Vía de señalización del óxido nítrico/cGMP para tratar el dolor crónico

Vía de señalización del óxido nítrico/cGMP para tratar el dolor crónico

García San Nicolás, Félix Llongo Pacheco, Jeremy Pérez Consuegra, Miguel Ángel

Índice

1. Introducción
1. Moléculas implicadas en la ruta de señalización NO/cGMP
2. Rutas de señalización:
1. Dolor neuropático
2. Dolor por cáncer óseo
3. Dolor inflamatorio
4. Tolerancia a la morfina
3. Tratamientos y aplicaciones terapéuticas.
1. Tratamientos actuales
2. Perspectivas futuras
3. Conclusión

Introducción

Persiste más de 3 meses

Calidad de vida

Dolor crónico

Tratamientos poco efectivos

Guanlilato-ciclasa

GMP-cíclico

DOLOR

Médula Espinal y SNP Tronco encefálico y S. Inmune

ALIVIO DOLOR

MOLÉCULAS IMPLICADAS

eNOS y nNOS

Dependientes de Ca-Calmodulina. Se activan [Ca]

iNOS

Independiente de Ca

MOLÉCULAS IMPLICADAS

sGC pGC

Síntesis de cGMP

cGMP -> 2º Mensajero Intracelular.

• Transmisión de señales

PKG -> Es el principal efector.

• Fosforilación de proteínas

PDEs -> Fosfodiesterasas

• Degradación de cGMP

Rutas de Señalización

a. DOLOR NEUROPÁTICO

CONDICIÓN CRÓNICA LESIONES O ENFERMEDADES EN EL SISTEMA NERVIOSO (CENTRAL O PERIFÉRICO) Respuestas a pequeños estímulos (nocivos, no nocivos, dolor espontáneo)

a. DOLOR NEUROPÁTICO

1. Dolor nervioso periférico

2. Abertura de receptores NMDAR + entrada de Ca2+

3. PSD95 (proteína)+ Ca2+ inducen la expresión de nNOS que producirá NO

Peroxinitrito

*Ion superóxido + NO

a. DOLOR NEUROPÁTICO

4.

4. Vía NO/GC/cGMP/PKG. Via NO + Peroxintrilo -> DOLOR NEUROPÁTICO

☆ Regulación de iNOS-> implicada en la activación de astrocitos y microglía. La activación de la via NO/cGMP en médula espinal parece ALIVIAR EL DOLOR

b. DOLOR POR CÁNCER OSEO

En etapas avanzadas de la metástasis,en el hueso causa dolor insoportable:

1. Celula tumoral 2. NMDAR--> PSD95 3. PSD95 +Ca2+ -> nNOS 4. nNOS + PSD95--> RUTA NO/GC/cGMP

4.

DOLOR OSEO

MrgC (receptor de oncogén) activa Proteina Gi, reduce NMDAR, ALIVIO DEL DOLOR

c. DOLOR INFLAMATORIO

Causado por daño en el tejido. EFECTOS Hiperalgesia o alodinia.

1. Estimulación inflamatoria. 2. Ruta NO/cGMP/PKG 3. PKG estimula ROK y PAK (kinasas) 4. ROK y PAK fosforilan Cofilina DOLOR INFLAMATORIO.

4.

d. TOLERANCIA A LA MORFINA

Morfina usada para tratar el daño crónico severo

EFECTOS SECUNDARIOS

Hiperalgesia Tolerancia a morfina Adicción a morfina

DIFÍCIL

d. TOLERANCIA A LA MORFINA

1. μ opioides activan a NMDAR2.Activación de ruta PI3K/Akt/mTOR 3. Producción de nNOS + iNOS

d. TOLERANCIA A LA MORFINA

4. Formación NO--> RUTA NO/cGMP 5. Activacion de varias kinasas: a. PKγ -> activación de astrocitos b. PKCε -> Microglia+ Procesos de inflamación

b.

a.

Aplicaciones terapéuticas

a. TRATAMIENTOS ACTUALES

• Drogas antiinflamatorias
• Opioides (morfina)
• Antidepresivos
• Anticonvulsionantes
• Terapia tradicional

POCO EFECTIVO

¿Modulación de la vía NO/cGMP como tratamiento?

b. PERSPECTIVAS FUTURAS

Inhibición de NOS

Modulación de GC

• Bloquea la producción de NO
• Disminuye la excitabilidad neuronal

• Agonistas con efecto analgésico
• Inhibidores reducen excitabilidad

Inhibición de PDE

Receptores de cGMP

• Disminuye la degradacón de cGMP
• Prolonga el efecto analgésico

• Agonistas disminuyen excitabilidad

c. CONCLUSIONES

contribuye a la excitabilidad neuronal y mantenimiento del dolor crónico

activación vía

Efectos generales

Efectos generales

menor excitabilidad y alivio de dolor

inhibición vía

Ubicación del dolor Intensidad y duración Tipo de dolor

Factores que varían los efectos de la vía