chromosome

Hérédité et expression d'un caractère

L'étude des arbres généalogiques peuvent nous permettre de comprendre les règles d'expression des allèles

Ici l'allèle récessif est :

Ici l'allèle dominant est :

Comment le patrimoine génétique est-il impliqué dans le développement de certaines maladies ?

Plan

I. Origine d’une maladie monogénique

II. Cas de maladies multifactorielles

I. Origine d’une maladie monogénique

1) Comprendre l’origine génétique d'une maladie

Génotype

TP 5 – Origine génétique de la drépanocytose

Maladie monogénique = Maladie liée à une ou plusieurs mutations sur un seul gène L'expression d'un allèle muté peut donc altérer le phénotype à toutes les échelles

Phénotype moléculaire

a des répercussions

Phénotype cellulaire

a des répercussions

Phénotype macroscopique

2) Prévenir et soigner des maladies monogéniques

Etude des arbres généalogiques

Exemple d'une maladie génétique"récessive"

Quels génotypes déduisez-vous ?

2) Prévenir et soigner des maladies monogéniques

Etude des arbres généalogiques

Maladie récessive ou dominante ?

2) Prévenir et soigner des maladies monogéniques

Etude des arbres généalogiques

Maladie récessive ou dominante ?

2) Prévenir et soigner des maladies monogéniques

La thérapie génique

= Principe d'introduire du matériel génétique dans des cellules pour soigner une maladie.

Freins

Protocoles

Applications

Protocole opératoires possibles de thérapie génique

II. Des maladies multifactorielles

TP6 – Comparaison de deux maladies multifactorielles : le diabète de type II et cas des cancers

1) Apports des études épidémiologiques

= étude de la fréquence des maladies, de la dynamique des états de santé et des déterminants de ces variations dans une population humaine.

Origine multifactorielle !

Définition de plusieurs facteurs de risque (= élément augmentant la probabilité de développer une maladie) environnementaux

Comment un facteur de risque est-il définit par les études épidémiologiques ?

Objectif : déterminer le degré de corrélation et causalité

Causalité

Corrélation

Astuce pour déterminer qu'un paramètre (de l'environnement ou présence d'un allèle muté) constitue un facteur de risque

Calculer le risque relatif (RR)

Chercher une relation de causalité

• Chercher une explication scientifique qui justiferait une relation de causalité.

• Chercher un facteur caché dans les cas de corrélation sans causalité.

• RR ≈ 1 → Pas d'effet
• RR > 1 → Facteur de risque
• RR < 1 → Facteur protecteur

La plupart des pathologies d’origine génétique sont dues à l’interaction de nombreux gènes qui ne sont pas tous toujours connus. Certains allèles de certains gènes rendent plus probable l’apparition d’une pathologie, on parle de prédisposition génétique ! D'autres facteurs du mode de vie et de l'environnement, peuvent également constitué un facteur de risque.

II. Des maladies multifactorielles

2) Cas de maladies polygéniques : ex du diabète de type 2

= pathologies d’origine génétique dues à l’interaction de plusieurs gènes.

Exemples pour le diabète de type II : mutation des gènes ABCC8 et KCNJ11 codant chacun une des protéines-canal nécessaire à la chaîne de réaction de libération d’insuline (Dans 95% des cas, les diabètes de types 2 sont multigéniques : la mutation d’un seul de ces gènes est insuffisante pour déclencher la maladie), des perturbations métaboliques (obésité), l'hygiène de vie (nutrition, qualité du sommeil) ...

II. Des maladies multifactorielles

Schéma simplifié des évolutions possibles d'une cellule mutée

3) Cas des cancers

Mort de la cellule

Cellule saine

Système de réparation de l'ADN

Cellule mutée

Apotose

Tumeur bégnine

Cellule cancéreuse

Prolifération

Carcinome

Système de réparation de l'ADN

Tumeur maligne

De plus, des facteurs génétiques hérités, ainsi que du mode de vie et de l'environnement, peuvent interagir dans la susceptibilité des individus à différents types de cancers.

Exemples : mutation du gène de la p53, qui tient un rôle central en favorisant l’expression d’une dizaine de gènes impliqués dans le contrôle du cycle cellulaire ; mutations des gènes BRCA1, BRCA2 ; exposition à des agents mutagènes ou hygiène de vie...

Conclusion

Problématique

3 freins de la thérapie génique

Le problème de la réponse immunitaire qui peut se développer chez des patients pour éliminer le vecteur viral

Limite de la bioproduction de produits vivants (virus, vecteurs, cellules autologues) qui se fait difficlement à échelle industrielle.

Le prix (de plusieurs centaines de milliers d'euros par an et à vie pour certains)

https://www.inserm.fr/dossier/therapie-genique/

Exemple du cas de la mucoviscidose

Voir TD1 - Chapitre 2 du thème 1

Extrait de la comparaison d'un allèle CFTR "sain" et "muté" réalisée sur le logiciel Anagène

3 délétions des nucléotides CTT respectivement aux positions 1521, 1522 et 1524

Dans le cas de la mucoviscidose, le mucus est épais et collant. Au niveau pulmonaire, il s’accumule dans les bronches provoquant des difficultés lors de l’expiration et au niveau

digestif, le mucus obstrue les canaux du pancréas empêchant la libération d’enzymes dans l’intestin entraînant une difficulté à digérer les graisses.

La protéine CFTR est une protéine-canal formée de 1480 acides aminés.

Chez les deux tiers des malades, la protéine mutée ne diffère de la protéine normale que par l’absence d’un acide aminé en position 508 sur la chaîne.

Modélisation de la protéine CFTR et localisation de l'acide aminé 508

Rôle de la protéine CFTR : Sortie d’ions chlorure Cl- qui sont nécessaires à la production d’un mucus fluide.

Rôle de la protéine CFTR : Sortie d’ions chlorure Cl- qui sont nécessaires à la production d’un mucus fluide.

fonctionnelle

mutée