Inibidores de Protease do VIH

Inibidores de protease do hiv

Ritonavir

índice

• Sobre o HIV

• Terapêutica antirretroviral

• O ritonavir

• Conflitos sociais

• Farmacocinética: AD(M)E

• Metabolização do ritonavir e as CYPs envolvidas

• Interações fármaco-fármaco

• Referências

HIV

O HIV causa a SIDA, atacando as células T CD4+. A diminuição destas células enfraquece o sistema imunológico. Existem dois tipos de HIV: HIV-1 e HIV-2

2. Fusão das membranas, pela gp41, permitindo a entrada do vírus.

5. Proteínas e mRNA juntam-se, formando novos vírus imaturos.

1. Vírus liga-se à célula através da gp120, interagindo com CD4.

4. O DNA viral é integrado no núcleo e transcrito em mRNA.

3. RNA viral é convertido em DNA pela transcriptase reversa.

Ciclo de vida do HIV

Terapêutica antirretroviral

medicamentos antirretrovirais

Medicamentos antirretrovirais reduzem os danos no sistema imunitário, mas não curam a infeção. Estes melhoraram a qualidade de vida e reduzem o risco de transmissão.

Ritonavir

ritonavir

C 37 H 48 N 6 O 5 S 2

RITONAVIR

• O ritonavir é um inibidor de protease, introduzido na década de 90 como terapia para o HIV/SIDA.
• Este liga-se ao centro ativo da protease para inibir a sua atividade.
• As proteínas virais são produzidas na forma de precursores polipeptídicos, tais como, Gag e Gag-Pol.
• Para que essas proteínas se tornem funcionais, a protease do HIV cliva essas poliproteínas.
• Uma vez inibida, as poliproteínas permanecem não funcionais.

Efeitos secundários

O ritonavir já não é mais usado como fármaco antirretroviral. Este desenvolve rápida resistência viral e causa efeitos secundários. Apenas usado como potenciador de outros inibidores de protease, com uma dose de 100 ou 200 mg.

Altas quantidades

Aumento dos triglicéridos e das enzimas hepáticas, náuseas, vómitos, diarreia, dor abdominal, dor de cabeça, fraqueza, lipodistrofia, ansiedade, ...

Baixas quantidades

Aumento dos níveis de gordura no sangue.

Raros

Alterações no ritmo cardíaco.

Conflitos sociais

Conflitos sociais

Nos anos 90 e 2000, África do Sul enfrentou uma grave epidemia de HIV, não tendo acesso a medicamentos essenciais.

A lei de 1997 permitiu a produção de versões genéricas de medicamentos.

Pfizer processa a África do Sul por violação da patente.

O apoio de países como Índia e Brasil, levou à vitória judicial de África, em 2001.

FARMACOCINÉTICA: ADME

1. Absorção

2. Distribuição

FarmacocinéticaADME

3. Metabolização

4. Excreção

absorção

A meia-vida do Ritonavir é cerca de 3-5 horas.

1. Absorção

2. Distribuição

FarmacocinéticaADME

3. Metabolização

4. Excreção

DISTRIBUIÇÃO

O ritonavir é lipofílico, tendo elevada capacidade de atravessar membranas celulares.

O volume de distribuição estimado é de 0,41 ± 0,25 L/kg.

98-99% do fármaco liga-se a proteínas: albumina (HSA) e glicoproteína ácida alfa-1.

1. Absorção

2. Distribuição

FarmacocinéticaADME

3. Metabolização

4. Excreção

EXCREÇÃO

• O ritonavir é excretado principalmente nas fezes.

• A eliminação é lenta devido à sua alta lipofilicidade.

8,8 ± 3,3 L/h

Depuração oral

Metabolização

Ritonavir

CYP3A4 CYP2D6

metabolizaçãoPrincipal

Metabolitos do Ritonavir

A metabolização do ritonavir abrange reações de fase I e reações de fase II, sendo que as de fase I predominam no metabolismo deste fármaco.

Fase I - Predominantemente Oxidação

Fase II - Reações de Conjugação

Essencial para gerar metabolitos, embora o ritonavir circule predominantemente na forma inalterada.

• Hidroxilação da cadeia lateral isopropílica

Outras:

• N-desmitilação

• Clivagem dos grupos tiazol terminal ou isopropil-tiazol

Complementa a metabolização, e torna os compostos mais hidrossolúveis para facilitar sua excreção.

• Glucuronidação do ritonavir e metabolitos

Enzimas: CYP3A4 e CYP2D6

Enzimas: UGTs

Ritonavir

CYP3A4 CYP2D6

metabolizaçãoPrincipal

Metabolitos do Ritonavir

Título ncdsncncknxc1

efeito do ritonavir na biodisponibilidade de fármacos

inibição de proteínas transportadoras

Inibição da cyp2d6

Inibição da cyp3a4

Indução da cyp2c19

indução da CYP2C9

Indução da cyp1A2

Indução da cyp2b6

Indução da cyp2c8

interações fármaco-fármaco

INIBIDORES DA CYP3A4

exemplos:

adagrasib, aprepitant, atomoxetine, boceprevir, ceritinib, chloramphenicol, cimetidine, ciprofloxacin, clarithromycin, crizotinib, delavirdine, diltiazem, entrectinibi, erythromycin, esomeprazole, fluconazole, grapefruit juice, idelalisib, imatinibe, indinavir, itraconazole, ivacaftor, ketoconazole, lesinurad, letermovir, mibefradil, mifepristone, nefazodone, nelfinavir, netupitant, omeprazole, quercetin, ribociclib, ritonavir, rucaparib, saquinavir, simeprevir, star fruit, telaprevir, telithromycin, tucatinib, verapamil, voriconazole

itraconazole

Níveis elevados potenciam os efeitos terapêuticos e aumentam os níveis de toxicidade. Os principais riscos são:

• Hepatoxicidade, aumentando a probabilidade de lesão no fígado.

• Cardiotoxicidade, desencadeando arritmias graves.

• Toxicidade sistémica, em medicamentos metabolizados pela CYP3A4.

INDUTORES DA CYP3A4

exemplos:

betamethasone, brigatinib, carbamazepine, clobazam, dabrafenib, dexamethasone, efavirenz, elagolix, enzalutamide, eslicarbazepine, lorlatinib, methylprednisolone, modafinile, nevirapine, oxcarbazepine, phenobarbital phenytoin, pioglitazone, prednisolone, prednisone, rifabutin, rifampin, sotorasibi, st. john's wort, telotristat, troglitazone, vemurafenib

Fortes indutores:

Rifampicina, fenitoína, carbamazepina, e fenobarbital.

RIFAMPICINA

• Compromete a eficácia dos tratamentos antirretrovirais.

• Pacientes em risco de falha terapêutica.

• A subexposição ao ritonavir desenvolve resistência do vírus.

referências

1. “Ritonavir: Uses, Interactions, Mechanism of Action | DrugBank Online”, https://go.drugbank.com/drugs/DB00503 (consultado a 11/11/2024) 2. «HIV: Mechanisms of Action of Protease Inhibitors (PIs) - YouTube», https://www.youtube.com/watch?v=MK2r8J7SCSg&t=95s (consultado a 14/11/2024) 3. «The Effect of Food on Ritonavir Bioavailability Following Administration of Ritonavir 100 mg Film-Coated Tablet in Healthy Adult Subjects”, https://www.natap.org/2008/InterHIV/InterHIV_46.htm (consultado a 21/11/2024) 4. A. A. Carvalho, K. S. Lima, A. O. D. Mesquita, “Paxlovid: desenvolvimento, farmacologia e implicações para a prática farmacêutica”, Research, Society and Development, vol. 12, no. 5, 2023. 5. B. Talha e A. S. Dhamoon, «Ritonavir», xPharm: The Comprehensive Pharmacology Reference, pp. 1–6, Ago. 2023, doi: 10.1016/B978-008055232-3.62543-7. 6. D. A. Flockhart, “Interações medicamentosas Tabela ™ de Flockhart”, https://drug-interactions.medicine.iu.edu/MainTable.aspx (consultado a 17/11/2024) 7. I. F. Sevrioukova, T. L. Poulos, “Ritonavir analogues as a probe for deciphering the cytochrome P450 3A4 inhibitory mechanism”, Curr Top Med Chem., vol. 14, no. 11, pp. 1348–1355, ago. 2015. 8. L.I. Malaty, J.J. Kuper, “Drug Interactions of HIV Protease Inhibitors”, Drug-Safety, vol. 20, p. 147–169, 1999. https://doi.org/10.2165/00002018-199920020-00005 9. M. G. esteves, “Cura da infecção por HIV: conceitos e aplicações”, Instituto Superior de Ciências da Saúde Egas Moniz, nov., 2014. 10. N. Gerber, “Metabolism of the human immunodeficiency virus protease inhibitors indinavir and ritonavir by human intestinal microsomes and expressed cytochrome P4503A4/3A5: mechanism-based inactivation of cytochrome P4503A by ritonavir”, Drug metabolism and disposition: the biological fate of chemicals, vol. 26, no.6, pp. 552–561, 1998. 11. R. C. S. Ferreira, A. Riffel, A. E. G. Sant’Ana, “HIV: Mecanismo de Replicação, Alvos Farmacológicos e Inibição por Produtos Derivados de Plantas”, Quim. Nova, vol. 33, no. 8, pp. 1743-1755, 2010. 12. S. Nyamweya, A. Hegedus, A. Jaye, S. Rowland-Jones, K. L. Flanagan, e D. C. Macallan, “Comparing HIV-1 and HIV-2 infection: Lessons for viral immunopathogenesis”, Rev Med Virol, vol. 23, no. 4, pp. 221–240, jul. 2013, doi: 10.1002/RMV.1739.

OBRIGADA

Anastácia Kushch, 65132Catarina Barreiros, 65167 Mariana Lúcio, 66491