Mécanismes d'action et optimisation de l'immunothérapie

Mécanismes d'action et optimisation de l'immunothérapie

Pr Elise DELUCHE - Oncologie Médicale - Université de Limoges

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Objectifs

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Ce module a pour objectif de vous familiariser avec les mécanismes d'action et les stratégies d'optimisation de l'immunothérapie dans le traitement des cancers. À la fin de ce cours, vous serez en mesure de :

• Comprendre le principe de l'immuno-editing : Explorer le processus par lequel les cellules tumorales échappent à la surveillance du système immunitaire.
• Identifier les principaux types d'immunothérapies : Distinguer les stratégies passives et actives, ainsi que leurs applications cliniques spécifiques.
• Illustrer les applications pratiques : Étudier des exemples concrets d'immunothérapie, tels que l'utilisation des lymphocytes infiltrants et des vaccins thérapeutiques.

Ces connaissances vous permettront d’appréhender les dernières avancées dans l’utilisation des thérapies immunitaires pour lutter contre le cancer.

Accédez au cours

01

Introduction

QUelle est la place de l'immunothérapie?

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Adapté avec l'aimable autorisation de David Planchard.

Changement de paradigme

PLe principe de la chimiothérapie : détruire les cellules cancéreuses directement Le principe de l'immunothérapie : réactiver le système immunitaire qui va détruire les cellules cancéreuses

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Illustration du changement de paradigme dans le traitement du cancer, adaptée pour montrer la transition vers des thérapies ciblant les cellules immunitaires.

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Connaître les principes de l'immuno-editing

Connaître le déroulement de la réponse immunitaire T-antitumorale

Connaître les principaux types d’immunothérapie

02

Connaître les principes de l'immuno-editing

Introduction à l’immuno-editing

En savoir plus sur l’immuno-editing

L’immuno-editing est un processus dynamique et complexe qui décrit comment les cellules tumorales interagissent avec le système immunitaire. Il se compose de trois phases : l’élimination, l’équilibre et l’échappement. Ce concept permet de comprendre comment certaines cellules cancéreuses parviennent à éviter l’attaque immunitaire, entraînant ainsi la progression tumorale. L’objectif de cette diapo est de donner un aperçu de ces trois phases, que nous explorerons en détail dans les diapositives suivantes.

Intro

Les trois phases de l’immuno-editing

Partie 01

Pourquoi l’immuno-editing est-il important ?

Partie 02

Phase 1 : Élimination

Dans cette première phase de l’immuno-editing, le système immunitaire détecte et élimine les cellules cancéreuses. Les cellules tumorales expriment des antigènes spécifiques, appelés antigènes tumoraux, qui sont reconnus comme étrangers par le système immunitaire. Ce processus permet au corps de détruire les cellules anormales avant qu'elles ne puissent former une tumeur visible.

Phase 2 : Équilibre

Mutations résistantes

Dans la phase d’équilibre, certaines cellules cancéreuses échappent partiellement à la surveillance immunitaire mais restent sous contrôle. Elles acquièrent des mutations qui leur permettent de résister à l’élimination, tout en étant contenues par le système immunitaire. À ce stade, les cellules tumorales persistent, mais leur prolifération et leur dispersion sont limitées. Elles sont généralement non détectables cliniquement car elles ne forment pas encore de tumeurs visibles.

Dormance tumorale

Limites du système immunitaire

Phase 3 : Echappement

Dans la phase d’échappement, les cellules cancéreuses acquièrent des mutations supplémentaires qui leur permettent de contourner complètement le système immunitaire. À ce stade, le système immunitaire est dépassé et n'est plus capable de contrôler la croissance des cellules tumorales, qui prolifèrent de manière incontrôlée. Ce processus conduit souvent au développement de tumeurs visibles et à la progression de la maladie.

03

Déroulement de la réponse immunitaire antitumorale

Déroulement de la réponse immunitaire antitumorale

Étape 1 : Libération des néo-antigènes par la tumeur Étape 2 : Capture et présentation des antigènes par les cellules présentatrices d’antigènes (CPA) Étape 3 : Activation des lymphocytes T dans les ganglions lymphatiques Étape 4 : Migration des lymphocytes T activés vers la tumeur Étape 5 : Infiltration du tissu tumoral par les lymphocytes T Étape 6 : Reconnaissance et destruction des cellules tumorales par les lymphocytes T

Fonctionnement des récepteurs sur les lymphocytes T

Activation de ces récepteurs

Activation de ces récepteurs

Inhibition du LT

Activation du LT

Inhibiteur de PD-1

Agoniste ?

Synthèse

03

Connaître les principaux types d’immunothérapie

Principaux Types d'Immunothérapie

La thérapie immunitaire est une approche innovante dans le traitement du cancer, qui stimule ou modifie le système immunitaire pour combattre les cellules cancéreuses. Les principaux types d’immunothérapie se répartissent en deux grandes catégories : l'immunothérapie passive et l'immunothérapie active L'immunothérapie spécifique et non spécifique

Immunothérapie Pasive

L’immunothérapie passive repose sur l'introduction dans le corps de composants immunitaires extérieurs, comme des cellules immunitaires ou des anticorps spécifiques. Elle aide le système immunitaire sans l'activer directement. Cette approche est utilisée pour cibler des cellules cancéreuses spécifiques, renforçant ainsi la réponse antitumorale.

Immunothérapie passive spécifique

Conclusions sur l'immunothérapie passive

Immunothérapie passive non spécifique : hors programme

LES TILS

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Tumor Infiltrating Lymphocytes = Lymphocytes présents dans le tissu au niveau intratumoral ou stromal

LES TILS ont un role pronostique

Les TILs (lymphocytes infiltrants de la tumeur) jouent un rôle important dans la réponse immunitaire antitumorale, notamment dans le cancer du sein triple négatif (CSTN). Leur présence abondante est souvent associée à un meilleur pronostic, car elle indique une activation immunitaire favorable contre la tumeur. L'évaluation des TILs est réalisée à l'aide de coupes histologiques spécifiques (coupe HES) pour observer l'infiltration lymphocytaire dans les tissus tumoraux. Des études ont montré qu'un pourcentage élevé de TILs peut prédire une réponse positive à la thérapie néoadjuvante et améliorer les taux de survie globale chez les patientes atteintes de CSTN.

EN PRATIQUE / UTILISATION DES TILS

Exemple d'application N°2

Exemple d'application N°1

LL'application "TILs in Breast Cancer" est utilisée pour évaluer les lymphocytes infiltrants dans les tumeurs mammaires, fournissant des informations précieuses sur le pronostic et l'efficacité du traitement. Elle sert à guider les décisions cliniques, notamment pour le cancer du sein triple négatif, en analysant la réponse immunitaire du patient. Non utilisé en routine pour l'instant

Les lymphocytes infiltrants de tumeur (TILs) sont des lymphocytes T prélevés dans la tumeur d'un patient. Ces cellules sont cultivées en laboratoire pour augmenter leur nombre, puis réinjectées pour cibler les cellules tumorales.

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EN PRATIQUE / UTILISATION DES TILS

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LES CARS

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Les CARS ou récepteurs antigéniques chimériques = protéines hybrides = domaines de reconnaissance de l'anticorps + éléments de signalisation des lymphocytes T a thérapie par cellules CAR-T est une approche avancée de l’immunothérapie dans laquelle les lymphocytes T du patient sont génétiquement modifiés pour exprimer des récepteurs chimériques spécifiques appelés CARs (Chimeric Antigen Receptors). Ces récepteurs sont conçus pour reconnaître des antigènes spécifiques à la surface des cellules cancéreuses, permettant aux cellules CAR-T de s’attacher aux cellules cancéreuses et de les détruire. Cette thérapie offre une solution ciblée et puissante, particulièrement pour certains cancers hématologiques.

LES CARS

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Les CARS sont essentiellement utilisés en hématologie Les résultats sont peu concluants dans les tumeurs solides

questions sur l'Immunothérapie Passive

questions sur l'Immunothérapie Passive

Immunothérapie active

L’immunothérapie active est une stratégie qui vise à stimuler le système immunitaire du patient pour qu’il réagisse de manière proactive contre les cellules cancéreuses. Elle comprend deux sous-catégories principales : l’immunothérapie active spécifique et l’immunothérapie active non spécifique.

Immunothérapie active spécifique

Conclusions sur l'immunothérapie active

Immunothérapie active non spécifique

Immunothérapie Active Spécifique

Exemple d'application - Vaccins Thérapeutiques

Les vaccins thérapeutiques sont conçus pour déclencher une réponse immunitaire ciblée contre des antigènes spécifiques à la tumeur. Contrairement aux vaccins traditionnels qui préviennent des infections, les vaccins thérapeutiques stimulent le système immunitaire pour qu’il reconnaisse et combatte activement le cancer.

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Les Immunomodulateurs = Inhibiteurs de checkpoints Immunologiques

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Les immunomodulateurs, notamment les inhibiteurs de checkpoints immunologiques, sont des agents thérapeutiques qui ciblent des mécanismes de régulation du système immunitaire. Ils agissent en levant les freins sur les cellules immunitaires, permettant ainsi une réponse plus efficace contre les tumeurs.

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LEs points cles

Cancers et Immunomodulateurs

Réponses au traitement

Durée de la réponse

Progression sous traitement

Biomarqueurs

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Interactivity

Tous les cancers réagissent différemment à l'immunothérapie en raison de leur microenvironnement tumoral. Les tumeurs "chaudes" possèdent une forte infiltration de cellules immunitaires et sont souvent sensibles aux traitements immunothérapeutiques. En revanche, les tumeurs "froides" sont caractérisées par une faible présence de cellules immunitaires, ce qui limite leur réponse à l'immunothérapie et nécessite des approches complémentaires pour stimuler l'immunité.

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Les premiers cancers qui ont eu des traitements par immunothérapie

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Les premiers cancers qui ont eu des traitements par immunothérapie

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DES REPONSES SPECTACULAIRES

L'immunothérapie peut, dans certains cas, offrir des réponses spectaculaires, notamment chez des patients atteints de cancers avancés qui répondent bien à ces traitements.

Réponse durable

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Les pseudo-progressions

La pseudo-progression est un phénomène observé en immunothérapie où les tumeurs semblent s'aggraver après le début du traitement, entraînant des inquiétudes quant à l'efficacité du traitement. Ce phénomène peut résulter de l'infiltration accrue de cellules immunitaires dans la tumeur, ce qui provoque une augmentation temporaire de la taille tumorale. Il est crucial de distinguer la pseudo-progression d'une progression réelle, car de nombreux patients peuvent encore bénéficier d'une réponse positive à long terme malgré cette première apparence négative.

BIOMARQUEURS

Il n'existe pas de marqueur parfait pour prédire la réponse à l'immunothérapie. Il existe plusieurs marqueurs comme le présente le schéma ci joint : Le plus connu : Le PDL1 (Programme de mort ligand 1) est exprimé sur les cellules tumorales et peut indiquer une sensibilité aux inhibiteurs de checkpoints.

Conclusion sur l'Immunothérapie active

L’immunothérapie active, qu’elle soit spécifique ou non spécifique, joue un rôle clé dans le renforcement de la réponse immunitaire contre le cancer. En activant directement le système immunitaire du patient, elle permet de lutter plus efficacement contre les cellules tumorales. Les vaccins thérapeutiques et les immunomodulateurs sont deux approches complémentaires qui montrent des résultats prometteurs.

Infiltration du tissu tumoral par les lymphocytes T

Les lymphocytes T pénètrent le tissu tumoral et se déplacent à travers le micro-environnement de la tumeur. En s’infiltrant, ils se positionnent pour pouvoir attaquer les cellules cancéreuses de manière ciblée. Cette étape permet aux lymphocytes T de se rapprocher au plus près des cellules tumorales pour entamer leur destruction.

Cancer Immunotherapy

L'immunothérapie représente une avancée majeure dans le traitement du cancer. Plutôt que d'attaquer directement les cellules cancéreuses, l'immunothérapie stimule le système immunitaire du patient pour qu'il identifie et détruise les cellules cancéreuses. Cela inclut des traitements comme les inhibiteurs de points de contrôle (PD-1, PD-L1) qui aident les lymphocytes T à reconnaître et attaquer les tumeurs. Ce changement de paradigme a ouvert de nouvelles perspectives pour des traitements plus durables et moins invasifs.

L’immunothérapie active spécifique cherche à activer le système immunitaire de manière ciblée, en l’orientant spécifiquement contre les cellules cancéreuses qui expriment des antigènes uniques à la tumeur. Cette approche utilise des vaccins thérapeutiques ou d’autres méthodes pour sensibiliser le système immunitaire à reconnaître et attaquer des cibles précises présentes sur les cellules cancéreuses.

Étapes du Processus TILs : 1. Prélèvement des TILs : - Les TILs sont prélevés directement à partir de la tumeur du patient lors d’une intervention chirurgicale. Ce prélèvement permet de récupérer des lymphocytes T déjà partiellement dirigés contre les cellules cancéreuses. 2. Culture et Expansion en Laboratoire : - Les TILs sont isolés et cultivés dans un environnement de laboratoire pour en augmenter le nombre. Ce processus d’expansion peut durer plusieurs semaines et permet d’obtenir des millions de lymphocytes T supplémentaires. Ces cellules sont également stimulées pour accroître leur capacité à attaquer les cellules tumorales. 3. Réinjection des TILs chez le Patient : - Une fois les TILs multipliés, ils sont réinjectés dans le corps du patient, souvent après une chimiothérapie à faible dose pour réduire les cellules immunitaires endogènes et laisser de la place aux TILs activés. Cela permet d'introduire une armée de lymphocytes T spécifiquement prêts à cibler et détruire les cellules cancéreuses. Exemple d'Application : Mélanome Métastatique L’immunothérapie par TILs a montré des résultats prometteurs dans le traitement de cancers agressifs comme le **mélanome métastatique**. En augmentant la concentration de TILs actifs dans le corps, cette approche aide à renforcer la réponse immunitaire contre les cellules tumorales, augmentant les chances de ralentir la progression du cancer ou, dans certains cas, de provoquer une régression.

Pop-up : Lymphocytes Infiltrants de Tumeur (TILs)

Les lymphocytes infiltrants de tumeur, ou TILs, sont des cellules immunitaires présentes naturellement dans certaines tumeurs. Ils jouent un rôle important dans la reconnaissance et la destruction des cellules cancéreuses, mais leur nombre est souvent insuffisant pour éradiquer complètement la tumeur. L'immunothérapie par TILs consiste à prélever ces cellules, les multiplier en laboratoire, puis les réinjecter chez le patient pour renforcer la réponse immunitaire.

Migration des lymphocytes T activés vers la tumeur

Une fois activés, les lymphocytes T quittent les ganglions lymphatiques et migrent vers le site de la tumeur. Ils suivent des signaux chimiques spécifiques, appelés chimiokines, qui les guident vers le tissu tumoral. Cette migration est essentielle pour que les lymphocytes T atteignent le site de l’infection cancéreuse.

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Pourquoi l'immuno-editing est-il important?

L’immuno-editing est crucial pour comprendre la progression du cancer et les stratégies d’immunothérapie. En ciblant le système immunitaire, les traitements peuvent renforcer l’attaque contre les cellules cancéreuses ou empêcher celles-ci d’échapper à la surveillance immunitaire. Ce concept aide les chercheurs et les cliniciens à développer des approches thérapeutiques pour restaurer l’équilibre et contenir la tumeur, ou même l’éliminer.

Les trois phases de l’immuno-editing

Les trois phases de l’immuno-editing sont :

• Phase 1 : Élimination – Le système immunitaire détecte et détruit les cellules tumorales reconnaissables.
• Phase 2 : Équilibre – Certaines cellules cancéreuses échappent à l’élimination mais sont contenues sans proliférer de manière incontrôlée.
• Phase 3 : Échappement – Les cellules tumorales acquièrent des mutations leur permettant d’échapper totalement au contrôle immunitaire et de croître.

Réponse immunitaire

La réponse immunitaire dans la phase d’élimination implique principalement les lymphocytes T, qui jouent un rôle essentiel dans la destruction des cellules cancéreuses. Les lymphocytes T reconnaissent les antigènes tumoraux présentés à leur surface, se lient à eux et déclenchent une réaction qui mène à la lyse (destruction) de la cellule tumorale. Ce processus de reconnaissance et de destruction est central pour contenir l’apparition de la tumeur.

Targeted Therapy

Avec le développement des thérapies ciblées en 2008, les traitements se sont concentrés sur des mutations spécifiques des cellules cancéreuses. Par exemple, des thérapies ciblant les mutations EGFR, ALK, ROS1, et BRAF V600E ont été développées. Ces thérapies offrent une approche personnalisée, attaquant uniquement les cellules cancéreuses avec des caractéristiques précises.

L'immunothérapie passive spécifique cible directement les cellules cancéreuses en utilisant des cellules immunitaires ou des anticorps conçus pour reconnaître des antigènes spécifiques du cancer. Cette approche vise à renforcer la concentration de cellules capables d'attaquer la tumeur.

New Paradigm - Targeting Immune Cells

Le nouveau paradigme de traitement du cancer, illustré par l'immunothérapie, vise les cellules immunitaires plutôt que les cellules tumorales. Ce changement consiste à stimuler le système immunitaire pour qu'il reconnaisse et attaque les cellules cancéreuses. Par exemple, les inhibiteurs de points de contrôle, tels que les anti-PD-1 et anti-CTLA-4, bloquent les mécanismes d'évasion des cellules cancéreuses, permettant aux lymphocytes T de jouer un rôle central dans la lutte antitumorale. Ce paradigme représente une avancée majeure vers des traitements plus ciblés et durables.

Récepteurs d’inhibition

• Les récepteurs d’inhibition, tels que CTLA-4 et PD-1, sont des "freins" naturels de la réponse immunitaire. Lorsqu’ils sont activés, ils envoient un signal pour limiter ou inhiber l’activation des LT, les empêchant de détruire les cellules.
• Ces récepteurs sont souvent exploités par les cellules tumorales, qui surexpriment les ligands de ces récepteurs (par exemple, PD-L1 pour PD-1) pour échapper à l’attaque des LT. En activant ces récepteurs, les cellules tumorales inhibent l’activité des LT et survivent dans le micro-environnement tumoral.
• Inhibiteur de PD-1 : Dans les traitements d'immunothérapie, des inhibiteurs de PD-1 (comme les anticorps anti-PD-1) sont utilisés pour bloquer cette interaction. En bloquant PD-1, ces inhibiteurs permettent de lever le frein imposé aux LT, les réactivant pour attaquer les cellules cancéreuses.

Mutations résistantes

Les cellules cancéreuses qui survivent à la phase d’élimination subissent souvent des mutations qui augmentent leur résistance au système immunitaire. Ces mutations peuvent affecter l'expression des antigènes ou altérer les signaux qui attirent les cellules immunitaires. En se modifiant, les cellules tumorales deviennent plus difficiles à identifier et à détruire par le système immunitaire

Antigènes tumoraux

Les antigènes tumoraux sont des protéines spécifiques exprimées par les cellules cancéreuses. Ces antigènes signalent au système immunitaire que ces cellules sont anormales et doivent être détruites. La reconnaissance de ces antigènes déclenche une réponse immunitaire ciblée pour éliminer les cellules tumorales. Cette étape est cruciale pour empêcher la prolifération des cellules cancéreuses.

Micro-environnement tumoral

Le micro-environnement tumoral joue un rôle crucial dans la phase d’échappement. Les cellules tumorales modifient leur environnement local pour favoriser leur croissance et pour se protéger contre les attaques immunitaires. Par exemple, elles peuvent sécréter des substances qui inhibent l’activité des lymphocytes T ou recruter des cellules immunosuppressives, créant ainsi un environnement favorable à la tumeur.

Historical Paradigm - Targeting Tumor Cells

Dans le paradigme historique du traitement du cancer, les thérapies étaient conçues pour cibler directement les cellules tumorales. Les approches telles que la chimiothérapie et la radiothérapie visaient à détruire les cellules cancéreuses, mais elles attaquaient aussi les cellules saines, causant des effets secondaires significatifs. Ce modèle, bien qu'efficace pour certains types de cancers, restait limité dans sa capacité à éviter les récidives et à préserver les tissus sains.

Étapes de traitement :Prélèvement des cellules immunitaires : Les cellules dendritiques (CPA) du patient sont d'abord prélevées par leucaphérèse. Exposition à un antigène spécifique : Ces cellules sont ensuite exposées à un antigène spécifique du cancer de la prostate (PA2024), qui combine un marqueur tumoral (phosphatase acide prostatique) et un facteur stimulant (GM-CSF). Réinjection dans le patient : Les cellules ainsi modifiées sont réinjectées chez le patient, où elles stimulent une réponse immunitaire ciblée contre les cellules cancéreuses de la prostate.Bénéfices cliniques : Son utilisation reste aujourd’hui marginale car il nécessite une logistique lourde.

Le vaccin Sipuleucel-T (Provenge) :

Description du processus : "Sipuleucel-T (nom commercial : Provenge) est un vaccin thérapeutique approuvé pour le traitement du cancer de la prostate métastatique. Ce vaccin est fabriqué à partir des cellules immunitaires du patient lui-même, ce qui le rend personnalisé et spécifique." C'est le seul vaccin commercialisé .

Capture et présentation des antigènes par les cellules présentatrices d’antigènes (CPA)

Les cellules présentatrices d'antigènes (CPA), comme les cellules dendritiques, capturent les néo-antigènes libérés par la tumeur. Ces CPA traitent les antigènes et les présentent à leur surface pour permettre aux lymphocytes T de les reconnaître. Cette étape est cruciale pour initier une réponse immunitaire spécifique contre les cellules tumorales.

Limites du système immunitaire

Le système immunitaire joue un rôle essentiel dans le maintien de l'équilibre, mais il peut également être limité dans sa capacité à contenir les cellules tumorales à long terme. Avec le temps, certaines cellules cancéreuses peuvent accumuler de nouvelles mutations et échapper progressivement au contrôle immunitaire, conduisant à la phase suivante : l’échappement.

En savoir plus sur l'immuno-editing

L’immuno-editing est un mécanisme par lequel le système immunitaire joue un rôle dans la sélection et la survie des cellules cancéreuses. Ce processus repose sur une interaction continue entre la tumeur et le système immunitaire, où ce dernier tente d’éliminer les cellules anormales. Cependant, certaines cellules cancéreuses acquièrent des mutations leur permettant de résister aux défenses immunitaires et de proliférer. L’immuno-editing se divise en trois étapes successives : élimination, équilibre, et échappement.

Synthèse

• Activation du LT : Les récepteurs d’activation stimulent les LT pour qu’ils reconnaissent et attaquent les cellules tumorales. Ces récepteurs permettent une réponse ciblée et puissante contre le cancer.
• Inhibition du LT : Les récepteurs d’inhibition freinent l’activité des LT pour réguler la réponse immunitaire et éviter l’auto-immunité. Cependant, les cellules tumorales exploitent cette inhibition pour se protéger.
• Les traitements d’immunothérapie visent à bloquer ces récepteurs inhibiteurs (en particulier PD-1 et CTLA-4) pour réactiver les LT et améliorer leur capacité à éliminer les cellules cancéreuses.

Chemotherapy

Dans les années 1970, la chimiothérapie était le traitement principal pour de nombreux cancers. Bien qu'efficace pour détruire les cellules cancéreuses, la chimiothérapie attaque également les cellules saines, entraînant des effets secondaires importants. Ce traitement ciblait directement les cellules tumorales, sans distinction avec les cellules normales, limitant ainsi son efficacité et sa spécificité.

Immunomondulateurs

Réduction de l’Immunosuppression Tumorale :Les cellules cancéreuses créent souvent un micro-environnement qui affaiblit la réponse immunitaire en recrutant des cellules suppressives (comme les Tregs) ou en produisant des cytokines immunosuppressives. Les immunomodulateurs agissent pour contrecarrer cet effet en inhibant les cellules ou les molécules immunosuppressives dans le micro-environnement tumoral. Immunomodulateurs en Thérapie Combinée Les immunomodulateurs sont souvent utilisés en combinaison avec d'autres traitements anticancéreux, tels que les inhibiteurs de points de contrôle, la chimiothérapie ou les thérapies ciblées. En agissant sur plusieurs fronts, ces combinaisons permettent d’optimiser l’efficacité des traitements et d'améliorer les résultats cliniques pour les patients.Exemple de thérapie combinée : Dans certains cancers, les immunomodulateurs sont administrés avec des inhibiteurs de points de contrôle (comme les anti-PD-1) pour renforcer l'activation des lymphocytes T et réduire la résistance de la tumeur au traitement. Cette approche combinée maximise la capacité du système immunitaire à attaquer les cellules cancéreuses.

Les immunomodulateurs sont des agents qui modifient la réponse immunitaire, en influençant l'environnement autour des cellules tumorales pour le rendre moins favorable à leur croissance. Contrairement aux traitements qui ciblent directement les cellules cancéreuses, les immunomodulateurs agissent en modulant les mécanismes de défense de l'organisme, augmentant ainsi l'efficacité de la réponse immunitaire contre le cancer. Rôle des Immunomodulateurs dans le Traitement du CancerRenforcement de la Réponse Immunitaire :Les immunomodulateurs peuvent stimuler certaines parties du système immunitaire, augmentant ainsi l’activité des cellules immunitaires comme les lymphocytes T et les cellules NK. Cela permet de rendre l’environnement tumoral plus hostile pour les cellules cancéreuses, limitant leur capacité à se développer et à se propager.

Anticorps Non spécifiques

Utilisation en Thérapie Combinée :Souvent, les anticorps non spécifiques sont utilisés en combinaison avec d'autres thérapies pour renforcer la réponse immunitaire globale contre le cancer. En agissant de manière non ciblée, ils augmentent l'efficacité des traitements spécifiques, créant un environnement moins favorable à la tumeur. Exemple d'Application CliniqueLes anticorps non spécifiques peuvent être utiles dans les cas où le cancer ne présente pas de marqueur spécifique pour un ciblage direct, ou en complément pour améliorer l’efficacité d’autres traitements. Ils jouent ainsi un rôle important dans la stratégie de traitement, en contribuant à affaiblir la tumeur et en rendant l’environnement moins propice à sa croissance.

Rôle des Anticorps Non Spécifiques dans la Réduction de la Croissance TumoraleStimulation Générale du Système Immunitaire :Ces anticorps peuvent activer des composants du système immunitaire sans se lier à un antigène tumoral particulier. Par exemple, ils peuvent stimuler les cellules immunitaires comme les macrophages ou les cellules NK, qui peuvent alors attaquer les cellules cancéreuses de manière non spécifique.Modification du Micro-environnement Tumoral :En influençant le micro-environnement tumoral, ces anticorps non spécifiques peuvent limiter la capacité des cellules cancéreuses à se développer et à se propager. Ils peuvent bloquer certaines voies de signalisation essentielles pour la survie des cellules tumorales, réduisant ainsi leur capacité à croître de manière incontrôlée.

Reconnaissance et destruction des cellules tumorales par les lymphocytes T

Les lymphocytes T reconnaissent les cellules tumorales grâce à l'interaction entre leurs récepteurs (TCR) et les antigènes présentés sur les cellules cancéreuses via le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH I). Cette reconnaissance déclenche une réaction qui mène à la destruction des cellules cancéreuses, marquant ainsi l’aboutissement de la réponse immunitaire antitumorale.

Chemotherapy + Avastin

En 2007, un progrès significatif a été réalisé avec l’introduction d'Avastin, une thérapie ciblée qui agit en bloquant l'approvisionnement en sang de la tumeur. L'ajout d'Avastin à la chimiothérapie a permis une amélioration des résultats pour certains patients, en ciblant les vaisseaux sanguins qui alimentent les cellules cancéreuses. Cela a marqué un pas vers des traitements plus spécifiques et moins toxiques.

Libération des néo-antigènes par la tumeur

Les cellules tumorales libèrent des néo-antigènes dans leur environnement. Les néo-antigènes sont des protéines anormales spécifiques aux cellules cancéreuses. En se retrouvant dans le micro-environnement tumoral, ces néo-antigènes signalent la présence de cellules cancéreuses et attirent l’attention du système immunitaire, marquant le début de la réponse immunitaire antitumorale.

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Rôle des mutations

Les mutations supplémentaires permettent aux cellules cancéreuses de renforcer leur résistance. Elles peuvent, par exemple, activer des voies de signalisation qui bloquent l’action des cellules immunitaires ou modifier les récepteurs à leur surface. Ces adaptations les rendent invisibles ou résistantes aux attaques du système immunitaire, ce qui facilite leur prolifération.

L'immunothérapie passive non spécifique utilise des anticorps monoclonaux ou des protéines immunitaires qui ne ciblent pas un antigène spécifique au cancer mais qui modulent l'environnement tumoral ou aident à prévenir la croissance des cellules cancéreuses.

Echec de l'élimination

Dans certains cas, le processus d’élimination peut échouer si certaines cellules tumorales développent des mécanismes de résistance. Par exemple, elles peuvent diminuer l’expression des antigènes tumoraux, se camouflant ainsi pour échapper à la détection immunitaire. Cet échec marque souvent le début de la phase suivante, l’équilibre, où les cellules cancéreuses persistent mais restent sous contrôle partiel du système immunitaire.

Activation des lymphocytes T dans les ganglions lymphatiques

Dans les ganglions lymphatiques, les lymphocytes T entrent en contact avec les CPA qui présentent les antigènes tumoraux. Cette interaction active les lymphocytes T spécifiques aux antigènes de la tumeur, les préparant à attaquer les cellules cancéreuses. Ils se multiplient et se transforment en cellules tueuses prêtes à cibler les cellules tumorales

Dormance tumorale

Durant la phase d’équilibre, les cellules tumorales entrent dans un état de dormance, où elles cessent de croître activement. Elles restent présentes dans le corps, mais leur activité est contrôlée par le système immunitaire, qui limite leur prolifération. Cet état de dormance est souvent temporaire et peut durer des années, tant que le système immunitaire parvient à les contenir.

Récepteurs d'activation

• Les récepteurs d'activation, comme CD28, OX40, GITR, et CD137, jouent un rôle clé dans l'activation des lymphocytes T. Lorsqu'ils sont activés par des signaux provenant des cellules présentatrices d'antigènes (CPA) ou des cellules tumorales, ils stimulent le LT, lui permettant de proliférer et de se préparer à attaquer les cellules cancéreuses.
• Ces récepteurs d’activation renforcent la réponse immunitaire en facilitant la multiplication et la mobilisation des LT contre les cellules identifiées comme étrangères ou cancéreuses.
• Agoniste ? : L'utilisation d'agonistes pour certains de ces récepteurs peut renforcer davantage l’activation des LT, augmentant ainsi leur efficacité pour cibler les cellules tumorales.

Immuno-sélection

L’immuno-sélection est un processus par lequel seules les cellules tumorales les plus résistantes au système immunitaire survivent et se multiplient. Ces cellules ont évolué pour éviter la reconnaissance immunitaire, en réduisant l'expression des antigènes ou en modifiant leur profil immunitaire. Ce mécanisme permet aux cellules cancéreuses de contourner les défenses de l’organisme.