Sindrome de RETT

Sindrome de RETT

GENETICA CLINICA

¿QUE ES?

Es un padecimiento grave del neurodesarrollo, genética y clínicamente heterogéneo que se manifiesta de manera casi exclusiva en mujeres y en el cual > 99% de los casos tiene una presentación única o sin antecedentes familiares de la enfermedad.

Indice

• Generalidades

• Criterios de diagnostico

• Signos y sintomas

• Variantes en formas atipicas

• Estructura y funcion

• Diagnostico molecular

• Relacion genotipo- fenotipo

• Tratamientop medico

• Caso clinico

Generalidades

El síndrome de Rett (SRT, OMIM #312750)

Incidencia de 1 en 10 000 recién nacidas vivas

Segunda causa de discapacidad intelectual de etiología genética en mujeres

Se caracteriza por la pérdida progresiva de la función intelectual, una regresión de las habilidades de comunicación y de las funciones motoras fina y gruesa, junto con una desaceleración del crecimiento del perímetro cefálico evidente alrededor de los dos años que es seguido de la aparición de movimientos estereotípicos en las manos alrededor de los tres años; todo lo anterior ocurre luego de un periodo de desarrollo psicomotor normal entre los 6 y 18 meses de edad.

Aunada a las alteraciones del neurodesarrollo descritas, puede añadirse la aparición de epilepsia de difícil control que se considera el factor de mayor contribución a la gravedad del fenotipo del SRT, además de disfunción autonómica manifestada por problemas gastrointestinales, del ritmo respiratorio y cardiaco, retraso del crecimiento, ataxia, escoliosis y apraxia de la marcha.

En virtud del deterioro motor progresivo, las pacientes quedan confinadas a una silla de ruedas, casi siempre durante la adolescencia, y la sobrevida puede alcanzar la quinta a sexta décadas en condiciones de grave discapacidad motora y cognitiva.

Criterios de soporte para formas “atípicas” del SRT

1. Anormalidades respiratorias al despertar
2. Bruxismo al despertar
3. Alteraciones del sueño
4. Tono muscular anormal
5. Anomalías del tono vasomotor periférico

6. Escoliosis, cifosis 7. Retardo en el crecimiento 8. Pies y manos frías 9. Llanto, risas o gritos inapropiados 10. Respuesta disminuida al dolor 11. Comunicación ocular intensa

Criterios de exclusión

1. Lesión cerebral secundaria a traumatismo (perinatal o posnatal), enfermedad metabólica, neuroinfección
2. Retraso del desarrollo psicomotor evidente antes de los seis meses de edad

De manera característica se observa entre los 18 y 36 meses de edad. Incluso se considera criterio principal la pérdida del balbuceo. Documentada por evaluación neurológica, oftalmológica y estudios de imagen cerebral (tomografía computada o 611 resonancia magnética nuclear)

Criterios principales

1. Pérdida completa o parcial de las habilidades propositivas manuales
2. Pérdida parcial o completa del lenguaje adquirido
3. Anormalidades de la marcha: dispraxia o apraxia
4. Presencia de estereotipias: movimientos en manos que simulan “exprimir”, “retorcer”, “apretar”, “aplaudir”, “voltear”, “frotar” o “lavar” o mordisquearse las mano

Criterios de diagnostico

Principales formas de presentación: - Forma típica - “Variantes” o formas “Atípicas”

Requisitos para el diagnóstico de las formas “atípicas” 1. Periodo de regresión seguido por uno de estabilización o recuperación 2. Reunir al menos dos de los cuatro criterios principales 3. Reunir al menos 5 de los 11 criterios de soporte

Requisitos para el diagnóstico de la forma típica 1. Periodo de regresión. Seguido de un periodo de recuperación o estabilización 2. Reúne todos los criterios principales y todos los criterios de exclusión 3. Los criterios de soporte no son necesarios, aunque por lo general se encuentran presentes en la forma típica

Caracteristicas fENOTIPICAS

A. Fase de deterioro motor tardío en el que destaca la pérdida de la capacidad ambulatoria, peso bajo y persistencia de los movimientos estereotípicos en manos. B. Fase pseudoestacionaria en la cual aún se conserva el control del tronco y sostén cefálico; también se reconocen los movimientos estereotípicos característicos (“lavado de manos”).

Signos y sintomas

Inicialmente, tras un desarrollo normal, aparece la detención del desarrollo (~6 meses - 1 año), caracterizada por hipotonía, retraso en habilidades motoras y del lenguaje, disminución del contacto visual y desaceleración del crecimiento cefálico. Posteriormente, ocurre el deterioro rápido (~1-4 años), con pérdida de habilidades adquiridas, discapacidad intelectual, microcefalia, movimientos estereotípicos de las manos y anomalías respiratorias. Luego, la fase pseudoestacionaria (~2-10 años) se caracteriza por crisis convulsivas, disfunción autonómica, ansiedad, osteopenia y mejora en el contacto visual, con algunas pacientes permaneciendo en esta etapa por décadas. Finalmente, el deterioro motor tardío (>10 años) se manifiesta con pérdida de movilidad, rigidez, distonía, parkinsonismo, escoliosis y estreñimiento. Esta progresión evidencia la naturaleza degenerativa del síndrome y su impacto severo en la calidad de vida de las pacientes.

Variantes en formas atipicas

Variante congénita Datos clínicos: - Retraso psicomotor posnatal inmediato francamente anormal - No logran la marcha - Microcefalia posnatal grave antes de los cuatro meses de edad - Periodo de regresión antes de lo cinco meses - Ausencia del intenso contacto visual - Disfunción autonómica típica de la forma típica (manos y pies fríos, anomalías vasomotoras periféricas, anormalidades del ritmo respiratorio al despertar) - Alteraciones motoras (movimientos linguales esterotipicos y de tipo mioclónico en miembros pelvicos) - Diagnoistico molecular: Considerar análisis del gen FOXG1 (variantes patogénicas: aprox. Del 1.5% de los casos) - Mutaciones en MECP2 infrecuentes.

Variante con preservación del lenguajeDatos clínicos: - Periodo de regreso entre 1 y 3 años de dad - Mejor preservación de habilidades manuales - Recuperación del lenguaje (pocas frases, palabras) después de un periodo de regresión (alrededor de los cinco años) - Menor discapacidad intelectual (coeficiente intelectual hasta de 50 puntos) - Aislamiento social - Perímetro cefálico normal - Peso y talla normales en la mayoría de los casos - Menor frecuencia de características del SRT clásico (epilepsia, disfunción autonómica, escoliosis/cifosis) - Diagnóstico molecular: análisis del gen MECP2

Variantes con epilepsia de inicio temprano (Hanefeld) Datos clínicos: - Aparición de crisis convulsivas (espasmos infantiles, epilepsia, mioclónica refractaria) antes de los cinco meses de edad y del periodo de regresión - Menor frecuencia de características clínicas del SRT (desaceleración o detención del crecimiento, disfunción autonómica) - Contacto visual intenso - Diagnóstico molecular: Análisis inicial del gen CDKL5 (variantes patogénicas: alrededor del 30% de los casos). Mutaciones en MECP2 infrecuentes.

estructura y funcion

Sindrome de Rett

Hay una minoria en hombres con variabilidad patogenica en el gen MECP2

Es una anomalia prenatal y posnatal debido a la encefalopatia epileptica grave con apneas

El SRT tiene heterogeneidad genética de tipo alélico y de locus

95% Px presentara un estado heterocigoto, pudiendo ser amorfa o hipoforma en la funcion de GEN MECP2

Domina el cromosoma X y mas del 99% son originadas de mutaciones novo, predominantemente de la linea germinal paterna, aunque solo menor del .1 % da una recurrencia subsecuente en una gestacion.

Esto da una la posibilidad de mosaicismo germinal o no penetrancia por inactivación preferencial del cromosoma X en una madre heterocigota.

En un diagnostico clinico habra:a) mosaicismo somático b) variante patogénica que ocurre en un paciente con síndrome de Klinefelter (47,XXY) c) variante patogénica que permite conservar gran parte de la función de la proteína codificada (hipomorfa

La ubicacion del gen MECP2 es ubicua, su mayor concentracion es en neuronas mitoticas (16 mill) en cada soma neuronal

Las dos isoformas MECP2E1 Y MECP2E2, se encuentran mayormente en el SNC, aunque su regulacion epigenetica es en la remodelacion de cromatinas

diagnostico molecular

Esta entidad debe considerarse en toda paciente con detención inexplicable del crecimiento del perímetro cefálico, aunado a un deterioro de la capacidad para adquirir nuevas habilidades o la pérdida de éstas

Se debe indicar el estudio molecular del gen MECP2 para la confirmación diagnóstica pero, debido a la heterogeneidad genética de locus, un resultado negativo de éste no se contrapone con el diagnóstico clínico

3 - 8 %

Ausencia de variantes patogénicas en MECP2 de casos con diagnóstico clínico de SRT clásico

30 - 50%

Se debe hacer dx diferencial de pacientes con discapacidad intelectual inespecífica o en ocasiones con rasgos similares al síndrome de Angelman

Debido a otros loci causales; CDKL5, G1, FOX, MEF2C, TCF4

Sin embargo, el 65 a 70% de estas mutaciones lo conforman sólo ocho variantes puntuales de tipo transiciones C>T ubicadas en los exones 3 y 4 del gen MECP2, que son recurrentes y que afectan a los dominios altamente conservados MBD y TRD; en cambio, ~ 10% de las pacientes poseen microdeleciones/inserciones en el exón 4

95% CLASICO

Y en 50 a 70% con las formas “atípicas” se logra identificar el estado heterocigoto para alguna de las más de 880 mutaciones patogénicas descritas en el gen MECP2 causantes del SRT

VARIANTES PATOGÉNICAS RECURRENTES EN EL GEN MECP2 IDENTIFICADAS EN ~ 80% DE LAS PACIENTES FEMENINAS CON DIAGNÓSTICO DE SRT CLÁSICO

Porcentaje identificado en un total de 76 pacientes femeninas mexicanas con diagnóstico molecular confirmatorio de SRT establecido a través de secuenciación automatizada tipo Sanger de los exones 3 y 4 del gen MECP2 - se han notificado casos de SRT por madres heterocigotas sanas (no penetrancia) o con mosaicismo germinal. - si hay espasmos infantiles o crisis convulsivas a los seis meses de edad, se sugiere un estudio molecular del gen CDKL5 - en fechas recientes otros genes etioñogicos como; GABRD 1p36.3 y y WDR45 Xp11.23 comparten espectro, esto se prevee que aumentara con los años.

Relacion genotipo - fenotipo

Depende en gran medida del genotipo documentado (MECP2, CDKL5 o FOXG1) y el patrón de inactivación del cromosoma X.En MECP2, las variantes de codones de paro prematuro al inicio del gen, las deleciones de gran tamaño (de uno o más exones o el gen completo) y de sentido erróneo que afectan a los dominios MBD o de señalización nuclear tienden a relacionarse con el desarrollo de epilepsia más temprana o de mayor gravedad

TRATAMIENTO MEDICO

No cuenta con un tratamiento curativo sino; interdisciplinario, sintomático, de fisioterapia, soporte.

El tratamiento farmacológico se enfoca en las crisis convulsivas (50 a 90% de los casos). 50% de ellos son de dificil control. El 20% de las pacientes puede requerir tratamientos múltiples con tres o más fármacos para el control de la epilepsia

• Dieta hipercalórica y la colocación de gastrostomía (en reflujo gastroesofagico, perdida de peso y mala alimentacion)
• Medidas que preserven la densidad ósea son obligadas (osteoporosis)
• Identificar arritmias
• Retardar la aparición de escoliosis/xifosis o la contractura del tendón de Aquiles.

Dieta cetogénica y estimulación del nervio vago. Administración de L-carnitina, magnesio y melatonina (episodios de hiperventilación y mejora del sueño)

CASO CLINICO

Paciente del sexo femenino de 14 meses de edad, producto de gesta 3, de padres jóvenes, no consanguíneos, obtenido por parto vaginal eutócico; evaluación de Apgar 8/9, perímetro cefálico de 35 cm, peso de 3 400 g y talla de 50 cm (todos en el percentil 50).

• Sin otros antecedentes perinatales o familiares de importancia, con tamiz neonatal ampliado y auditivo registrados como normales, con esquema de vacunación completo.
• Sin antecedentes de infecciones que exigieran hospitalización.

• Los padres acuden a neurología pediátrica y genética para evaluar el retraso psicomotor evidente a los seis meses de edad caracterizado por hipotonía discreta y generalizada, incapacidad de hitos motores y del lenguaje propios de su edad cronológica, así como la pérdida de habilidades ya adquiridas, como balbuceo, pronunciación de bisílabos y toma de objetos.

• Los padres notan un patrón de respiración se ha vuelto “agitado”.
• En la exploración física se documentó perímetro cefálico de 45 cm (percentil 10), peso de 11 kg y talla de 80 cm (ambos en el percentil 50).
• El fondo de ojo fue normal y no se identificaron visceromegalias ni un cuadro dismorfológico o malformaciones externas.

PREGUNTA INTERACTIVA 3

Pregunta interactiva 2

PREGUNTA INTERACTIVA 1

Conclusiones

El síndrome de Rett (SRT) es un trastorno neurológico genético grave que afecta principalmente a niñas y se caracteriza por una pérdida progresiva de habilidades motoras y cognitivas tras un período inicial de desarrollo normal. Su causa principal es la mutación del gen MECP2, ubicado en el cromosoma X, lo que provoca disfunción en la regulación de otros genes esenciales para el desarrollo del sistema nervioso.

• Este síndrome se manifiesta en cuatro etapas, causando movimientos estereotípicos de las manos, crisis convulsivas, problemas respiratorios y dificultades digestivas.

• En la mayoría de los casos, el SRT se debe a mutaciones espontáneas (de novo) en la línea germinal paterna, con un riesgo de recurrencia menor al 0.1%. En varones, la enfermedad suele ser letal en la etapa prenatal o neonatal

Actualmente, no existe una cura para el SRT, pero los tratamientos se centran en manejar los síntomas y mejorar la calidad de vida mediante terapias multidisciplinarias, incluyendo fisioterapia, terapia del lenguaje y manejo de las crisis epilépticas

¡ Gracias por su atencion !

Victoria Del Castillo Ruiz, Rafael Dulijh Uranga Hernandez, Gildardo F. Zafra de la Rosa (2019) Genética clínica, Anexo 19, Editorial El Manual Moderno, Genética clínico (2 ed., Vol. 1, pp. 651). Editorial.

A el amplio espectro fenotípico, las escalas de evaluación clínica empleadas y el carácter dinámico de las manifestaciones clínicas a lo largo de la vida del paciente.

Primera línea en pacientes femeninos con diagnóstico clínico o sospecha de SRT clásico o atípico

Segunda línea, el empleo de técnicas moleculares que determinen la dosis génica o número de copias íntegras MECP2, como la amplificación múltiple de sondas ligadas (MLPA), métodos de cuantificación relativa por PCR en tiempo real o microarreglos con hibridación genómica comparativa (array-CGH).

80% de las mutaciones más frecuentes y otras menos comunes se identifican por PCR y subsecuente secuenciación automatizada tipo Sanger de los exones 3 y 4 de MECP2

La correlación no es absoluta y se dificulta por el patrón de inactivación del cromosoma X.

Por su parte, se ha sugerido que las variantes de tipo microdeleción con corrimiento del marco de lectura en el dominio C-terminal podrían conferir protección para el desarrollo de epilepsia