Soluzioni iniettabili sterili

Preparazione, Conservazione e Somministrazione

Preparazioni IniettabiliSterili

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Sono definite parenterali (dal greco para enteron cioè fuori dall'intestino)perché la loro via di somministrazione esclude la più comune via di assunzione dei farmaci che da sempre era stata quella orale. Sono preparazioni sterili destinate alla somministrazione per iniezione, infusione o impianto nel corpo umano o animale (FU X).

Perché si chiamano cosi ?

età pre-medievale

XVII - XVIII

secolo

1844

invenzione della siringa

1860

antisepsi

fine 1800

vacino anti vaiolo

1900

industrializzazione

1910

primo antimicrobico

1920-30

insulina e pennicillina

formulazione dei Preparazioni iniettabili sterili tra oggi e ieri

1940

i vaccini e la guerra

1955

Cutter incident

1960

primi liofilizzati

1990

biotecnologia

20XX

oggi

Oggi

Ieri

formulazione dei Preparazioni iniettabili sterili tra oggi e ieri

Formulazioni rudimentali1. Inizio (XIX secolo – Prima metà del XX secolo): Composizione semplice: Soluzioni acquose semplici (es. soluzione salina, glucosio). Mancanza di eccipienti sofisticati; si utilizzavano solo per correggere il pH o la tonicità (cloruro di sodio, bicarbonato di sodio). Stabilizzanti chimici rudimentali, come piccole quantità di alcol per prevenire la crescita microbica. Sterilizzazione post-formulazione: I farmaci venivano preparati, confezionati e poi sterilizzati con metodi fisici rudimentali (bollitura o autoclave a pressione). Mancavano tecniche sofisticate per la sterilità, con alto rischio di contaminazione.

Nuove tecnologie di formulazione: Liofilizzati: Forme solide ottenute dalla rimozione dell’acqua tramite congelamento e sublimazione, utili per farmaci instabili in soluzione (es. antibiotici o anticorpi monoclonali). Formulazioni lipidiche e micellari: Utilizzate per farmaci insolubili in acqua, come i liposomi per la doxorubicina o le nanoparticelle lipidiche nei vaccini mRNA. Formulazioni depot: Sistemi a rilascio prolungato, come microsfere polimeriche (PLGA) per ormoni o antipsicotici. Sistemi a rilascio mirato: Utilizzo di polimeri sensibili al pH o alla temperatura per rilasciare il farmaco in modo controllato.

Limitata stabilità: L'assenza di liofilizzazione o metodi avanzati di conservazione causava rapida degradazione di molti principi attivi. Le proteine o altre biomolecole non potevano essere formulate a causa della loro sensibilità al calore.

Produzione asettica:Preparazione in condizioni controllate, evitando contaminazione. Filtrazione sterilizzante: Uso di filtri a 0,22 μm per rimuovere microorganismi. Confezionamento sterile avanzato: Fiale di vetro, siringhe preriempite e flaconi con chiusura ermetica. Controllo rigoroso della contaminazione: Monitoraggio microbiologico continuo, riduzione di particelle estranee, e tecnologie di barriera isolante (isolator). Vaccini avanzati: Vaccini mRNA (es. COVID-19), formulati con nanoparticelle lipidiche per proteggere il materiale genetico. Farmaci biologici: Monoclonali, insulina, e fattori di crescita, formulati con stabilizzanti per preservare la struttura tridimensionale. Terapie oncologiche: Farmaci chemioterapici incapsulati in liposomi per migliorare la selettività.

Indice

Soluzioni

Iniettabili

Sterilità

Apparecchiature

Contaminazione Cellulare

Bibliografia

È un sistema omogeneo costituito da due o più componenti dove a seconda dello stato di aggregazione si distinguono soluzioni gassose, liquide, solide.In senso ristretto si chiama soluzione ogni sistema omogeneo dove uno dei componenti (solvente) prevale rispetto agli altri (soluto). Il corpo o i corpi disciolti si trovano nel mezzo disperdente (solvente) a un alto grado di suddivisione (molecole, atomi, ioni).

Ripasso:

Soluzioni

la maggiorparte delle soluzioni sterili iniettabili sono costituite da soluzioni acquose, ma capita spesso vi trovino in miscela nella formulazione sterile altri composti come i polietilenglicoli, la glicerina, l'alcol etilico e i tensioattivi

Acqua PPI

L'acqua per preparazioni iniettabili è un particolare solvente che si ottiene dalla distillazione dell'acqua potabile o depurata in un apparecchio di vetro-quarzo.Quest'acqua avrà un PH compreso tra 6.8 e 7, deve essere sterile e apirogena e dovrà essere utilizzata entro le 6/8 ore dalla preparazione.Per un eventuale stoccaggio sarà mantenuta in contenitori di acciaio inox adeguati tra i 75 e gli 80°

Si possono verificare i seguenti effetti indesiderati: - eccessivo accumulo corporeo di acqua (sovraccarico idrico); - congestione (stato congestizio); - riduzione dei livelli corporei di sali (elettroliti); - specialmente se somministrata da sola, si può manifestare una riduzione del numero dei globuli rossi (emolisi), che può causare problemi ai reni (insufficienza renale). Questi effetti possono manifestarsi se usa in modo continuo ACQUA PER PREPARAZIONI INIETTABILI BAXTER. ACQUA PER PREPARAZIONI INIETTABILI BAXTER può essere usata per sciogliere, diluire e veicolare altri medicinali, pertanto possono verificarsi effetti indesiderati dovuti all’uso di questi medicinali.

Possono essere utilizzate anche preparazioni iniettabili con veicolo non acquoso:I requisiti che questi solvventi devono avere in comunune è essere stabili e soprattuttoi devono essere selezionati in base alla loro tossicitrà e alla loro capacità di portare in soluzione i soluti.Tra di essi i più importanti sono gli oli di origine vegetale facilmente metabolizzati resistenti all'irrancidimento (olio di semi di cotone, olio di mais e olio di arachidi) e vengono solitamente utilizzati per veicolare preparazioni a base di ormoni.ATTENZIONE ALLE INTOLLERANZE: etichettatura e farmacopea sono fondamentali, l'etichetta deve riportare il veicolo oleoso utilizzato mentre la farmacopea riporta i limiti e i gradi d'insaturazione non che la quantiità di acidi grassi liberi

La Fabbricazione di principi attivi e dei rispettivi eccipienti è rigorosasmente disciplinata attraverso le disposizioni riportate nelle varie farmacopee di riferimento e nei decreti d'autorizzazione industriale. Dall'unione dei contrtolli, dalle caratteristiche dei componenti e dal metodo di produzione si è creato un documento chiamato DMF (Drug Master File)

Tensisoattivi o polimeri

Solubilizzanti

antiossidanti, tamponi e agenti chelanti

.

Anestetici Locali

Stabilizzanti Chimici

Lidocaina

Stabilizzanti microbiologici

Batteriostatici

Alcuni esempi:Benzalconio Cloruro, Fenolo, Metil-p-idrossibenzoatoImportante ricordare come nelle formulazioni oleose non vengono generalmente utilizzate sostanze antimicrobiche

Principi attivi:

Olio come antimicrobico

DMF

Pro

Formulazione Parenterale:

Uso della formulazione parenterale per la nutrizione

Contro

• Capacità di poter regolare il rilascio di principio attivo attraverso la scelta di opportune formulazioni
• Consentono una risposta controllabile e riproducibile
• Controllo sicuro della somministrazione
• In caso di impedimenti della via orale per emergenze

• Tossicità Tissutale
• Contrarietà psicologica del paziente
• Personale formato e specializzato

Possibilità di iniettare "cocktail farmaceutici" (necessitano un grande volume di soluzioni (saline o glucosate usate estemporaneamente)

l'utilizzo di sostanze antimicrobiche richiede molta attenzione per le possibili interazioni con gli altri componenti della preparazione, in particolare si sono osservate inattivazioni ma non solo anche in base alla strumentazione come ad esempio la riduzione del nitrato di fenilmercurio da parte dei residui solforosi dei tappini di gomma delle provette.La tonicità viene monitorata attraverso l'aggiunta di eventuali elettroliti mentre per il Ph vengono usati tamponi citrati, acetati o fosfati.

Formulazioni iniettabili:

+ Labelling Errors

Volume estraibile

+Preparazione Siringa Iniettabile Covid

+ Rischi preparazione siringa

Introduzione in una cavità del corpo umano, o nei tessuti, di sostanze medicamentose (oppure stupefacenti, o anche velenose) in soluzione o in sospensione, mediante ago e siringa.

Le forme iniettabili possono essere suddivise in diverse categorie:- Soluzioni pronte per l'uso: (volume piccolo (<50 ml) e grande (>50ml)- Prodotti in polvere (liofilizzati) da solubilizzare con il solvente immediatamente prima dell'uso- Prodotti in polvere da sospendere con un opportuno veicolo prima dell'uso- Sospensioni pronte all'uso- Emulsioni- Liquidi concentrati da diluire prima dell'uso

intramuscolare

intradermica

sottocutanea

intravenosa

intrarticolare

intratecale

Gli iniettabili devono essere privi di sostanze piretogene ovvero che portino il paziente a un rialzo termico.In genere i pirogeni sono prodotti d'origine batterica se non frammenti di batteri stessi: l'impossibilità pratica di eliminare tali sostanze una volta riscontreate in una soluzione pronta per la vendite impone di curare la loro non presenza nei vari passaggi di preparazione (sia dai componenti che dalle apparecchiature e fare attenzione nei procedimenti)

L'unico procedimento che dà sicurezza dell'eliminazione dei pirogeni è il riscaldamento tramite stufa a secco a 270° per almeno un'ora o condizioni equivalenti.Dato che queste condizioni possono essere osservate solamente su contenitori di vetro o certi dispositivi in metallo è fondamentale l'applicazione scrupolosa delle Norme di Buona Fabbricazione:Le metodiche di controllo sono tutte riportate in qualsiasi versione delle farmacopee e consistono principalmente nell'esecuzione del Limulus test (LAL) che consente di quantificare il lisato di amebociti di limulo (le tossine che derivano dai batteri)

Pirogenicità:

Sterilità

Gli Iniettabili DEVONO essere sterili ovvero privi di qualsiasi forma microbica.

Una linea di iniettabili deve esser qualificata mediante una documentazione scritta che tratti di approvigionamento, campionamento e collaudo di tutti i materiali che verrano utilizzati (contenitori inclusi), una review di impianti e macchinari da utilizzare e relative procedure di impiego, la lista di metodiche di campionamento e test di controllo e un'ultima parte riportando etichettature e confezionamento

sterilizzazione preventiva

sterilizzazione finale

Procedura di Sterilizzazione dei prodotti post-lavorazione

Sterilizzazione a monte di ogni componente e contenitore a partire dai locali

Non è possibile avere una sterilità assoluta ma il SAL (sterility Assurance Level) per gli iniettabili accettato a livello globale ha un valore di 10^-6 Le autorità competenti raccomandano una corretta prassi produttiva in linea con le GMP (good manufactoring practise).

Seguendo le regole generali per tutti i componenti delle preparazioni iniettabili possono essere divisi in:- Prodotti a bassa carica microbica- Prodotti con assenza di pirogeni- Prodotti con assenza di tossicità- Prodotti con assenza di corpi estranei

Per distinguere il livello di sterilità dei laboratori, la comunità europea ha stabilito delle classificazioni dei laboratori in base al numero di UFC (unità formanti colonie >0,5 micrometri) contenuti in volume d'aria

Un giro in laboratorio

Un locale per la preparazione dei prodotti iniettabili è detto camera bianca, la realizzazione e il modo di operare nelle aree bianche è descritto nella GMP come anche i livelli microbiologici su superfici di lavoro e nell'aria.I controlli vengono effettuati soprattutto nelle fasi critiche di lavorazione e con una certa frequenza.IIn base alla classe microbica dei locali vi saranno approcci di lavoro e apparecchiature diverse:- Nella Classe A le operazioni sono più critiche del processo e sono sempre attive cappe a flusso laminare d'aria e vengono utilizzati per operazioni di ripartizione dei liquidi che non prevedono sterilizzazione finale.-La classe B comprende le aree dove si svolgono le preparazioni asettiche e di riempimento, anche queste dotate di cappe a flusso laminare o tradizionale, includono locali di stazionamento di accessori e dei materiali comprendendo anche spogliatoi prima di entrare nei blocchi sterili (lab classe A)-Le classi C e D sono aree pulite per portare a termini le fasi meno critiche della fabbricazione. comprendono i primi spogliatoi dove ci si disinfetta, la sala di preparazione dei contenitori pre sterilizzazione

• locali idonei e aree sterili
• apparecchiature convalidate e contenitori sterilizzati
• personale addestrato al lavoro in asepsi
• materie prime di classe iniettabile
• monitoraggio continuo di tutte le fasi produttive
• documentazione per la tracciabilità dei lotti

Stanza B 874

Il personale è uno dei veicoli primari di microrganismi e di particelle e costituisce un fattore molto importante nella qualità del prodottoCome per assioma: dove opera il personale non esiste sterilitàPer limitare l'inquinamento di particelle e microrganismi, si raccomanda di non compiere operazioni brusche, movimenti lenti e indossare uniformi pulite in modo corretto, in particolare le uniformi devono impedire il rilascio di particelle lasciando agio ai movimenti dlel'operatore.Il personale ulteriormente è sottoposto a docce di aria sterile per almeno 5 minuti oltre a continui training e aggiornamenti delle procedure.

Personale:

L'obbiettivo del filtro è allontanare il materiale estraneo superiore a 2 nanometri, per le soluzioni iniettabili invece rimuove le particelle fino a 0,2 nannometri compresi i microrganismi.- Filtri a membrana: tenendo conto delle eventuali reazioni membrane/componenti le più usate sono composti da esteri di celulosa, nylon, policarbonato, polivinilidene difluoruro.Per la derminazione della dimensione dei porti sono usati 3 metodi:- l'intrusione di mercurio- la fitltrazione di microrganismi di dimensione note- la determinazione del punto di bolla

Filtri

APPARECCHIATURE

Il contenitore è l'ambito in cui si riscontrano più problemi di inquinamento particellare:l'ideale sarebbe optare per una linea compatta dove tutto il processo (lavare sterilizzare e depirogenare).Bisogna fare molta attenzione sin dalla stessa produzione del contenitore quando parliamo di contenitore in materiale plastico.Nella produzione di prodotti iniettabili liofilizzzati in flacone è inoltre indispensabile disporre un'idoneo tappino in materiale elastomero per la chiusura del flacone

Contenitori

Non è ancora chiaramente dimostrato il danno, che le particelle estranee possono arrecare una volta iniettate nel corpo umano.Le particelle possono avere varie azioni sul corpo umano e sebbene inerti possono favorire una risposta infiammatoria o una risposta neoplastica o antigenica.Esistono inquinamenti primari (materiali intrinseci) che vanno rimossi tramite l'applicazione di GMP e invece inquinamenti secondari (materiali estrinseci) che comprendono tutto ciò che viene introdotto acciddentalmente dall'ambiente circostante durante la chiusura o l'apertura dei dispositivi di somministrazione o dei contenitori.Si cerca di ovviare a queste contaminazioni cercando il più possibile di evitare gli inquinamenti primari, inoltre sono sempre più presenti firltiri terminali posizionati immediatamente a monhte dell'ago da iniezione al fine di gfarantire questo problema.

Contaminazioni:

inquinante secondario

La Contaminazione delle preparazioni iniettabili e dellee infusioni endovenose è costituita da particelle non disciolte mobiliPer quantificare il numero di particelle presenti si sono sviluppati sistemi di rilevamento più o meno tecnologici.In caso che il contenitore non sia più sigillato, le particelle vengono contate tramite HAIAC-ROICO e COULTER COULTER e con tecniche di diffrazione della luce base.Solitamente utilizziamo un metodo chiamato "sperlatura" attraverso una conta analitica con sistemi elettronici

December, 2024

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Certificate

• https://www.codifa.it/foglietti-illustrativi/Acqua-Per-Preparazioni-Iniettabili-Baxter
• https://www.treccani.it/vocabolario/soluzione/
• https://www.treccani.it/enciclopedia/iniezione_(Dizionario-di-Medicina)/
• https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0889855307000106ù
• https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/j.1365-2702.2010.03195.x
• https://youtu.be/Kvxhy1__fYs
• https://www.jcvaonline.com/article/S1053-0770(20)30370-0/abstract
• https://www.fda.gov/drugs/forms-submission-requirements/drug-master-files-dmfs
• https://iris.uniroma1.it/handle/11573/532858
• https://youtube.com/shorts/5OHMGq2NTJM?si=l1-fAQr5Ath9G0xT
• https://youtu.be/lQco5dr_gb8
• https://www.youtube.com/shorts/5prm7FiQ2AE?feature=share

1910

Paul Ehrlich sviluppa il Salvarsan (primo farmaco antimicrobico), somministrato per via iniettabile.

Drug master files (DMFs) are submissions to FDA used to provide confidential, detailed information about facilities, processes, or articles used in the manufacturing, processing, packaging, and storing of human drug products. DMFs: Allow parties to reference material without disclosing DMF contents to those parties. Are not required by statute or regulation. Are neither approved nor disapproved. Instead, FDA reviews the technical contents of DMFs in connection with the review of applications that reference them (e.g., NDAs, ANDAs, INDs, BLAs). The draft guidance for industry Drug Master Files details information about preparing and submitting DMFs and to learn about FDA’s DMF review process. When final, this guidance will represent FDA’s current thinking on DMFs.

1960-1970:

Si perfezionano le tecnologie per preparare iniettabili come i liofilizzati (per migliorare la stabilità) e i sistemi a dosaggio controllato.

1900-1920:

il progresso della microbiologia, vengono introdotti metodi di sterilizzazione più avanzati, come il calore umido (autoclavi) e il calore secco. La produzione industriale di farmaci iniettabili prende piede.

20XX:

Si sviluppano sistemi automatizzati per la preparazione asettica e tecnologie innovative come i sistemi a barriera isolante e le camere sterili robotizzate. L'introduzione di tecniche di analisi avanzata (es. HPLC, cromatografia) garantisce la qualità del prodotto. Nascono farmaci iniettabili depot e nanotecnologie per il rilascio prolungato.

Parenteral nutrition plays a vital role for patients with intestinal failure and those who are unable to maintain oral or enteral nutrition alone. Parenteral nutrition has been shown to improve clinical outcome in patients with malnutrition and intestinal tract dysfunction. The use of parenteral nutrition is not without risk of serious complications. Parenteral nutrition complications can be divided into mechanical related to vascular access, septic, and metabolic. This article provides a review on the short- and long-term complications of parenteral nutrition and their managementAbstract on "Complication of the Parenteral Nutrition"

Aims and objectives. This article provides an overview of preparation of parenteral medicines in clinical areas. It describes the development of a tool to allow preparation of these medicines to be scored for risk. The article shows how this work was adopted by the National Patient Safety Agency (NPSA) and was subsequently issued as Patient Safety Alert 20 (Injectable Medicines).Journal of Clinical Nursing Volume19, Issue11-12 June 2010 Pages 1569-1577

1940-1950:

L'uso della penicillina nella Seconda Guerra Mondiale spinge alla produzione di massa di farmaci sterili. Si sviluppano tecniche di filtrazione asettica e confezionamento sterile

1860:

Joseph Lister introduce il concetto di antisepsi, ispirato alle scoperte di Louis Pasteur sui microbi. Questa rivoluzione riduce drasticamente le infezioni post-operatorie.

Fine Ottocento:

I primi vaccini (es. per il vaiolo) e sieri terapeutici vengono prodotti con metodi rudimentali di sterilizzazione. Si utilizzano bolliture per sterilizzare strumenti e contenitori.

1844:

Viene inventata la siringa ipodermica da Alexander Wood e Charles Pravaz, permettendo la somministrazione di liquidi direttamente nei tessuti o nel sangue.

1980-1990:

Con l'avvento della biotecnologia, si iniziano a produrre farmaci biologici complessi come monoclonali e vaccini a base di DNA e RNA. Questi richiedono processi di preparazione ultra-sterili.

1955:

L'incidente del vaccino antipolio (Cutter Incident) negli Stati Uniti porta alla standardizzazione dei controlli di qualità per farmaci iniettabili.

1920-1930

La scoperta dell'insulina e della penicillina, entrambe somministrabili per via iniettabile, stimola la produzione di soluzioni sterili. Le aziende farmaceutiche iniziano a sviluppare processi rigorosi di controllo della contaminazione.

Antichità e Medioevo

L'idea di introdurre sostanze direttamente nel corpo umano era sconosciuta o limitata a pratiche primitive come l'inoculazione di vaccini rudimentali (es. vaiolo in Cina e India). L'assenza di tecnologie sterili rendeva queste pratiche pericolose

Gli iniettabili presentano un volume di riempimento dei contenitori leggermente più grande per permettere l'estrazione e somminmistrazione della quantità dichiarata:La determinazione di questo volume si applica a tutte le preparazioni parenterali tramite siringhe o cartucce, stando pur attenti che un'eventuale sovra-somministrazione non rechi danni al paziente

Volume Estraibile

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XVII-XVIII secolo:

Inizia a prendere forma l'idea di iniettare farmaci grazie alla scoperta della circolazione del sangue da parte di William Harvey (1628). Si sperimentano aghi primitivi e cannule, ma senza successo nella prevenzione delle infezioni.