Inibidores de Protease do VIH

Inibidores de protease do hiv

Ritonavir

índice

• Sobre o HIV

• Terapêutica antirretroviral

• O ritonavir

• Conflitos sociais

• Farmacocinética: AD(M)E

• Metabolização do ritonavir e as CYPs envolvidas

• Interações fármaco-fármaco

• Referências

sobre o HIV

HIV

O HIV causa a SIDA, atacando as células T CD4+. A diminuição destas células enfraquece o sistema imunológico. Existem dois tipos de HIV: HIV-1 e HIV-2

Ciclo de vida do HIV

2. Fusão das membranas, pela gp41, permitindo a entrada do vírus.

3. RNA viral é convertido em DNA pela transcriptase reversa.

4. O DNA viral é integrado no núcleo e transcrito em mRNA.

1. Vírus liga-se à célula através da gp120, interagindo com CD4.

5. Proteínas e mRNA juntam-se, formando novos vírus imaturos.

Terapêutica antirretroviral

Ritonavir

medicamentos antirretrovirais

Medicamentos antirretrovirais reduzem os danos no sistema imunitário, mas não curam a infeção. Estes melhoraram a qualidade de vida e reduzem o risco de transmissão.

ritonavir

RITONAVIR

• O ritonavir é um inibidor de protease, introduzido na década de 90 como terapia para o HIV/SIDA.
• Este liga-se ao centro ativo da protease para inibir a sua atividade.
• As proteínas virais são produzidas na forma de precursores polipeptídicos, tais como, Gag e Gag-Pol.
• Para que essas proteínas se tornem funcionais, a protease do HIV cliva essas poliproteínas.
• Uma vez inibida, as poliproteínas permanecem não funcionais.

C 37 H 48 N 6 O 5 S 2

Raros

Alterações no ritmo cardíaco.

Baixas quantidades

Aumento dos níveis de gordura no sangue.

Efeitos secundários

O ritonavir já não é mais usado como fármaco antirretroviral. Este desenvolve rápida resistência viral e causa efeitos secundários. Apenas usado como potenciador de outros inibidores de protease, com uma dose de 100 ou 200 mg.

Altas quantidades

Aumento dos triglicéridos e das enzimas hepáticas, náuseas, vómitos, diarreia, dor abdominal, dor de cabeça, fraqueza, lipodistrofia, ansiedade, ...

Conflitos sociais

Pfizer processa a África do Sul por violação da patente.

A lei de 1997 permitiu a produção de versões genéricas de medicamentos.

O apoio de países como Índia e Brasil, levou à vitória judicial de África, em 2001.

Nos anos 90 e 2000, África do Sul enfrentou uma grave epidemia de HIV, não tendo acesso a medicamentos essenciais.

Conflitos sociais

FARMACOCINÉTICA: ADME

FarmacocinéticaADME

1. Absorção

3. Metabolização

4. Excreção

2. Distribuição

A meia-vida do Ritonavir é cerca de 3-5 horas.

absorção

FarmacocinéticaADME

1. Absorção

3. Metabolização

4. Excreção

2. Distribuição

DISTRIBUIÇÃO

O ritonavir é lipofílico, tendo elevada capacidade de atravessar membranas celulares.

O volume de distribuição estimado é de 0,41 ± 0,25 L/kg.

98-99% do fármaco liga-se a proteínas: albumina (HSA) e glicoproteína ácida alfa-1.

FarmacocinéticaADME

1. Absorção

3. Metabolização

4. Excreção

2. Distribuição

8,8 ± 3,3 L/h

• O ritonavir é excretado principalmente nas fezes.

• A eliminação é lenta devido à sua alta lipofilicidade.

EXCREÇÃO

Depuração oral

Metabolização

Metabolitos do Ritonavir

CYP3A4 CYP2D6

Ritonavir

metabolizaçãoPrincipal

Fase II - Reações de Conjugação

Fase I - Predominantemente Oxidação

A metabolização do ritonavir abrange reações de fase I e reações de fase II, sendo que as de fase I predominam no metabolismo deste fármaco.

Enzimas: UGTs

Enzimas: CYP3A4 e CYP2D6

Complementa a metabolização, e torna os compostos mais hidrossolúveis para facilitar sua excreção.

• Glucuronidação do ritonavir e metabolitos

Essencial para gerar metabolitos, embora o ritonavir circule predominantemente na forma inalterada.

• Hidroxilação da cadeia lateral isopropílica

Outras:

• N-desmitilação

• Clivagem dos grupos tiazol terminal ou isopropil-tiazol

Metabolitos do Ritonavir

CYP3A4 CYP2D6

Ritonavir

metabolizaçãoPrincipal

Título ncdsncncknxc1

Indução da cyp1A2

Indução da cyp2b6

Indução da cyp2c19

Indução da cyp2c8

indução da CYP2C9

efeito do ritonavir na biodisponibilidade de fármacos

Inibição da cyp3a4

Inibição da cyp2d6

inibição de proteínas transportadoras

interações fármaco-fármaco

exemplos:

INIBIDORES DA CYP3A4

adagrasib, aprepitant, atomoxetine, boceprevir, ceritinib, chloramphenicol, cimetidine, ciprofloxacin, clarithromycin, crizotinib, delavirdine, diltiazem, entrectinibi, erythromycin, esomeprazole, fluconazole, grapefruit juice, idelalisib, imatinibe, indinavir, itraconazole, ivacaftor, ketoconazole, lesinurad, letermovir, mibefradil, mifepristone, nefazodone, nelfinavir, netupitant, omeprazole, quercetin, ribociclib, ritonavir, rucaparib, saquinavir, simeprevir, star fruit, telaprevir, telithromycin, tucatinib, verapamil, voriconazole

• Hepatoxicidade, aumentando a probabilidade de lesão no fígado.

• Cardiotoxicidade, desencadeando arritmias graves.

• Toxicidade sistémica, em medicamentos metabolizados pela CYP3A4.

Níveis elevados potenciam os efeitos terapêuticos e aumentam os níveis de toxicidade. Os principais riscos são:

itraconazole

Rifampicina, fenitoína, carbamazepina, e fenobarbital.

Fortes indutores:

exemplos:

INDUTORES DA CYP3A4

betamethasone, brigatinib, carbamazepine, clobazam, dabrafenib, dexamethasone, efavirenz, elagolix, enzalutamide, eslicarbazepine, lorlatinib, methylprednisolone, modafinile, nevirapine, oxcarbazepine, phenobarbital phenytoin, pioglitazone, prednisolone, prednisone, rifabutin, rifampin, sotorasibi, st. john's wort, telotristat, troglitazone, vemurafenib

• Compromete a eficácia dos tratamentos antirretrovirais.

• Pacientes em risco de falha terapêutica.

• A subexposição ao ritonavir desenvolve resistência do vírus.

RIFAMPICINA

referências

1. “Ritonavir: Uses, Interactions, Mechanism of Action | DrugBank Online”, https://go.drugbank.com/drugs/DB00503 (consultado a 11/11/2024) 2. «HIV: Mechanisms of Action of Protease Inhibitors (PIs) - YouTube», https://www.youtube.com/watch?v=MK2r8J7SCSg&t=95s (consultado a 14/11/2024) 3. «The Effect of Food on Ritonavir Bioavailability Following Administration of Ritonavir 100 mg Film-Coated Tablet in Healthy Adult Subjects”, https://www.natap.org/2008/InterHIV/InterHIV_46.htm (consultado a 21/11/2024) 4. A. A. Carvalho, K. S. Lima, A. O. D. Mesquita, “Paxlovid: desenvolvimento, farmacologia e implicações para a prática farmacêutica”, Research, Society and Development, vol. 12, no. 5, 2023. 5. B. Talha e A. S. Dhamoon, «Ritonavir», xPharm: The Comprehensive Pharmacology Reference, pp. 1–6, Ago. 2023, doi: 10.1016/B978-008055232-3.62543-7. 6. D. A. Flockhart, “Interações medicamentosas Tabela ™ de Flockhart”, https://drug-interactions.medicine.iu.edu/MainTable.aspx (consultado a 17/11/2024) 7. I. F. Sevrioukova, T. L. Poulos, “Ritonavir analogues as a probe for deciphering the cytochrome P450 3A4 inhibitory mechanism”, Curr Top Med Chem., vol. 14, no. 11, pp. 1348–1355, ago. 2015. 8. L.I. Malaty, J.J. Kuper, “Drug Interactions of HIV Protease Inhibitors”, Drug-Safety, vol. 20, p. 147–169, 1999. https://doi.org/10.2165/00002018-199920020-00005 9. M. G. esteves, “Cura da infecção por HIV: conceitos e aplicações”, Instituto Superior de Ciências da Saúde Egas Moniz, nov., 2014. 10. N. Gerber, “Metabolism of the human immunodeficiency virus protease inhibitors indinavir and ritonavir by human intestinal microsomes and expressed cytochrome P4503A4/3A5: mechanism-based inactivation of cytochrome P4503A by ritonavir”, Drug metabolism and disposition: the biological fate of chemicals, vol. 26, no.6, pp. 552–561, 1998. 11. R. C. S. Ferreira, A. Riffel, A. E. G. Sant’Ana, “HIV: Mecanismo de Replicação, Alvos Farmacológicos e Inibição por Produtos Derivados de Plantas”, Quim. Nova, vol. 33, no. 8, pp. 1743-1755, 2010. 12. S. Nyamweya, A. Hegedus, A. Jaye, S. Rowland-Jones, K. L. Flanagan, e D. C. Macallan, “Comparing HIV-1 and HIV-2 infection: Lessons for viral immunopathogenesis”, Rev Med Virol, vol. 23, no. 4, pp. 221–240, jul. 2013, doi: 10.1002/RMV.1739.

OBRIGADA

Anastácia Kushch, 65132Catarina Barreiros, 65167 Mariana Lúcio, 66491