<LA MALLATIA DI ANDERSON-FABRY>

Le patologie renali rare

Correlazione con danni causati agli organi dell'intero organismo

Cosa sono le patologie renali rare?

In ambito nefrologico, ovvero nel ramo della medicina che si occupa dello studio del rene e del sistema urinario dal punto di vista morfologico, fisiologico, patologico e clinico<dal greco "νεφρός" rene e "λόγος" discorso> si individuano 2 differenti classi di patologie renali rare. Queste sono "glomerulonefriti" e "patologie renali ereditarie".

Glomerulonefriti

Le glomerulonefriti consistono in patologie infiammatore renali che colpiscono il glomerulo,compromettendo la sua capacità filtrante. Ci si attiene ad una complessa classificazione, e tutt'ora costituirebbero uno dei principali interessi di ricerca atti a individuare nuovi rimedi e trattamente.

Patologie renali genetiche

I reni posson esser colpiti da patologie genetiche, perlopiù ereditarie. Queste patologie a seconda dei criteri impiegati nella classificazione sono di numero variabile da 60 a 300,poichè alcune di queste apportano danni renali, non in maniera diretta, ma causati da alterazioni sistemiche. Queste patologie possono condurre alla MRC. Malattia renale cronica condizione in cui la funzionalità dell'organo è irrimediabilmente corrotta.

Classificazione nefropatie

• Nefropatie primitive: Patologie che originano direttamente nei reni, che devono essere quindi trattate a livello locale.
• Nefropatie secondarie: Si sviluppano come conseguenza di altre patologie, come il lupus eritematoso sistemico, le infezioni o alcune malattie genetiche.L'interesse terapautico deve allora coinvolgere l'intero organismo.

Classificazione generale:

• Nefropatie acuta: Si sviluppa rapidamente, spesso in seguito a un'infezione (come lo streptococco di gruppo A) o ad altre malattie.

• Nefropatie cronica: Si sviluppa lentamente e in modo progressivo, danneggiando gradualmente i reni.
• Nefropatie rapidamente progressiva: È una forma grave di Nefropatia che progredisce rapidamente, causando una rapida perdita della funzione renale.

Classificazione per decorso patologico:

ClassificazioneGlomerulonefriti

Patologie glomerulonefritiche attenzionate

• Glomerulonefrite post-infettiva: Si verifica spesso dopo un'infezione da streptococco di gruppo A, il sistema immunitario attacca la membrana di filtraggio glomerurale, causando un'ulteriore infiammazione. Possono esser prescritti antibiotici, ma è necessario che la patologia regredisca autonomamente.
• Nefropatia da IgA: è una forma di glomerulonefrite cronica caratterizzata dal deposito di immunocomplessi di IgA nei glomeruli. È la forma più diffusa di glomerulonefrite nel mondo. Essa si verifica a tutte le età, con un picco di insorgenza negli anni dell'adolescenza e nei ventenni .
• Glomerulonefrite membranosa: È un'ulteriore forma cronica di glomerulonefrite che conduce alla perdita della funzionalità renale, a causa del deterioramento della membrana di filtraggio glomerurale. Sono quindi presenti nelle urine:proteine e altre molecole dall'elevato peso molecolare, che dovrebbero essere riassorbite .
• Sindrome di Goodpasture: È una malattia rara che colpisce sia i reni che i polmoni.

Introduzione

La malattia di Anderson-Fabry

Una sindrome cardio-renale da malattia sistemica.

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Introduzione e coordinate generali

La malattia di Fabry è una patologia da accumulo lisosomiale ereditaria, prevede infatti la formazione di un agglomerato costituito da glicosfingolipidi. Tale accumulo è determinato dalla mancata secrezione o malfunzionamento della A-galattoidasi, un enzima che si occupa della degradazione del globotriaosilceramide(GL3) . Ciò determina l'inadeguata degradazione di (GL3), quale si accumula, in quantità sempre maggiori all'interno dei lisosomi delle cellule. Quest'ultime danneggiate smettono di funzionare correttamente inducendo

I Glicosfingolipidi costituiscolo la sottoclasse di glicolipidi maggiormente presente nell'organismo animale. Essi assumono un'importantissima funzione nel sistema di comunicazione intercellulare, modulando l'interazione proteica. Sono delle molecole anfipatiche, con una componente di carboidrati idrofila e una idrofobica lipidica.

I lisosomi; il termine lisosoma deriva dal greco"λύσις che significa distruzione e σῶμα tradotto invece come corpo" si tratta di un organulo della cellula capace di scindere e degradare molte molecole, per questo considerato il sistema digerente della cellula.

FONTI

Introduzione

Eziopatogenesi

Sintomi

Diagnosi

Terapia

Introduzione e coordinate generali

La Malattia di Anderson-Fabry trae la propria denominazione dai due dermatologi che la descrissero indipendentemente nel 1898: il britannico William Anderson e il tedesco Jhoannesen Fabry. Quest'ultima costituisce un esempio di sindrome cardiorenale di tipo 5, secondo l’Acute Dialysis Quality Initiative Group

Per sindrome cardiorenale di tipo 5 si intende una condizione medica complessa in cui vi è un coinvolgimento sia del cuore che dei reni dovuto a una malattia sistemica sottostante.

Sindrome: Manifestazione simultanea di sintomi e segni ,riportati dal paziente. Cardiorenale: termine inteso ad indicare un coinvolgimento sia del cuore (cardio) che i reni (renale). Tipo 5: Una specifica classificazione della sindrome cardiorenale in cui il danno al muscolo cardiaco e ai reni è causato da una malattia sistemica. Non è,inoltre, possibile individuare con certezza l' ordine con cui i sintomi si manifestano, il medico non potrà quindi decretare se sia stato il danno cardiaco a determinare quello renale o viceversa.

Nefropatia di Fabry

Trasmissione ereditaria

La malattia di fabry è una patologia genetica e ereditaria causata dalla trasmissione della mutazione genetica di GLA, che codifica per l’enzima lisosomiale alfa galattosidasi A (α-GAL A) . Il gene è posto in un locus del cromosoma X e ha penetranza di tipo recessivo.

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La mutazione a livello enzimatico è causata da una deformazione del Chaperone enzimatico, una speciale classe proteica finalizzata ad evitare erronee combinazioni peptidiche permettendo il corretto assemblamento della struttura della proteina, o dell'enzima in questione.

Esame cariotipico dei genitori

Patologia

Conoscere il cariotipo dei genitori, permette mediante il test-cross di conoscere le probabilità d'insorgenza della patologia nella prole

Patologia

Incidenza

Per lungo tempo la prevalenza della Malattia di Fabry è stata stimata in: 1 caso su 40 000 per gli uomini, e 1 su 20 000 |2013|per le donne, ancor prima l'incidenza calcolata era della metà|2009|. Recenti studi fondati su moderni esami di screening hanno dimostrato che l'insorgenza patologica(congenita) è di gran lunga superiore, sino ad 1 caso su 3100 nati vivi(escludendo quindi gli infausti accadimenti di morte prenatale". La sua incidenza è inoltre pan<dal gr. παν "tutte"> -etnica<ἔϑνος «razza, popolo»>, ovvero colpisce in ugual misura, le diverse popolazioni del mondo anche se vivono in aree geografiche molto distanti tra loro.

I danni renali inferti dalla patologia di Anderson-Fabry riguardan perlopiù i maschi emizigoti. Fortunatamente, la popolazione femminile ne è meno colpita, il 70% degli individui femminili eterozigoti manifesta i sintomi tardivamente, solo il (4-5%) d'esse giunge ad una condizione di insufficienza renale

EZIOPATOGENESI

La nefropatia di Fabry

Le implicazioni renali sono causate dalla deposizione dei prodotti di degradazione dei lipidi complessi, in gran parte (Gl3), nel citoplasma delle cellule renali. La deposizione interessa tutte le cellule del glomerulo, dei tubuli e dei vasi e inizia molto presto nella vita come è stato dimostrato in una popolazione di bambini (maschi e femmine) nella seconda decade di vita e con quadri clinici di nefropatia modesti o talvolta assenti.

A livello glomerurale il danno maggiore è riportato dalla membrana di filtraggio <glomerurale> deteriorata dalla presenza di glicosfingolipidi, e in particolar modo dai podociti e dalle estensione pedicillari. La deformazione della membrana si traduce in un'inefficiente filtrazione che permette il passaggio di sostanze anche ad alto peso molecolare.

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EZIOPATOGENESI

La nefropatia di Fabry

L'azione di deposizione di Gl3 che interessa i podociti sembra essere estremamente importante nella nefropatia, infatti si correla con la proteinuria, che costituisce il primo dei sintomi ad indirizzo nefropatico .

Il termine patognomico deriva dal geco <πάϑος, pàthos, «malattia» e dal verbo greco γιγνώσκω, ghignòsko, «conoscere, riconoscere»> Designa quindi dei caratteri patologici, che una volta conosciuti permettono una diagnosi univoca, ossia di individuare la sola malattia a cui dei caratteri sono rivolti

Preparato istologico:porzione di tessuto animale o vegetale adatta ad essere analizzata tramite microscopio ottico o elettronico.

Il termine vacuolizzazione indica la formazione di vacuoli (piccole cavità) all'interno del citoplasma cellulare. Questa formazione può comparire in condizioni fisiologiche o patologiche, e può provocare un aspetto spugnoso e ricco di piccole cavità vuote.

EZIOPATOGENESI

La nefropatia di Fabry

Grazie ai moderni miscoscopi elettronici capaci di raggiungere un ingrandimento pari a 100.000x è possibile osservare la vacuolizzazione del citoplasma cellulare, definita a nido d’ape, è la lesione caratteristica ma non patognomonica della malattia di Fabry. Tale vacuolizzazione è il risultato della dissoluzione dei depositi di Gl3 avvenuta durante l’allestimento dei preparati istologici a causa dei solventi utilizzati nelle colorazioni standard. Il citoplasma cellulare appare ripieno di granuli (deposizione di Gl3). In stadi più avanzati della patologia si individuano danni e cicatrici tissutali in zone specifiche del rene.

L'eziopatogenesi della malattia di Anderson-Fabry non è del tutto nota, poichè di certo è multifattoriale. Negli ultimi anni è stato dimostrato che l'accumulo di Gl3 non è un processo meramente passivo poiché: influena la sinstesi di citochine<cellule infiammatorie> quali determinano una maggiore flogosi e la sclerosi della muscolatura liscia vi è infatti un'iperproliferazione delle stesse nei diversi vati e dotti che ne restringono il lume. A ciò si aggiunge anche da un controllo da parte del gp3 del sistema linfocitico (toll-like receptor) che promuove la sintesi ed il rilascio da parte di cellule del sistema immunintario di sostanza che provocano un’ infiammazione subdola seguita dalla sclerosi dei tessuti. (Come se fosse una malattia autoimmune).

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SINTOMI

Manifestazioni gastro-intestinali

Manifestazioni cardiache

Manifestazioni renali

Manifestazioni neurologiche

Il decorso patologico

La nefropatia di Fabry

Proteinuria<microalbuminuria>

In uno stato più avanzato la disfunzione renale a cui si somman anche quella cardiaca e e danni riportati al sistema nervoso autonomo, inducono ad un aumento patologico della pressione sanguigna, sia locale-renale che sistemica.< La prevalenza di ipertensione arteriosa nel 50-60% dei casi rilegati al sesso maschile è correlata alla riduzione della funzione renale>

La proteinuria (presenza di proteine nelle urine) è in genere modesta (meno di 2gr/24h) e raramente raggiunge i valori di sindrome nefrotica (superiore a 3,5 g/24h). L’entità della proteinuria è correlata nei maschi all’aumentare dell’età anagrafica a causa della riduzione della funzione renale. Vi è ormai un consenso diffuso che una proteinuria/24h >1g è associata ad un decorso più veloce della riduzione della funzione renale verso l’uremia. Questo accade poichè l'albumina è in grado di alterare le cellule tubulari che perdono almeno in parte le loro caratteristiche con ripercussioni sulla struttura (fibrosi) e funzione del rene.

• I dati riguardo la pressione arteriosa riportano:
• <125/75 mmHg in pazienti con proteinuria >1 g/24h
• <130/80 mmHg ed in pazienti con proteinuria di 0.25–1 g/24h.

55%

Il decorso patologico

La nefropatia di Fabry

Proteinuria<microalbuminuria>

iL danno renale in pazienti affetti da nefropatia si misura in <slope> ossia riduzione annuale del filtrato glomerurale. Mentre nei maschi può variare tra -3 e -6.8 ml/anno Invece nelle femmine tra -0.9 e -2.1, essendo il decorso più rapido quando il i filtrato glomerulare è <60 ml/min/1.73m2>. La progressione determina la presenza di Uremia, sarà quindi necessario iniziare la terapia sostitutiva al più presto. Bisogna ricordare che la disfuzione renale, in molti pazienti è sintomo del difettio cardiaco. La terapia dovrà quindi tener conto della cardiopatia.

Sintomi Renali

Ipertensione

Cisti renali:

Insufficienza renale

Proteinuria/Ematuria

Consiste in un aumento non solo locale ma anche sistemico della pressione arteriosaa. Determinata da fattori renali, cardiaci e neurologici.Sistema nervoso autonomo-recettori di tensione.

Presenza di proteine nel sangue,compresa albumina<microalbinuria> in media raggiunge 2,0g/die.Ematuria, rilevazione di globuli rossi<sangue> nelle urine

Le cisti renali sono delle sacche conteneti acqua che si formano all'interno del rene e delle sue vie di transizione. Possono nuocere gravemente alla funzionalità renale, sebbene solitamente siano innoque e indolori

Negli stati più avanzati la patologia può condurre ad una condizione di insufficienza renale, in cui i 2 reni risultano tanto danneggiati da non poter provvedere alle esigenze dell'organismo>condizione dovuta alla scarsa efficienza della filtrazione glomerurale. Sarà così richiesta dialisi o trapianto.

sintomi sistemici della patologia

L'aspetto sintomatologico della malattia di Fabry è estremamente complesso, ciascun paziente presenta sintomi che differiscono per

• Avanzamento della patologia
• Organi maggiomente colpiti

Il paziente presenterà quindi un assetto di manifestazioni cliniche del tutto soggettivo, rendendo la diagnosi ancor più complessa

Diagnosi

L'importanza del dato anagrafico nella diagnosi della patologia di Anderson-Fabry

Il decorso patologico costituisce uno dei più importanti dati per la diagnosi prima di eventuali esami di conferma. Dall'accumulo di Gl-3 vi è un coinvolgimento dei tessuti, che condurrà irrimediabilmente all'insufficienza funzionale degli organi coincolti

1. Età infantile e adolescenza: dolore neuropatico agli arti superiori e inferiori che si presenta in occasione degli episodi febbrili o durante lo sforzo fisico, febbre sine causa, dolori addominali, angiocheratomi e cornea verticillata.
2. Giovani adulti: esordio della nefropatia con anomalie urinarie, ipertrofia cardiaca, ictus ischemici
3. Adulti: nefropatia con IRC, cardiopatia ipertrofica, aritmica e ischemica microvascolare, ictus ischemico, dolore neuropatico. Microalbuminuria nel 50% dei pazienti dai 35 anni e nel 100% dei pazienti dai 52 anni.

Diagnosi

L'importanza del fattore cutaneo nella diagnosi della patologia di Anderson-Fabry

Le manifestazioni cutanee della malattia di Fabry sono dei segnali patognomici sebbene non univoci, importantissimi per la loro evidenza e diffusione clinica.

Angiocheratomi, piccole formazioni vascolari benigne.

Papule di colore rosso-bruno di qualche millimetro che mostrano una superficie liscia; con il progredire della malattia, le lesioni possono crescere di diametro, assumere un aspetto verrucoso e subire cambiamenti cromatici, passando dal colore rosso scuro al nero. Causate da ipercheratosi superficiale, asinomatiche, emergono nelle zone dell'inguine, del ginocchio ma anche su orecchie, mani, piedi e volto. Rilegate anche all'apparizione di ipoidrosi e anidrosi,

più diffuse sono le eruzioni cutanee e la sensazione di prurito. A sperimentarle è un'alta percentuale di pazienti: circa l'83% degli uomini e l'80% delle donne. Possono esordire già nell'infanzia o nell'adolescenza, ma anche posson mutare nel corso della vita del paziente.

Trattamenti

Possono esser rimosse con l'ablazione chirurgica (laser o elettrochirurgia>. Solitamente trattate con creme idratanti e prevenibili riducnedo l'esposizione al caldo

Diagnosi

L'importanza del fattore genetico nella diagnosi della patologia di Anderson-Fabry

Qualora vi sia il sospetto di un paziente afflitto da malattia di Anderson- Fabry, a presenza di anamnesi familiare positiva riduce il ritardo diagnostico e permette di iniziare un adeguato interesse , di tipo multidisciplinare, nella fase subclinica o non conclamata della malattia. In assenza di una storia familiare la diagnosi è frequentemente ritardata e il paziente avrà gia accusato danni tissutali irreparabili, e in casi non auspicabili una rilevante isufficienza funzionale.

TEST-CROSS

Diagnosi

Il test più importante per confermare la diagnosi della Malattia di Fabry è un esame del sangue (talvolta detto dosaggio dell’attività enzimatica) utilizzato per verificare se sono presenti bassi livelli di attività dell’enzima alfa-galattosidasi, o alfa-GAL. Nelle persone con Malattia di Fabry, i livelli di attività di questo enzima sono tipicamente molto più bassi rispetto a quelli delle persone non affette. Il test può essere eseguito anche su altri tipi di campioni, per esempio in cellule cutanee chiamate fibroblasti oppure su “gocce di sangue secco” (dried blood spots, DBS), test in cui piccole quantità di sangue vengono essiccate su carta da filtro.TEST GENETICO: Consiste nella "genotipizzazione" un'analisi cariotipica che permette di individuare eventuali errori nella codifica di GLA, il gene responsabile della mutazione posto sul cromosoma sessuale X di cui i maschi sono emizigoti.

Trattamenti

Terapia farmacologica/enzimatica

Trapianto di rene

Terapia di sostituzione enzimatica

La terapia di sostituzione enzimatica è anche detta (ERT), si propone di immettere nell'organismo enzimi sintetizzati in laboratorio tramite iniezione endovenosa. Vi sarà così un nuovo equilibro enzimatico e anche lisosomiale che sarà possibile gestierlo in domicilio.

PCT

Farmaci di uso comune

Farmaci

ARB-INIBITORI

Sartani

ACE-INIBITORI

Trapianto di rene

La condizione di insufficienza renale costringe i pazienti a lunghe fasi di dialisi, è quindi possibile optare per il trapianto renale. Si tratta però di una soluzione non propriamente ottimale per coloro che sono affetti della patologia di Fabry. Infatti, non solo vi è un rischio molto più elevato di complicanze, ma non sarebbe neppur risolutivo; il problema è genetico si presenterà quindi nuivamente. Lorganismo danneggiato e una predisposizione a complianze fan si che difficilmente colo che son malai di malattia di Fabry primeggino nelle liste d'attesa. Le aspettative di vita rimangono comunque molto elevate sia per i maschi emizigoti che per le femmine, i soggetti colpiti dalla malattia, solitamente raggiungono l'età adulta. Possono arrivare fino a 60 anni, sebbene la durata della vita sia(secondo alcuni studi) 30 anni inferiori alla media

Grazie per l'attenzione

Manifestazioni cardiache

1. Ipertrofia cardiaca: L'accumulo di Gb3 nei cardiomiociti induce un ispessimento del muscolo cardiaco, compromettendone la contrattilità e la capacità di pompare sangue in modo efficiente.
2. Ischemia miocardica: L'alterazione del microcircolo coronarico, causata dall'accumulo di Gb3 nelle piccole arterie, può portare a una riduzione dell'apporto di ossigeno al miocardio, favorendo lo sviluppo di ischemia e infarto.
3. Aritmie cardiache: L'accumulo di Gb3 nel sistema di conduzione elettrica del cuore può alterare la normale generazione e propagazione degli impulsi elettrici, causando aritmie ventricolari e sopraventricolari.
4. Valvulopatie: L'ispessimento e la fibrosi delle valvole cardiache, causati dall'accumulo di Gb3, possono portare a insufficienza valvolare, con conseguente ristagno di sangue e sovraccarico di volume del cuore.

Giornale Italiano di Nefrologia / Anno 26 n. 5, 2009 / pp. 577-584

Giornale di Tecniche Nefrologiche & Dialitiche 2013; 25(1): 59-63

G. FABIO, E. CASSINERIO, M.D. CAPPELLINI Dipartimento di Medicina Interna, Università degli Studi di Milano e Fondazione IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli e Regina Elena

Il danno renale nella malattia di Fabry: aspetti clinici ed istologici,Federico Pieruzzi1,2, Fabio Salerno1,2, Antonella Di Giacomo1,2, Giacomo Torti1,Franco Ferrario3,Fabio Pagni3,Andrea Stella<Giornale italiano di nefrologia>

Gli chaperone molecolari sono una classe funzionale di famiglie proteiche, la cui funzione predominante è la prevenzione di associazioni non corrette e aggregazione di catene polipeptidiche non ripiegate, sia in condizioni fisiologiche che in condizioni di stress. Uno dei primi studi sulle condizioni di stress cellulare e gli chaperone molecolari è stato condotto agli inizi del 1960 agli inizi del 60' sulla Drosophila melanogaster.

Il lisosoma può assumere una mutazione genetica che ne inibisce l'attività

Manifestazioni neurologiche

1. Dolore neuropatico: Questo tipo di dolore è causato da un danno ai nervi e può manifestarsi come bruciore, formicolio o una sensazione di elettricità. È spesso localizzato alle estremità, come mani e piedi.
2. Cefalea: Mal di testa frequenti e persistenti possono essere un sintomo della malattia di Fabry.
3. Disturbi del sonno: L'accumulo di Gb3 può interferire con i normali ritmi del sonno, causando insonnia o eccessiva sonnolenza.
4. Difficoltà cognitive: In alcuni casi, la malattia di Fabry può influenzare le capacità cognitive, come la memoria, la concentrazione e l'apprendimento.
5. Vertigini e instabilità: L'accumulo di Gb3 nei vasi sanguigni del cervello può causare vertigini e problemi di equilibrio.
6. attacchi ischemici transitori
7. ictus dovuti a malattia dei vasi cerebrali e a fenomeni cardioembolici.

Manifestazioni gastro-intestinali

1. Dolore addominale: Spesso descritto come crampi o un senso di gonfiore, può essere localizzato in diverse parti dell'addome.
2. Diarrea: Può essere cronica o intermittente e talvolta accompagnata da sangue nelle feci.
3. Stitichezza: Alternanza tra periodi di diarrea e stitichezza è comune. Nausea e vomito: Soprattutto dopo i pasti
4. . Perdita di appetito: Che può portare a perdita di peso.

IL Glomerulo

Il glomerulo è costituito da numerossissimi capillari, i più permeabili del nostro organismo, i quali originati dall'arteriola afferente si dispongono in modo aggrovigliato tali da formare una strurrura pari a quella di un gomitolo o "glomerulo" per l'appunto. i capillari del glomerulo sono inoltre dotati di estensione podocillari, che o a comporre il foglietto viscerale e basale<rispettivamente il rivestimento interno ed esterno> della capsula di Bowman in cui è contenuto. La capsula costituisce l'inizio del lume del tubulo renale, e posta tra le 2 lamine è la membrana di filtraggio glomerurale tramite la quale avviene la suddetta fase per la formazione dell'urina.