Antifolatos y Colistina

Antifolatos y Colistina

Dr. Luis Gerardo Guerrero Treviño INFECTOLOGIA Ludivina Flores Regalado 6 C MEDICINA

ANTIFOLATOS

INTRODUCCION Los antifolatos actúan bloqueando el uso del ácido fólico, esencial para la síntesis de nucleótidos y, por ende, para la replicación del ADN. Inhibe enzimas clave—como la dihidrofolato reductasa—se impide la formación de tetrahidrofolato, una coenzima necesaria en la síntesis de purinas y pirimidinas . Esto provoca una reducción en la proliferación celular, efecto que resulta especialmente útil contra células de división rápida, como las tumorales y algunas bacterias. Por ello, estos agentes se emplean en diferentes áreas terapéuticas:

• En oncología: Fármacos como el metotrexato se usan para tratar ciertos cánceres, aprovechando su capacidad para detener la replicación del ADN en células malignas.

• En enfermedades inflamatorias: El metotrexato, a dosis menores, se utiliza en el tratamiento de afecciones como la artritis reumatoide, modulando la respuesta inmunitaria.

• En infecciones bacterianas: Los antifolatos como las sulfonamidas (en combinación con trimetoprima) inhiben rutas metabólicas bacterianas, actuando como agentes antibacterianos.

Antecedentes historicos

Década de 1930 Descubrimiento y reconocimiento del ácido fólico como componente esencial para la síntesis de ADN y la división celular. Desarrollo de las sulfonamidas, los primeros agentes que interrumpen la síntesis folática en bacterias.

1948 en adelanteDesarrollo y consolidación del metotrexato como un antifolato más potente y mejor tolerado, que revolucionó el tratamiento del cáncer y se adaptó para el manejo de enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide.Evolución de combinaciones terapéuticas, como la asociación de trimetoprima con sulfonamidas, para tratar infecciones bacterianas mediante el bloqueo de rutas foláticas.

Década de 1940Introducción de la aminopterina, el primer antifolato utilizado en oncología, demostrando la eficacia de bloquear el metabolismo del folato para detener la proliferación celular.Se establecen los fundamentos para el uso de antifolatos en terapias contra el cáncer.

Mecanismo de accion

Inhibición Enzimática:Bloquean enzimas esenciales en la ruta del ácido fólico, principalmente la dihidrofolato reductasa (DHFR) en células humanas y algunas bacterias.Algunas sulfonamidas actúan inhibiendo la dihidropteroato sintetasa, esencial en la síntesis folática bacteriana. Interferencia en la Síntesis de Nucleótidos: Al impedir la conversión de ácido fólico en tetrahidrofolato, se interrumpe la producción de nucleótidos purínicos y pirimidínicos, fundamentales para la síntesis y replicación del ADN.

Consecuencias Terapéuticas: En oncología: La inhibición de la replicación del ADN en células de rápida división (como las tumorales) conduce a la muerte celular. En infecciones bacterianas: Al bloquear la síntesis de ácido fólico, se impide la proliferación bacteriana. En enfermedades inflamatorias: Se modula la respuesta inmunitaria mediante la reducción de la proliferación de células inmunes hiperactivas.

MECANISMO DE RESISTENCIA

Mutaciones en la DHFR:Alteraciones en la estructura de la dihidrofolato reductasa disminuyen la afinidad del fármaco, reduciendo su eficacia.Amplificación del Gen DHFR: Aumento en la cantidad de enzima permite a la célula superar el efecto inhibidor del antifolato. Disminución en la Captación Celular:Cambios en los transportadores responsables de la entrada del fármaco a la célula impiden que se alcance una concentración terapéutica. Rutas Metabólicas Alternativas:La célula puede activar vías complementarias para sintetizar nucleótidos, evadiendo la inhibición del ácido fólico.

Farmacocinética

Absorción: La mayoría de los antifolatos (ej. sulfonamidas, trimetoprima, metotrexato) se absorben bien por vía oral tubo digestivo ; algunos se administran por vía intravenosa. Distribución: Se distribuyen ampliamente en tejidos y líquidos corporales; metotrexato puede requerir dosis altas o vías especiales para alcanzar concentraciones terapéuticas en el sistema nervioso central.Metabolismo: Pueden sufrir metabolización hepática (ej. metotrexato se inactiva parcialmente en hígado). Las sulfonamidas pueden acetilarse o glucuronidarse, formando metabolitos inactivos. Excreción: Principalmente renal; ajustes de dosis son necesarios en insuficiencia renal.

Espectro Antimicrobiano

Sulfonamidas + Trimetoprima (TMP-SMX):Amplio espectro contra bacterias Gram positivas y Gram negativas. Eficaces frente a Pneumocystis jirovecii (neumonía en inmunodeprimidos) y algunas protozoosis (toxoplasmosis). Limitaciones: Resistencia creciente en muchas cepas; se utilizan especialmente en infecciones urinarias no complicadas y profilaxis en ciertos pacientes inmunodeprimidos..

DOSIS

Sulfonamidas + Trimetoprima (TMP-SMX) Infecciones Urinarias (UTI) No Complicadas en Adultos Dosis usual: 160 mg de trimetoprima / 800 mg de sulfametoxazol (una tableta de TMP-SMX de dosis fuerte, DS) cada 12 horas. Duración: 3 a 5 días para cistitis no complicada; 7 a 14 días en infecciones más complicadas. Infecciones Urinarias Complicadas o Pielonefritis Dosis usual: 160 mg TMP / 800 mg SMX cada 12 horas. Duración: 10 a 14 días (según severidad y respuesta). Neumonía por Pneumocystis jirovecii Dosis: 15 a 20 mg/kg/día de TMP (con la proporción correspondiente de SMX) en 3-4 dosis divididas. Duración: 14 a 21 días. Frecuentemente asociado a corticosteroides en pacientes con hipoxemia moderada-grave. Profilaxis de Pneumocystis jirovecii en Pacientes Inmunocomprometidos Dosis: 80 mg TMP / 400 mg SMX (una tableta de TMP-SMX simple, SS) al día o 160 mg TMP / 800 mg SMX (DS) tres veces por semana. Toxoplasmosis Dosis: Similar al tratamiento de Pneumocystis, aunque a menudo se prefiere la combinación de sulfadiazina + pirimetamina. La duración y ajuste varían según la localización y severidad.

Metotrexato Artritis Reumatoide Dosis inicial: 7.5 a 10 mg/semana (oral, subcutáneo o IM). Ajuste: Puede incrementarse hasta 20-25 mg/semana, según respuesta y tolerancia. Se recomienda asociar ácido fólico (1 mg/día) para reducir toxicidad (estomatitis, toxicidad hematológica). Psoriasis Dosis inicial: 7.5 a 15 mg/semana. Ajuste: Hasta 25 mg/semana, vigilando efectos adversos. Oncología (Altas Dosis) Rango: 1 a 12 g/m² IV (dependiendo del protocolo y tipo de cáncer). Rescate con leucovorina (folinato de calcio): Indispensable para prevenir toxicidad grave en esquemas de altas dosis. Usos: Osteosarcoma, leucemias, linfomas, entre otros.

Sulfadiazina + Pirimetamina (Toxoplasmosis) Sulfadiazina: 4 a 6 g/día en dosis divididas. Pirimetamina: Dosis de carga (50-200 mg), luego dosis de mantenimiento (25-50 mg/día). Leucovorin (ácido folínico): Se añade para contrarrestar la toxicidad hematológica de la pirimetamina. Pemetrexed (en Oncología, p.ej. cáncer de pulmón no microcítico) Dosis usual: 500 mg/m² IV cada 21 días, con suplementación de ácido fólico y vitamina B12 para reducir toxicidad.

Usos Clínicos de los Antifolatos

Antibacterianos: Trimetoprima-Sulfametoxazol (TMP-SMX):

• Infecciones del tracto urinario: Eficaz en infecciones no complicadas, así como en pielonefritis.

• Neumonía por Pneumocystis jirovecii: Utilizado tanto en el tratamiento activo como en la profilaxis en pacientes inmunocomprometidos, como aquellos con VIH/SIDA.

• Otras infecciones: Se emplea en infecciones respiratorias, gastrointestinales y de la piel, donde se ha observado actividad contra una amplia gama de bacterias Gram positivas y Gram negativas.

Oncología: Metotrexato:

• Tratamiento de neoplasias: Empleado en leucemias, linfomas, tumores sólidos (como cáncer de mama y osteosarcoma) y en terapias de altas dosis.
• Leucovorin Rescue: En protocolos de altas dosis, se administra folínico para mitigar la toxicidad del metotrexato sin comprometer su eficacia antineoplásica.
• Pemetrexed: Utilizado en cáncer de pulmón no microcítico y mesotelioma, con suplementación de ácido fólico y vitamina B12 para reducir efectos adversos.

Metotrexato (en dosis bajas): Artritis reumatoide: Considerado el fármaco modificador de la enfermedad de referencia, reduce la proliferación de células inmunes hiperactivas y la producción de citocinas inflamatorias. Psoriasis: Ayuda a controlar la rápida renovación celular característica de la enfermedad, disminuyendo la inflamación y la formación de placas.

Infecciones Parasitarias: Sulfadiazina y Pirimetamina:

• Toxoplasmosis: Se usa en combinación para tratar infecciones agudas de Toxoplasma gondii, sobre todo en pacientes con inmunodeficiencias, aplicándose también ácido folínico para prevenir la toxicidad hematológica.

Reacciones Adversas y Efectos Secundarios

Trastornos Gastrointestinales: Náuseas, vómitos, diarrea. Hipersensibilidad: Exantemas, urticaria; en casos graves, síndrome de Stevens-Johnson (sobre todo con sulfonamidas). Mielosupresión: Anemia, leucopenia, trombocitopenia (especialmente con metotrexato y altas dosis de TMP-SMX). Hepatotoxicidad y Nefrotoxicidad: Con dosis altas o uso prolongado, se debe vigilar la función hepática y renal. Efectos Teratogénicos: Metotrexato está contraindicado en embarazo; riesgo de malformaciones fetales.

interacciones medicamentosas

Aumento de Toxicidad Hematológica: Al combinar metotrexato con otros fármacos que causan mielosupresión (p. ej. algunos quimioterápicos). Desplazamiento de Unión a Proteínas: Sulfonamidas pueden desplazar a otros fármacos de la albúmina, aumentando su efecto (ej. warfarina). Aumento de Niveles Plasmáticos de Metotrexato: Por fármacos que reducen su aclaramiento renal (p. ej. antiinflamatorios no esteroideos). Efecto Sinérgico Antibacteriano: TMP-SMX actúa de forma secuencial sobre la vía del folato, potenciando su eficacia

COLISTINA

Introducción Colistina (Polimixina E): Es un antibiótico polimixina, obtenido originalmente de Bacillus polymyxa var. colistinus. Se utiliza principalmente como último recurso en infecciones graves causadas por bacterias Gram negativas multirresistentes.

Antecedentes historicos

Descubrimiento y Uso Inicial: Descubierta en la década de 1940, la colistina se introdujo en la práctica clínica en los años 50. Replanteamiento en el Contexto Actual: Debido a su alta toxicidad (especialmente nefrotoxicidad y neurotoxicidad), su uso disminuyó en favor de otros agentes. Con el aumento de bacterias multirresistentes en la década de 1990, se reintrodujo como opción terapéutica crítica para infecciones graves.

Mecanismo de Acción

Interacción con LPS: La colistina se une a los lipopolisacáridos (LPS) de la membrana externa de las bacterias Gram negativas, desplazando iones divalentes (Mg²⁺ y Ca²⁺). Disrupción de la Membrana Celular: Este desplazamiento altera la estabilidad de la membrana, aumentando su permeabilidad y provocando la lisis celular.

Mecanismo de resistencia.

Modificación del LPS: Las bacterias pueden modificar la estructura de su LPS (por ejemplo, añadiendo 4-amino-4-deoxi-L-arabinosa) para reducir la afinidad de unión de la colistina. Alteraciones Genéticas: Mutaciones en genes reguladores (como pmrA/pmrB) pueden inducir estos cambios en el LPS. Bombas de Eflujo y Barreras Adicionales: Se han identificado mecanismos de eflujo que disminuyen la concentración intracelular del fármaco.

Farmacocinética

Absorción: La colistina tiene una absorción muy pobre por vía oral, por lo que se administra por vía intravenosa o por inhalación (en infecciones respiratorias).Distribución: Se distribuye en varios tejidos, aunque su penetración en el sistema nervioso central es limitada, salvo en presencia de meningitis. Metabolismo: Se utiliza la forma prodrug denominada colistimetrato sódico (CMS), que se hidroliza lentamente a colistina activa in vivo. Excreción: La eliminación es predominantemente renal; en pacientes con insuficiencia renal se requiere ajuste de dosis.

Espectro Antimicrobiano

Actividad Principal: Activo contra bacilos Gram negativos, incluyendo:

• Pseudomonas aeruginosa
• Acinetobacter baumannii
• Klebsiella pneumoniae
• Otras enterobacterias multirresistentes

Limitaciones: No tiene actividad significativa contra bacterias Gram positivas ni anaerobias.

Dosis

Administración Intravenosa (CMS): Dosis de Carga: Generalmente se recomienda una dosis de carga para alcanzar rápidamente concentraciones terapéuticas (por ejemplo, 9–12 millones de unidades internacionales [UI]). Dosis de Mantenimiento: Luego se administran dosis de mantenimiento de aproximadamente 4.5–6 millones UI cada 12 horas. Ajuste por Función Renal: Es fundamental ajustar la dosis en función del aclaramiento renal para evitar toxicidad. Formas Alternativas: En el manejo de infecciones pulmonares, la colistina también se administra por vía inhalatoria, con dosis específicas adaptadas a la vía aérea.

Usos Clínicos

Infecciones Nosocomiales Críticas: Tratamiento de infecciones severas causadas por bacterias Gram negativas multirresistentes, como infecciones del torrente sanguíneo, neumonía nosocomial y sepsis. Infecciones Respiratorias: Uso en pacientes con infecciones pulmonares por Pseudomonas y Acinetobacter, especialmente en unidades de cuidados intensivos. Tratamiento de Último Recurso: Se reserva para casos donde otros antibióticos han fallado o las bacterias han mostrado resistencia a múltiples clases de agentes antimicrobianos.

Reacciones Adversas y Efectos Secundarios

Nefrotoxicidad: Uno de los efectos secundarios más comunes y limitantes; se manifiesta como aumento de creatinina y disminución de la función renal. Neurotoxicidad: Puede incluir parestesias, debilidad, ataxia, y en casos severos, neuromuscular blockade. Otros Efectos: Reacciones alérgicas y, en raros casos, efectos gastrointestinales.

Interacciones Medicamentosas

Neurotóxicas y Nefrotóxicas: La coadministración con otros fármacos nefrotóxicos (aminoglucósidos, vancomicina) puede aumentar el riesgo de daño renal. Los neuromuscular blocking agents pueden potenciar los efectos neurotóxicos, incrementando el riesgo de parálisis. Ajuste de Dosis y Monitorización: Se recomienda vigilar estrechamente la función renal y ajustar las dosis cuando se usan en combinación con otros agentes potencialmente tóxicos.

Bibliografía

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