Apresentação - Maria Leonor Caleiro

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Association between severity and therapeutic response of asthmatic children with the adrenoreceptor 𝛃𝟐 gene – a study of the PACMAN cohort

Mestrado Bolonha em Bioestatística6 de novembro de 2024

Maria Leonor Macedo Caleiro | 51431Orientação por: Marília Antunes e Patrícia Soares

Noções introdutórias sobre a caracterização da asma

Introdução

Explicação do estudo "PACMAN"

Estudo

Estruturação da sessão

Descrição e investigação preliminar dos dados

Análise exploratória dos dados

Ferramentas utilizadas para dar resposta à questão de investigação

Metodologias principais

Conclusões finais e investigações futuras

Conclusões

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Asma

É uma doença crónica pulmonar caracterizada pela inflamação e estreitamento (do tecido) das vias respiratórias (Kudo et.al., 2013).

Sintomas: tosse, falta de ar, sensação de aperto no peito, e produção de sibilos.

• Constrição dos músculos que envolvem as vias respiratórias;
• Produção extraordinária de muco das mesmas (Asthma and Allergy Foundation of America, 2019).

Figura 1: Pulmões de um asmático (direita) e não-asmático (esquerda).Fonte: Asthma and Allergy Foundation of America

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Caracterização

Fatores ambientais

Fatores genéticos

Polimorfismo Arg16Gly

"A asma afetou 262 milhões de pessoas e causou 461 mil mortes, mundialmente, em 2019."

fONTE: Organização Mundial da Saúde

1970

É reconhecida como um problema de saúde pública.

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Tratamento

Não existe cura conhecida para a asma. Os sintomas da asma podem ser prevenidos através do uso de medicação para a asma, de acordo com o estado atual de saúde do doente (0' Byrne et al., 2009).

Controlo / Prevenção

Emergência

1. Oral corticosteroids (OCS).

1. Inhaled corticosteroids (ICS);
2. Short-acting beta-agonists (SABA);
3. Long-acting beta-agonists (LABA) (juntamente com ICS);
4. Leukotriene-receptor antagonists (LTRA).

Efeitos secundários:

Náuseas, aumento de peso, glaucoma, e alterações comportamentais e de memória. Cataratas, osteoporose, hipertensão, diabetes.

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Exacerbações

Um ataque de asma, ou uma “exacerbação” é um episódio caracterizado pela inflamação extraordinária das vias respiratórias do doente (Asthma and Allergy Foundation of America, 2019).

Sintomas:Hiperventilação, aumento da frequência cardíaca, diminuição da função pulmonar (falta de ar e/ou tosse), expetoração ou sensação de aperto no peito (Castillo et al., 2017).

Figura 2: Vias respiratórias normais, de um doente asmático, e de um doente asmático durante uma exacerbação, respetivamente.Fonte: https://www.medthority.com/

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Estudo PACMAN

“Pharmacogenetics of Asthma medication in Children: Medication with Anti-inflammatory effects”

Estudo Observacional Retrospetivo

2009

Iniciado em 2009 (e com termino de recolha de dados em 2016), na Holanda (Koster et al., 2019).

Informação

• Demográfica: idade, data de nascimento, sexo e etnia;
• Clínica: polimorfismo;Identificação do doente: PACMANID

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Bases de dados

O projeto considerou informação contida em duas bases de dados.

Base de dados: ARG16Informação: características demográficas, clínicas, e algumas informações farmacêuticas.

Base de dados: MedicationsInformação: características demográficas, e farmacêuticas completas e detalhadas.

• Interligação das informações dos indivíduos comuns nas bases de dados;
• Avaliação de informações atípicas.

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Análise exploratória dos dados

Variáveis (principais) utilizadas na análise

Ao longo do projeto foi analisada informação de 821 crianças asmáticas

AA: 128AG: 420GG: 273

Caucasiano: 729Não caucasiano: 92

Feminino: 514Masculino: 307

Etnia

Sexo

Polimorfismo

Idade (em anos)

Tempo de seguimento

Número de prescrições

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Modelos de regressão

• Variável resposta: número de prescrições de OCS;

• Variáveis explicativas:
• Polimorfismo - variável discreta do número de cópias do alelo menos prevalente (alelo “A”);
• Sexo - variável categórica com os níveis "feminino" e "masculino";
• Idade - variável contínua da idade, em anos, das crianças no momento de entrada no estudo;
• LTRA - variável binária sobre o registo de dispensa de medicação LTRA ("sim" ou "não");

• Anos de participação no estudo: variável contínua incluída como um offset na componente de contagem dos modelos.

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Caracterização da variável resposta

624

O número de prescrições de OCS revelou ser inflacionado de valores "0".

Número de crianças

Abordagem: Zero-inflated e Hurdle

110

Adicionalmente, foi observada sobredispersão dos dados.

39

22

1 0 1 1 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 1 1

Abordagem: Negative Binomial

Figura 3: Distribuição da dispensa de OCS das crianças asmáticas.

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Modelo Hurdle Negative Binomial

Tabela 1: Parâmetros do modelo Hurdle Negative Binomial (HNB) ajustado.

Componente de zero-hurdle

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Modelo Zero-inflated Negative Binomial

Tabela 2: Parâmetros do modelo Zero-inflated Negative Binomial (ZINB) ajustado.

Componente de zero-inflation

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Comparação dos modelos

Hurdle Negative Binomial (HNB) e Zero-inflated Negative Binomial (ZINB)

Idade

Sexo

LTRA

Sexo × Idade

Polimorfismo

Componente de contagem: sem evidências de existir um efeito estatisticamente significativo do polimorfismo.Componente de zero-inflation / zero-hurdle:os modelos apontaram para conclusões diferentes.

Evidências de existir um efeito significativo (positivo) da dispensa de LTRA, em ambos modelos, na taxa de dispensa de OCS, em crianças com estes registos em comparação com crianças sem.

Evidências de existir um efeito significativo (negativo) desta interação: dado o acréscimo de um ano, nos rapazes em comparação com as raparigas, na taxa de dispensa de OCS.

Sem evidências de existir um efeito significativo da idade das crianças no momento de entrada no estudo na taxa de dispensa de OCS, em ambos modelos.

Evidências de existir um efeito significativo (positivo) do sexo na taxa de dispensa de OCS, nos rapazes em comparação com as raparigas.

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Comparação dos modelos

Critérios de informação

Vuong's Test H0: Os modelos são indistinguíveis na qualidade do ajuste aos dados vs. H1: Um dos modelos oferece um ajuste melhor aos dados.

1. Modelo HNB:
1. Akaike Information Criterion = 1454.80;
2. Bayesian Information Criterion = 1497.02.
2. Modelo ZINB:
1. Akaike Information Criterion = 1435.33;
2. Bayesian Information Criterion = 1477.54.

Foi obtido:

• Valor observado da estatística de teste: W = 0.08;
• Valor-p = 0.5.

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Validação dos modelos

Para ambos modelos, foram consideradas as seguintes metodologias como forma de validação:

Nulidade dos modelos

Randomized Quantile Residuals

Rootograms

Avaliação do ajuste dos modelos aos dados

Comparação dos valores preditos com os valores observados

Avaliação do ajuste dos modelos aos dados

+ Info

+ Info

+ Info

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Conclusões

→ Considerou-se como proxy da severidade asmática a dispensa de corticoides orais. → Os rapazes apresentaram uma maior taxa de prescrições de OCS em comparação com as raparigas. À medida que os rapazes envelheciam, a necessidade de OCS diminuía em comparação com as raparigas. → Crianças com histórico de prescrição de antagonistas dos recetores de leucotrienos eram mais propensas a necessitar de OCS.→ A variação genética no gene ADRB2 (polimorfismo Arg16Gly) não teve um impacto significativo na taxa de dispensa de OCS. → Os modelos de regressão utilizados apresentaram diferenças na influência do polimorfismo nas odds de uma criança ter não ter dispensas de OCS. → Medidas de comparação dos modelos favoreceram a consideração do modelo Zero-inflated: este que, indicou não existir uma evidência estatística significativa da influência do polimorfismo. Em termos de conhecimento e contextualização do comportamento da asma, o modelo Zero-inflated ajusta-se mais ao comportamento da doença.

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Investigações futuras

São necessários mais estudos para compreender melhor as variações genéticas e o seu impacto na gravidade da asma, com foco também na diversidade étnica dos participantes dos estudos. Por enquanto, a influência desta variação no polimorfismo do gene ADRB2 não tem apresentado conclusões unânimes. Outras informações nomeadamente ambientais e clínicas podem ter um efeito nesta variação.

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Referências

• [Asthma and Allergy Foundation of America, 2019] Asthma and Allergy Foundation of America (2019). What Happens in Your Airways When You Have Asthma? https://community.aafa.org/blog/what-happens-in-your-airways-when-you-have-asthma, Acedido a 19-10-2024.
• [Burnham and Anderson, 2004] Burnham, K. and Anderson, D. (2004). Multimodel Inference. Sociological Methods & Research, 33:261–304.

• [Castillo et al., 2017] Castillo, J., Peters, S., and Busse, W. (2017). Asthma Exacerbations: Pathogenesis, Prevention, and Treatment. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 5:918–927.
• [Dunn and Smyth, 1996] Dunn, P. K. and Smyth, G. K. (1996). Randomized Quantile Residuals. Journal of Computational and Graphical Statistics, 5:244.

• [0' Byrne et al., 2009]: O'Byrne, P. M., Pedersen, S., Lamm, C. J., Tan, W. C., & Busse, W. W. (2009). Severe exacerbations and decline in lung function in asthma. American journal of respiratory and critical care medicine, 179(1), 19-24.
• [Kleiber and Zeileis, 2016] Kleiber, C. and Zeileis, A. (2016). Visualizing Count Data Regressions Using Rootograms. The American Statistician, 70(3): 296–303.

• [Koster et al., 2009] Koster, E., Raaijmakers, J., Koppelman, G., Postma, D., Ent, C., Koenderman, L., Bracke, M., and Zee, A. (2009). Pharmacogenetics of anti-inflammatory treatment in children with asthma: rationale and design of the PACMAN cohort. Pharmacogenomics, 10:1351–1361.
• [Kudo et al., 2013]: Kudo M., Ishigatsubo, Y., and Aoki, I. (2013). Pathology of asthma. Frontiers in microbiology, 4.

• [Raftery, 1995] Raftery, A. E. (1995). Bayesian Model Selection in Social Research. Sociological Methodology, 25:163.

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Obrigada

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Interação do sexo e idade

Componente de contagem:

• HNB: evidências de existir um efeito significativo da interação entre o sexo e idade (diminuição de 26.07%): dado o acréscimo de um ano de participação no estudo, na taxa de dispensa de OCS, nos rapazes em comparação com as raparigas (valor-p = 0.035);
• ZINB: evidências de existir um efeito significativo da interação entre o sexo e idade (diminuição de 19.71%): dado o acréscimo de um ano de participação no estudo, na taxa de dispensa de OCS, nos rapazes em comparação com as raparigas (valor-p = 0.005).

Diferenças nos valores de informação relativa

Tabela 3: Valores AIC e BIC dos modelos HNB e ZINB.

Em ambos critérios de informação, a diferença entre estes valores relativos aos dois modelos excede um valor de 10. Assim sendo, existe evidência que suporta a utilização do modelo com os menores valores de informação relativa (perdida) - sendo este, o modelo Zero-inflated Negative Binomial (Burnham and Anderson, 2004, Raftery, 1995).

Diferenças nos valores de informação relativa

Tabela 3: Valores AIC e BIC dos modelos HNB e ZINB.

Em ambos critérios de informação, a diferença entre estes valores relativos aos dois modelos excede um valor de 10. Assim sendo, existe evidência que suporta a utilização do modelo com os menores valores de informação relativa (perdida) - sendo este, o modelo Zero-inflated Negative Binomial (Burnham and Anderson, 2004, Raftery, 1995).

Rootograms

Esta forma de validação visual é feita através da comparação dos valores preditos de OCS prescritos (por ano de participação no estudo) com os valores reais usados para a construção dos modelos (Kleiber and Zeileis, 2016). Destaca-se, principalmente:

• A sub e sobreestimação das prescrições de OCS não foi suficiente para questionar o ajuste dos modelos;
• Os resíduos apresentam valores baixos;
• Não se observou um padrão visível dos resíduos.

Figura 5: Rootograms referentes aos modelos HNB e ZINB, respetivamente.

Polimorfismo

Componente de contagem:

• HNB: sem evidências de um efeito estatisticamente significativo (valor-p = 0.194);
• ZINB: sem evidências de um efeito estatisticamente significativo (valor-p = 0.670).

Componente de zero-inflation / zero-hurdle:

• HNB: evidências de existir um efeito estatisticamente significativo (acréscimo de 33.91%) nas odds de não ter prescrições de OCS (valor-p = 0.017);
• ZINB: evidências de existir um efeito estatisticamente significativo (decréscimo de 55.07%) nas odds de não ter prescrições de OCS (valor-p = 0.088). Este efeito é considerado questionável, dado o intervalo de confiança: 0.179 -- 1.127.

LTRA

Componente de contagem:

• HNB: evidências de existir um efeito significativo da dispensa de LTRA (aumento de 153.34%) na taxa de dispensa de OCS, em crianças com estes registos em comparação com crianças sem (valor-p = 0.009);
• ZINB: evidências de existir um efeito significativo da dispensa de LTRA (aumento de 121.44%%) na taxa de dispensa de OCS, em crianças com estes registos em comparação com crianças sem (valor-p < 0.001).

Polimorfismo

Componente de contagem:

• HNB: sem evidências de um efeito estatisticamente significativo (valor-p = 0.194);
• ZINB: sem evidências de um efeito estatisticamente significativo (valor-p = 0.670).

Componente de zero-inflation / zero-hurdle:

• HNB: evidências de existir um efeito estatisticamente significativo (acréscimo de 33.91%) nas odds de não ter prescrições de OCS (valor-p = 0.017);
• ZINB: evidências de existir um efeito estatisticamente significativo (decréscimo de 55.07%) nas odds de não ter prescrições de OCS (valor-p = 0.088). Este efeito é considerado questionável, dado o intervalo de confiança: 0.179 -- 1.127.

Sexo

Componente de contagem:

• HNB: evidências de existir um efeito significativo do sexo (aumento de 184.05%) na taxa de dispensa de OCS, nos rapazes em comparação com as raparigas (valor-p = 0.052);
• ZINB: evidências de existir um efeito significativo do sexo (aumento de 169.63%) na taxa de dispensa de OCS, nos rapazes em comparação com as raparigas (valor-p = 0.001).

Polimorfismo

Componente de contagem:

• HNB: sem evidências de um efeito estatisticamente significativo (valor-p = 0.194);
• ZINB: sem evidências de um efeito estatisticamente significativo (valor-p = 0.670).

Componente de zero-inflation / zero-hurdle:

• HNB: evidências de existir um efeito estatisticamente significativo (acréscimo de 33.91%) nas odds de não ter prescrições de OCS (valor-p = 0.017);
• ZINB: evidências de existir um efeito estatisticamente significativo (decréscimo de 55.07%) nas odds de não ter prescrições de OCS (valor-p = 0.088). Este efeito é considerado questionável, dado o intervalo de confiança: 0.179 -- 1.127.

Randomized Quantile Residuals

A análise detalhada dos resíduos foi realizada através dos Randomized Quantile Residuals (RQR), dada a natureza discreta da variável resposta (Dunn and Smyth, 1996).As representações gráficas, para fins de averiguação de Normalidade, dos RQR associados aos modelos propostos Zero-inflated e Hurdle sustentam a suposição de que os modelos se ajustam bem aos dados.

Figura 4: Histogramas (esquerda) e QQ-Plots (direita) dos RQR referentes aos modelos HNB e ZINB, respetivamente.

Idade

Componente de contagem:

• HNB: sem evidências de existir um efeito significativo da idade na taxa de dispensa de OCS (valor-p = 0.525);
• ZINB: sem evidências de existir um efeito significativo da idade na taxa de dispensa de OCS (valor-p = 0.184).

LTRA

Componente de contagem:

• HNB: evidências de existir um efeito significativo da dispensa de LTRA (aumento de 153.34%) na taxa de dispensa de OCS, em crianças com estes registos em comparação com crianças sem (valor-p = 0.009);
• ZINB: evidências de existir um efeito significativo da dispensa de LTRA (aumento de 121.44%%) na taxa de dispensa de OCS, em crianças com estes registos em comparação com crianças sem (valor-p < 0.001).

Rootograms

Esta forma de validação visual é feita através da comparação dos valores preditos de OCS prescritos (por ano de participação no estudo) com os valores reais usados para a construção dos modelos (Kleiber and Zeileis, 2016). Destaca-se, principalmente:

• A sub e sobreestimação das prescrições de OCS não foi suficiente para questionar o ajuste dos modelos;
• Os resíduos apresentam valores baixos;
• Não se observou um padrão visível dos resíduos.

Figura 5: Rootograms referentes aos modelos HNB e ZINB, respetivamente.

Randomized Quantile Residuals

A análise detalhada dos resíduos foi realizada através dos Randomized Quantile Residuals (RQR), dada a natureza discreta da variável resposta (Dunn and Smyth, 1996).As representações gráficas, para fins de averiguação de Normalidade, dos RQR associados aos modelos propostos Zero-inflated e Hurdle sustentam a suposição de que os modelos se ajustam bem aos dados.

Figura 4: Histogramas (esquerda) e QQ-Plots (direita) dos RQR referentes aos modelos HNB e ZINB, respetivamente.

Sexo

Componente de contagem:

• HNB: evidências de existir um efeito significativo do sexo (aumento de 184.05%) na taxa de dispensa de OCS, nos rapazes em comparação com as raparigas (valor-p = 0.052);
• ZINB: evidências de existir um efeito significativo do sexo (aumento de 169.63%) na taxa de dispensa de OCS, nos rapazes em comparação com as raparigas (valor-p = 0.001).

Rootograms

Esta forma de validação visual é feita através da comparação dos valores preditos de OCS prescritos (por ano de participação no estudo) com os valores reais usados para a construção dos modelos (Kleiber and Zeileis, 2016). Destaca-se, principalmente:

• A sub e sobreestimação das prescrições de OCS não foi suficiente para questionar o ajuste dos modelos;
• Os resíduos apresentam valores baixos;
• Não se observou um padrão visível dos resíduos.

Figura 5: Rootograms referentes aos modelos HNB e ZINB, respetivamente.

Teste de Razão de Verossimilhanças

Para os modelos propostos, procedeu-se à comparação de cada um com o modelo (da mesma categoria) nulo. Isto equivale a estabelecer as seguintes hipóteses:

H0: Os modelos completo e nulo (aninhado) ajustam-se aos dados igualmente bem vs. H1: O ajuste do modelo completo aos dados é estatísticamente melhor do que o ajuste do modelo nulo (aninhado).

Foi verificado o seguinte:

• Modelo Hurdle Negative Binomial: X2 = 30.48, valor-p < 0.01;
• Modelo Zero-inflated Negative Binomial: X2 = 56.49, valor-p < 0.01.

Polimorfismo

Componente de contagem:

• HNB: sem evidências de um efeito estatisticamente significativo (valor-p = 0.194);
• ZINB: sem evidências de um efeito estatisticamente significativo (valor-p = 0.670).

Componente de zero-inflation / zero-hurdle:

• HNB: evidências de existir um efeito estatisticamente significativo (acréscimo de 33.91%) nas odds de não ter prescrições de OCS (valor-p = 0.017);
• ZINB: evidências de existir um efeito estatisticamente significativo (decréscimo de 55.07%) nas odds de não ter prescrições de OCS (valor-p = 0.088). Este efeito é considerado questionável, dado o intervalo de confiança: 0.179 -- 1.127.

Polimorfismo

Componente de contagem:

• HNB: sem evidências de um efeito estatisticamente significativo (valor-p = 0.194);
• ZINB: sem evidências de um efeito estatisticamente significativo (valor-p = 0.670).

Componente de zero-inflation / zero-hurdle:

• HNB: evidências de existir um efeito estatisticamente significativo (acréscimo de 33.91%) nas odds de não ter prescrições de OCS (valor-p = 0.017);
• ZINB: evidências de existir um efeito estatisticamente significativo (decréscimo de 55.07%) nas odds de não ter prescrições de OCS (valor-p = 0.088). Este efeito é considerado questionável, dado o intervalo de confiança: 0.179 -- 1.127.

Randomized Quantile Residuals

A análise detalhada dos resíduos foi realizada através dos Randomized Quantile Residuals (RQR), dada a natureza discreta da variável resposta (Dunn and Smyth, 1996).As representações gráficas, para fins de averiguação de Normalidade, dos RQR associados aos modelos propostos Zero-inflated e Hurdle sustentam a suposição de que os modelos se ajustam bem aos dados.

Figura 4: Histogramas (esquerda) e QQ-Plots (direita) dos RQR referentes aos modelos HNB e ZINB, respetivamente.

Teste de Razão de Verossimilhanças

Para os modelos propostos, procedeu-se à comparação de cada um com o modelo (da mesma categoria) nulo. Isto equivale a estabelecer as seguintes hipóteses:

H0: Os modelos completo e nulo (aninhado) ajustam-se aos dados igualmente bem vs. H1: O ajuste do modelo completo aos dados é estatísticamente melhor do que o ajuste do modelo nulo (aninhado).

Foi verificado o seguinte:

• Modelo Hurdle Negative Binomial: X2 = 30.48, valor-p < 0.01;
• Modelo Zero-inflated Negative Binomial: X2 = 56.49, valor-p < 0.01.

Teste de Razão de Verossimilhanças

Para os modelos propostos, procedeu-se à comparação de cada um com o modelo (da mesma categoria) nulo. Isto equivale a estabelecer as seguintes hipóteses :

H0: Os modelos completo e nulo (aninhado) ajustam-se aos dados igualmente bem vs. H1: O ajuste do modelo completo aos dados é estatísticamente melhor do que o ajuste do modelo nulo (aninhado).

Foi verificado o seguinte:

• Modelo Hurdle Negative Binomial: X2 = 30.48, valor-p < 0.01;
• Modelo Zero-inflated Negative Binomial: X2 = 56.49, valor-p < 0.01.

Diferenças nos valores de informação relativa

Tabela 3: Valores AIC e BIC dos modelos HNB e ZINB.

Em ambos critérios de informação, a diferença entre estes valores relativos aos dois modelos excede um valor de 10. Assim sendo, existe evidência que suporta a utilização do modelo com os menores valores de informação relativa (perdida) - sendo este, o modelo Zero-inflated Negative Binomial.

Interação do sexo e idade

Componente de contagem:

• HNB: evidências de existir um efeito significativo da interação entre o sexo e idade (diminuição de 26.07%): dado o acréscimo de um ano de participação no estudo, na taxa de dispensa de OCS, nos rapazes em comparação com as raparigas (valor-p = 0.035);
• ZINB: evidências de existir um efeito significativo da interação entre o sexo e idade (diminuição de 19.71%): dado o acréscimo de um ano de participação no estudo, na taxa de dispensa de OCS, nos rapazes em comparação com as raparigas (valor-p = 0.005).

Rootograms

Esta forma de validação visual é feita através da comparação dos valores preditos de OCS prescritos (por ano de participação no estudo) com os valores reais usados para a construção dos modelos (Kleiber and Zeileis, 2016). Destaca-se, principalmente:

• A sub e sobreestimação das prescrições de OCS não foi suficiente para questionar o ajuste dos modelos;
• Os resíduos apresentam valores baixos;
• Não se observou um padrão visível dos resíduos.

Figura 5: Rootograms referentes aos modelos HNB e ZINB, respetivamente.

Sexo

Componente de contagem:

• HNB: evidências de existir um efeito significativo do sexo (aumento de 184.05%) na taxa de dispensa de OCS, nos rapazes em comparação com as raparigas (valor-p = 0.052);
• ZINB: evidências de existir um efeito significativo do sexo (aumento de 169.63%) na taxa de dispensa de OCS, nos rapazes em comparação com as raparigas (valor-p = 0.001).

Teste de Razão de Verossimilhanças

Para os modelos propostos, procedeu-se à comparação de cada um com o modelo (da mesma categoria) nulo. Isto equivale a estabelecer as seguintes hipóteses:

H0: Os modelos completo e nulo (aninhado) ajustam-se aos dados igualmente bem vs. H1: O ajuste do modelo completo aos dados é estatísticamente melhor do que o ajuste do modelo nulo (aninhado).

Foi verificado o seguinte:

• Modelo Hurdle Negative Binomial: X2 = 30.48, valor-p < 0.01;
• Modelo Zero-inflated Negative Binomial: X2 = 56.49, valor-p < 0.01.

Polimorfismo

Componente de contagem:

• HNB: sem evidências de um efeito estatisticamente significativo (valor-p = 0.194);
• ZINB: sem evidências de um efeito estatisticamente significativo (valor-p = 0.670).

Componente de zero-inflation / zero-hurdle:

• HNB: evidências de existir um efeito estatisticamente significativo (acréscimo de 33.91%) nas odds de não ter prescrições de OCS (valor-p = 0.017);
• ZINB: evidências de existir um efeito estatisticamente significativo (decréscimo de 55.07%) nas odds de não ter prescrições de OCS (valor-p = 0.088). Este efeito é considerado questionável, dado o intervalo de confiança: 0.179 -- 1.127.

Idade

Componente de contagem:

• HNB: sem evidências de existir um efeito significativo da idade na taxa de dispensa de OCS (valor-p = 0.525);
• ZINB: sem evidências de existir um efeito significativo da idade na taxa de dispensa de OCS (valor-p = 0.184).

Polimorfismo

Componente de contagem:

• HNB: sem evidências de um efeito estatisticamente significativo (valor-p = 0.194);
• ZINB: sem evidências de um efeito estatisticamente significativo (valor-p = 0.670).

Componente de zero-inflation / zero-hurdle:

• HNB: evidências de existir um efeito estatisticamente significativo (acréscimo de 33.91%) nas odds de não ter prescrições de OCS (valor-p = 0.017);
• ZINB: evidências de existir um efeito estatisticamente significativo (decréscimo de 55.07%) nas odds de não ter prescrições de OCS (valor-p = 0.088). Este efeito é considerado questionável, dado o intervalo de confiança: 0.179 -- 1.127.

Randomized Quantile Residuals

A análise detalhada dos resíduos foi realizada através dos Randomized Quantile Residuals (RQR), dada a natureza discreta da variável resposta (Dunn and Smyth, 1996).As representações gráficas, para fins de averiguação de Normalidade, dos RQR associados aos modelos propostos Zero-inflated e Hurdle sustentam a suposição de que os modelos se ajustam bem aos dados.

Figura 4: Histogramas (esquerda) e QQ-Plots (direita) dos RQR referentes aos modelos HNB e ZINB, respetivamente.