Estreptograminas y Oxazolidinonas

Estreptograminas y Oxazolidinonas

Josué Didier Hernández Medina

Dr Guerrero

Las estreptograminas son antibióticos derivados de compuestos naturales producidos por bacterias del género Streptomyces y Micromonospora. Descubrimiento y Aislamiento (1950-1960) A mediados del siglo XX, en la era dorada del descubrimiento de antibióticos, investigadores comenzaron a aislar compuestos antimicrobianos de bacterias del suelo. En 1953, se identificó la pristinamicina, un antibiótico natural producido por Streptomyces pristinaespiralis. La pristinamicina pertenece a la familia de las estreptograminas y mostró actividad contra cocos grampositivos.

Antecedentes Históricos

Antibióticos bacteriostáticos o bactericidas que inhiben la síntesis proteica al unirse a la subunidad ribosomal 50S. Clasificación Se dividen en dos grupos: Grupo A: Dalfopristina Grupo B: Quinupristina La combinación quinupristina/dalfopristina (Synercid®) es la formulación comercial utilizada en clínica, con un efecto sinérgico bactericida.

Estreptograminas

Inhiben la síntesis de proteínas bacterianas al unirse a la subunidad 50S del ribosoma. Estreptograminas del grupo A: como la dalfopristina, que se une al ribosoma e interfiere con dos etapas de la fase de elongación: Impide la unión del aminoacil-ARN de transferencia (ARNt) a los ribosomas. Inhibe la formación del enlace peptídico con el peptidil-ARNt. Estas acciones se deben en parte a la unión del antibiótico al ribosoma y, por otra parte, a las alteraciones conformacionales que esta unión induce. Estreptograminas del grupo B: como la quinupristina, que se une irreversiblemente a diferentes sitios del ribosoma, inhibiendo la síntesis de proteínas.

Mecanismo de Acción

📌 1. Metilación del ARN ribosomal 23S Genes erm(A), erm(B), erm(C) → codifican metilasas que reducen la afinidad de las estreptograminas por el ribosoma. Confieren resistencia cruzada a macrólidos, lincosamidas y estreptograminas B (fenotipo MLSB). 📌 2. Bombas de Eflujo Proteínas que expulsan activamente el antibiótico. Gen mef(A) en Streptococcus → afecta a macrólidos pero no a lincosamidas ni estreptograminas B (fenotipo M).

Mecanismos de Resistencia a las Estreptograminas

Mecanismos de Resistencia a las Estreptograminas

📌 3. Inactivación Enzimática Enzimas bacterianas modifican o degradan las estreptograminas. Fosforilación o lactonización → antibióticos inactivos. 📌 4. Mutaciones en el ARN ribosomal o proteínas ribosomales Cambios en el ARN 23S o proteínas L3/L4 → reducen la afinidad del antibiótico.

Farmacocinética

1. Administración: Vía intravenosa: Synercid® se administra exclusivamente por infusión intravenosa debido a su escasa absorción oral. 2. Distribución: Unión a proteínas plasmáticas: La quinupristina y la dalfopristina presentan una alta unión a proteínas plasmáticas, lo que influye en su distribución en el organismo. 3. Metabolismo: Hepático: Ambos componentes se metabolizan en el hígado, generando metabolitos activos que contribuyen a su efecto antibacteriano.

Farmacocinética

4. Eliminación: Biliar y renal: La excreción se realiza predominantemente por la bilis y las heces, con una eliminación renal menor (15% para quinupristina y hasta 19% para dalfopristina). 5. Vida media: Corta: La vida media de eliminación oscila entre 1 y 1.5 horas para ambos fármacos, lo que puede requerir dosis frecuentes para mantener niveles terapéuticos adecuados.

1. Cocos grampositivos: Estafilococos: Staphylococcus aureus (incluyendo cepas resistentes a meticilina, conocidas como SARM) y Staphylococcus epidermidis. Estreptococos: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes y otros estreptococos beta-hemolíticos. Enterococos: Enterococcus faecium, incluyendo cepas resistentes a vancomicina (ERV). Es importante destacar que Enterococcus faecalis suele ser menos susceptible a las estreptograminas. 2. Bacilos grampositivos: Listeria monocytogenes: Agente causal de la listeriosis. Clostridium spp.: Incluyendo Clostridium perfringens, aunque Clostridium difficile muestra resistencia intrínseca.

Espectro antimicrobiano:

Espectro antimicrobiano

3. Anaerobios grampositivos: Peptostreptococcus spp.: Bacterias anaerobias que forman parte de la flora normal pero que pueden causar infecciones oportunistas. 4. Otros microorganismos: Mycoplasma spp.: Bacterias sin pared celular que pueden causar infecciones respiratorias. Chlamydia spp.: Agentes etiológicos de diversas infecciones, incluyendo las de transmisión sexual.

Dosis

Dosis en adultos 7.5 mg/kg /IV/ c/8 hrs/ x 7 días. Consideraciones especiales: Duración de la infusión: infusión intravenosa lenta durante un período de 60 minutos. Insuficiencia hepática: Precaución en pacientes con disfunción hepática, ya que la combinación de quinupristina y dalfopristina se metaboliza principalmente en el hígado.

1. Infecciones por Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM): 2. Infecciones por Enterococcus faecium resistente a vancomicina (ERV): Eficacia contra Enterococcus faecalis es limitada. 3. Infecciones de piel y tejidos blandos: 4. Neumonías adquiridas en la comunidad: Synercid® ha sido utilizado en el tx de neumonías causadas por patógenos grampositivos, como Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina.

Usos clínicos

Flebitis, Cefalea, mareos, náuseas, vómitos y diarrea Artralgias y mialgias Elevación de enzimas hepáticas: Incremento de bilirrubina total y conjugada, y enzimas como ALT, AST y fosfatasa alcalina. Anemia, leucopenia y trombocitopenia Reacciones de hipersensibilidad: Erupciones cutáneas y prurito Shock anafiláctico

Reacciones adversas y Efectos secundarios

1. Inhibición de CYP3A4: La quinupristina/dalfopristina inhibe la isoenzima CYP3A4, lo que puede disminuir la eliminación de fármacos metabolizados por esta vía. 2. Medicamentos que requieren monitoreo de niveles plasmáticos: Ciclosporina y tacrolimús Nifedipino y midazolam 3. Medicamentos que prolongan el intervalo QT: Se debe tener precaución al coadministrar quinupristina/dalfopristina con fármacos que prolongan el intervalo QT, como antiarrítmicos de clase Ia y III, neurolépticos, antidepresivos, antipalúdicos, fluoroquinolonas, antimicóticos azólicos, macrólidos y ciertos antihistamínicos no sedantes. 4. Otros medicamentos afectados: Puede aumentar los niveles plasmáticos de diazepam, digoxina, antagonistas del calcio, indinavir, ritonavir, nevirapina, lidocaína, docetaxel, lovastatina, budesonida y buprenorfina.

Interacciones medicamentosas:

Oxazolidinonas

Antibióticos sintéticos que actúan inhibiendo la síntesis de proteínas bacterianas. Útiles en el Tx de infecciones por bacterias gram+ resistentes, Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), Enterococcus resistente a vancomicina (VRE) y Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina. linezolid / tedizolid.

Introducción

1990: Se sintetizó el linezolid, el primer antibiótico de oxazolidinona con eficacia clínica contra bacterias grampositivas resistentes 2000: El linezolid fue aprobado para uso clínico, ofreciendo una opción terapéutica contra infecciones resistentes. 2014: Se aprobó el tedizolid, una oxazolidinona con mayor potencia y mejor perfil de seguridad, permitiendo una dosificación más sencilla.

ANTECEDENTES HISTÓRICOS

Actúan inhibiendo la síntesis de proteínas bacterianas al unirse específicamente a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano. Esto inhibe la formación del complejo de iniciación 70S, lo que bloquea la síntesis de proteínas bacterianas. Unión a la subunidad 50S del ribosoma: Interfieren con la interacción entre el ARNm y el ribosoma, bloqueando la formación del complejo 70S necesario para la iniciación de la traducción. Impidiendo la producción de proteínas esenciales para su supervivencia y proliferación. Específicas para ribosomas bacterianos: La unión a la subunidad 50S es específica para las bacterias y no afecta a los ribosomas eucariotas. Efecto bacteriostático: inhiben el crecimiento de las bacterias, sin embargo, a concentraciones más altas, pueden tener un efecto bactericida.

Mecanismo de acción

Mutaciones en el ARN ribosomal 23S: Las mutaciones en el ARN ribosomal 23S, particularmente en la subunidad 50S, s Fenotipo de resistencia cruzada con linezolid: Las bacterias que desarrollan resistencia al linezolid pueden mostrar resistencia cruzada con otros antibióticos de la misma clase. Inactivación por enzimas: Algunos microorganismos pueden producir enzimas que modifican o inactivan el linezolid. Bombas de eflujo: Las bombas de eflujo bacterianas, que expulsan activamente el antibiótico fuera de la célula bacteriana, también pueden contribuir a la resistencia, aunque su papel no está tan bien caracterizado como en otros antibióticos. Resistencia mediada por plásmidos: A través de la transferencia de plásmidos que contienen genes de resistencia.

Mecanismos de resistencia

Absorción Linezolid: Se absorbe rápidamente en el tracto GI, con una biodisponibilidad cercana al 100% por VO. El pico plasmático se alcanza aproximadamente 1-2 horas después de la administración oral. Tedizolid: VO , con una biodisponibilidad de 90%. El tiempo hasta el pico plasmático es generalmente 2-4 horas después de la administración oral. Distribución Se distribuyen ampliamente en los tejidos y líquidos corporales, incluyendo pulmones, piel y tejidos blandos. Linezolid: Atraviesala barrera hematoencefálica. Tedizolid: Volumen de distribución de aproximadamente 40 L.

Farmacocinética

Metabolismo Linezolid: Principalmente en el hígado, a través de reacciones de oxidorreducción. Se forma un metabolito inactivo que se excreta principalmente en la orina. No sufre metabolismo extensivo por el sistema enzimático del citocromo P450, lo que reduce la posibilidad de interacciones farmacológicas. Tedizolid: Se metaboliza en el hígado, principalmente por glucuronidación, y también tiene metabolitos inactivos. Eliminación: Linezolid: Por vía renal ( del 30-50% en forma inalterada) y el resto como metabolitos inactivos. La vida media de eliminación es de aproximadamente 4-6 horas. Tedizolid: Por vía renal (alrededor del 50%), con el resto excretado en heces. La vida media de eliminación de tedizolid es 12 horas, lo que permite una dosificación una vez al día.

Farmacocinética

Bacterias Grampositivas: Staphylococcus aureus (incluyendo SARM) Streptococcus spp. (incluyendo Streptococcus pneumoniae). Enterococcus spp. (ERV). Clostridium difficile (en casos de infecciones gastrointestinales). Bacterias resistentes: Algunas cepas de Streptococcus pneumoniae resistentes a penicilinas.

Espectro antimicrobiano

1. Linezolid: Adultos: IV y oral: 600 mg c/12 horas/10-14 dias Niños: IV y oral: 10 mg/kg/ c/ 12 horas, con un máximo de 600 mg por dosis. 2. Tedizolid: Adultos: IV y oral: 200 mg c/24hrs/6 días. Niños: IV y oral: 4 mg/kg una vez al día durante 6 días (máximo de 200 mg por dosis).

Dosis

Neumonía adquirida en la comunidad (en especial por Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus). Neumonía asociada a ventilador (por patógenos resistentes como SARM). Infecciones de piel y tejidos blandos (incluso aquellas complicadas por SARM). Bacteriemia Infecciones del sistema nervioso central (por ejemplo, meningitis por Streptococcus pneumoniae). Infecciones por Clostridium difficile (en su forma sistémica, aunque no es el tratamiento de primera línea).

Usos Clínicos

Náuseas, vómitos, diarrea,estreñimiento, dolores de cabeza, mareos, insomnio. Trastornos hematológicos: Leucopenia (más de 2 semanas). Trombocitopenia. Anemia. Neuropatía periférica, (más de 28 días). Erupciones cutáneas, urticaria. Interacciones con serotonina: Síndrome serotoninérgico: Linezolid junto con medicamentos que aumentan los niveles de serotonina (como los antidepresivos ISRS, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina). Hepatotoxicidad leve. Acidosis láctica, aunque rara.

Reacciones Adversas y Efectos Secundarios

Síndrome serotoninérgico: Evitar el uso con ISRS (fluoxetina, sertralina) y otros fármacos que aumentan serotonina. Anticoagulantes: Aumenta el riesgo de sangrado, especialmente con warfarina o heparina. Monitorear coagulación. CYP450: No se metaboliza significativamente por esta vía, pero precaución con fármacos que afectan la función hepática.

Interacciones Medicamentosas

Shapiro, A. B., & Schentag, J. J. (2014). "Dosing regimens of linezolid and tedizolid: An evidence-based review of their pharmacokinetic properties." Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 69(3), 657-669. Bauer, M. P., et al. (2011). "Linezolid versus vancomycin in the treatment of complicated skin and soft tissue infections due to Gram-positive pathogens." Lancet Infectious Diseases, 11(3), 218-226. DOI: 10.1016/S1473-3099(10)70265-6 Mylonakis, E., et al. (2009). "Resistance to oxazolidinones in Enterococcus species: mechanisms and clinical implications." Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 64(2), 409-415. DOI: 10.1093/jac/dkp163 Karbwang, J., et al. (2002). "Linezolid in clinical practice: A review of its safety and efficacy." Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 49(3), 359-368. DOI: 10.1093/jac/dkf053 Miller, L. A., et al. (2017). "Safety of tedizolid in the treatment of infections caused by resistant Gram-positive bacteria: A systematic review of clinical trials." Clinical Infectious Diseases, 64(4), 495-503. DOI: 10.1093/cid/ciw773 Wright, S. J., et al. (2002). "Linezolid: A review of its clinical efficacy and safety." Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 50(2), 139-151. DOI: 10.1093/jac/50.2.139 Kohno, S., et al. (2012). "Tedizolid phosphate for the treatment of acute bacterial skin and skin structure infections: A randomized, double-blind, phase 3 study." The Lancet Infectious Diseases, 12(9), 670-676. DOI: 10.1016/S1473-3099(12)70153-4

Bibliografía

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