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Mémoire

Immunothérapie par récepteur transgénique des cellules T contre le cancer Tecelra

Auteurs : Vincent Hochard, Léa Isarte et Yasmina Gardier

15/11/24

Directeur : Yann Godet

Chapitre 4

Introduction

Conclusion

Chapitre 1

Index

Bibliographie

Chapitre 2

Figures and tables

Chapitre 3

“L'innovation requiert la volonté de considérer le changement comme une opportunité.”

Peter Drucker

Introduction

Révolution de l'immunothérapie

L'impact des TCR-T et du TECELRA

Le traitement du sarcome synovial

Les thérapies innovantes comme les TCR-T, en ciblant spécifiquement des antigènes intracellulaires (ex : MAGE-A4), présentés par le CMH de classe 1, représentent une avancée pour traiter des tumeurs solides. Cette méthode consiste à prélever des lymphocytes T chez un patient, les modifier génétiquement pour qu'ils expriment des récepteurs spécifiques, puis les réinjecter au patient permettant la stimulation d’une réponse immunitaire.L'approbation du TECELRA (TCR-T) par la FDA en août 2024 pour les sarcomes synoviaux non résécables ou métastatiques ouvre la voie à des traitements personnalisés, mais des défis restent à surmonter pour élargir leur utilisation.

• L'immunothérapie, en exploitant le système immunitaire, offre une alternative aux traitements traditionnels (chimiothérapie, radiothérapie), souvent moins efficaces et plus toxiques.
• Elle est particulièrement prometteuse pour des cancers difficiles comme le sarcome synovial, rare, agressif, et à pronostic sombre, surtout à un stade avancé ou métastatique.

Introduction

CHapitre 1

Thérapies Cellulaires Antitumorales

Champs d'application

Définition

Actuels et Futurs

La thérapie cellulaire anti-tumorale autologue

• Hémopathies malignes

Kymriah (Tisagenlecleucel)

• Lymphomes

Axi-cel (Yescarta) Breyanzi (lisocabtagene maraleucel) Tecartus (brexucabtagene autoleucel)

• Myélome multiple

Carvykti (ciltacabtagene autoleucel) Abecma (idecabtagene vicleucel)

• Tumeurs solides
• Mélanome
• Tumeurs cérébrales
• Cancers du poumon, du sein de l'ovaire et de la prostate

est une approche thérapeutique d'immunothérapie qui utilise les propres cellules du patient pour combattre le cancer.

Chapitre 1

Les prémices

1992

Reconnaissance des tumeurs humaines par le SI, démontré par le groupe T.Boon

Identification des gènes MAGE (melanoma antigen), a permis d'identifier d'autres gènes de tumeurs.

Immunothérapie non spécifique

Les prémières approches

Traitements non spécifiques (interféron, interleukine-2) et greffes de moelle osseuse : stimulation du système immunitaire, efficacité variable, mais effets secondaires importants."

Thérapies cellulaires ciblées

Avancées en biologie moléculaire et identification d'antigènes tumoraux. Développement des cellules CAR-T : modification génétique des cellules T pour cibler spécifiquement les tumeurs.

Premières réussites cliniques et approbation des thérapies CAR-T pour certains cancers.

Chapitre 1

Chapitre 2

Les TCR Transgéniques

Création de TCR spécifiques

- Sélection des cibles : identification des antigènes associés aux tumeurs (ex. MAGE-A4)- Conception des récepteurs : modification génétique des TCR pour une haute spécificité et affinité envers les antigènes sélectionnés - Stratégies de minimisation des risques : techniques pour limiter les réactions immunitaires indésirables et éviter l’auto-immunité

Limites

Avantages

- Risques de toxicité « Off-Tumor On-Target » - Hétérogénéité tumorale et perte d’expression antigénique pouvant réduire l’efficacité

- Ciblage précis des antigènes intracellulaires (ex. MAGE-A4), utile pour les tumeurs solides - Permet de cibler des antigènes non accessibles par d’autres immunothérapies (comme CAR-T)

Bioproduction de Tecelra

Etape 2

Etape 1

Etape 3

Finalité

chimiothérapie lymphodéplétive et réinjection des cellules

Modification génétique des lymphocytes T

Expansion cellulaire

Leucaphérèse

Collecter les lymphocytes T

les lymphocytes T génétiquement programmés sont cultivés et multipliés en laboratoire.

- vecteur lentiviral - gène codant pour un récepteur TCR spécifique de l'antigène MAGE-A4

Le patient subit une chimiothérapie lymphodéplétive puis les cellules T modifiées sont réinjectées au patient

Chapitre 3

Étude Clinique de l’Afamitresgène Autoleucel (Tecelra)

Phase 1

• Patients atteints de tumeurs solides métastatiques récidivantes/réfractaires exprimant MAGE-A4 : sarcome synovial, cancer de l'ovaire, mélanome.
• L’objectif principal de cette étude était d’évaluer la sécurité et la tolérance du Tecelra.

Résultats et conclusions

• ORR de 24 % pour l’ensemble des patients et de 44% dans le sarcome synovial (SS).
• Durée médiane de réponse : 25,6 semaines et 28,1 semaines dans le SS.

• Toxicité hématologique et syndrome de relargage des cytokines.
• Infiltrations des tumeurs.
• Profil Bénéfice/risques acceptable.

éTude clinique

Phase 2

• Préalablement traités et porteurs des antigènes HLA-A*02 et MAGE-A4.

• 52 patients : 44 ageing de SS et 8 d'un liposarcome myxoïde à cellules rondes.
• Cet essai visait à confirmer l'efficacité de Tecelra et à évaluer la réponse durable chez des patients lourdement prétraités.
• ORR = 37 % pour tous les participants et atteignant 39 % chez les patients atteints de SS. La durée médiane de réponse est de 11,6 mois, sur une durée de suivi médiane de 32,6 mois, confirmant que certaines réponses étaient durables.
• La thérapie par récepteurs de cellules T peut être utilisée pour cibler efficacement les tumeurs solides et fournit une justification pour étendre cette approche à d'autres tumeurs malignes solides

Étude clinique

Chapitre 4

Perspectives et défis de la thérapie génique par TCR transgéniques dans les cancers

Optimisation des vecteurs et des protocoles...

Amélioration des vecteurs viraux pour réduire les risques (ex. vecteurs lentiviraux autoinactivants) Alternatives aux vecteurs viraux, comme les nanoparticules lipidiques

Progrès en édition génique...

Utilisation de CRISPR-Cas9 pour insérer le gène TCR à un emplacement précis Suppression des TCR endogènes pour éviter les mesappariments

Development

Vers une thérapie allogénique et des applications étendues

CONCLUSION

Eléments de réflexion

Avancée du traitement

1. Coût élevé : risque d’inaccessibilité dans les pays à revenu faible ou moyen, nécessitant un modèle économique équitable.
2. Qualité de vie vs gains en survie : évaluation des effets à long terme et des effets secondaires.
3. Questions éthiques : risques liés aux modifications génétiques non intentionnelles.
4. Impact sur les systèmes de santé : défis logistiques, formation des professionnels et réduction des inégalités d'accès.
5. Bilan : une approche équilibrée entre coût, accessibilité et implications éthiques est essentielle pour garantir un accès équitable à ces innovations.

1. Afamitresgène autoleucel (Tecelra) : traitement prometteur pour le sarcome synovial non résécable ou métastatique, offrant une option après échec des traitements conventionnels.
2. Résultats cliniques : bonnes perspectives avec des thérapies géniques à base de récepteurs T spécifiques.

Pollack, S. M., Loggers, E. T., Rodler, E. T., Yee, C., & Jones, R. L. (2011). Immune-Based Therapies fo16r Sarcoma. Sarcoma, 2011, 1‑7.

Khin Thway MBBS, BSc, FRCPath, Cyril Fisher MD, DSc, FRCPath. Synovial Sarcoma : Defining Features and Diagnostic Evolution. 2014.

Gazendam, A. M., Popovic, S., Munir, S., Parasu, N., Wilson, D., & Ghert, M. (2021). Synovial sarcoma : a Clinical Review. Current Oncology, 28(3), 1909‑1920.

Van Der Bruggen, P., Boon, T. (1991). A Gene Encoding an Antigen Recognized by Cytolytic T Lymphocytes on a Human Melanoma. Science, 1643‑1647.

Li, J., Zhang, Y., Fu, T., Xing, G., Cai, H., Li, K., Xu, Y., & Tong, Y. (2024). Clinical advances and challenges associated with TCR-T cell therapy for cancer treatment. Frontiers In Immunology, 15.

Stauss, H. J., & Tran, M. G. B. (2020l). TCR Gene Therapy : Challenges, Opportunities, and Future Directions. Cells, 9(12), 2567.

Wikipedia contributors. (2024, 15 octobre). Afamitresgene autoleucel.

DailyMed - TECELRA- afamitresgene autoleucel injection, suspension. (s. d.).

Miltenyi Biotec. (s. d.).

First Cancer TCR Cell Therapy Approved by FDA. (2024, août 27). Cancer.gov.

Tecelra FDA. Fda.gov.

Autologous T cell therapy for MAGE-A4+ solid cancers in HLA-A*02+ patients : a phase 1 trial. Nature Medicine, 29(1), 104‑114.

Afamitresgene autoleucel for advanced synovial sarcoma and myxoid round cell liposarcoma (SPEARHEAD-1) : an international, open-label, phase 2 trial.

Office of Orphan Products Development Also referred to as: OOPD, FDA. Fda.gov.

Regenerative Medicine Advanced Therapy Designation FDA. Fda.gov.

Priority Review FDA. Fda.gov.

Tecelra: Package Insert / Prescribing Info, 2024.

BibliographIE

BIBLIOGRAPHie

FIGURES AND TABLES

Fig. 05

Fig. 04

Fig. 03

Fig. 02

Fig. 01

Fig. 06

Gráfica 01

Tabla 01

Figuras y tablas

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