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Mestrado Bolonha em Bioestatística6 de novembro de 2024

Maria Leonor Macedo Caleiro | 51431Orientação por:Marília Antunes e Patrícia Soares

Association between severity and therapeutic response of asthmatic children with the adrenoreceptor 𝛃𝟐 gene – a study of the PACMAN cohort

Faculdade de Ciências da Universidade de Lisboa | Departamento de Estatística e Investigação Operacional

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Mestrado Bolonha em Bioestatística6 de novembro de 2024

Maria Leonor Macedo Caleiro | 51431Orientação por:Marília Antunes e Patrícia Soares

Association between severity and therapeutic response of asthmatic children with the adrenoreceptor 𝛃𝟐 gene – a study of the PACMAN cohort

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Noções introdutórias sobre a caracterização da asma

Explicação do estudo "PACMAN"

Descrição e investigação preliminar dos dados

Ferramentas utilizadas para dar resposta à questão de investigação

Introdução

Conclusões finais e investigações futuras

Estudo

Análise exploratória dos dados

Metodologias principais

Conclusões

Estruturação da sessão

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Figura 1: Pulmões de um asmático (direita) e não-asmático (esquerda).Fonte: Asthma and Allergy Foundation of America

Sintomas: tosse, falta de ar, sensação de aperto no peito, e produção de sibilos.

  • Constrição dos músculos que envolvem as vias respiratórias;
  • Produção extraordinária de muco das mesmas (Asthma and Allergy Foundation of America, 2019).

É uma doença crónica pulmonar caracterizada pela inflamação e estreitamento (do tecido) das vias respiratórias (Kudo et.al., 2013).

Asma

Polimorfismo Arg16Gly

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É reconhecida como um problema de saúde pública.

1970

fONTE: Organização Mundial da Saúde

"A asma afetou 262 milhões de pessoas e causou 461 mil mortes, mundialmente, em 2019."

Fatores ambientais

Fatores genéticos

Caracterização

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Náuseas, aumento de peso, glaucoma, e alterações comportamentais e de memória. Cataratas, osteoporose, hipertensão, diabetes.

Efeitos secundários:

Emergência

  1. Oral corticosteroids (OCS).

Controlo / Prevenção

  1. Inhaled corticosteroids (ICS);
  2. Short-acting beta-agonists (SABA);
  3. Long-acting beta-agonists (LABA) (juntamente com ICS);
  4. Leukotriene-receptor antagonists (LTRA).

Não existe cura conhecida para a asma. Os sintomas da asma podem ser prevenidos através do uso de medicação para a asma, de acordo com o estado atual de saúde do doente (0' Byrne et al., 2009).

Tratamento

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Sintomas:Hiperventilação, aumento da frequência cardíaca, diminuição da função pulmonar (falta de ar e/ou tosse), expetoração ou sensação de aperto no peito (Castillo et al., 2017).

Figura 2: Vias respiratórias normais, de um doente asmático, e de um doente asmático durante uma exacerbação, respetivamente.Fonte: https://www.medthority.com/

Um ataque de asma, ou uma “exacerbação” é um episódio caracterizado pela inflamação extraordinária das vias respiratórias do doente (Asthma and Allergy Foundation of America, 2019).

Exacerbações

Informação

  • Demográfica: idade, data de nascimento, sexo e etnia;
  • Clínica: polimorfismo;Identificação do doente: PACMANID

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Iniciado em 2009 (e com termino de recolha de dados em 2016), na Holanda (Koster et al., 2019).

Estudo Observacional Retrospetivo

2009

Estudo PACMAN

“Pharmacogenetics of Asthma medication in Children: Medication with Anti-inflammatory effects”

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  • Interligação das informações dos indivíduos comuns nas bases de dados;
  • Avaliação de informações atípicas.

Base de dados: MedicationsInformação: características demográficas, e farmacêuticas completas e detalhadas.

Base de dados: ARG16Informação: características demográficas, clínicas, e algumas informações farmacêuticas.

O projeto considerou informação contida em duas bases de dados.

Bases de dados

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Tempo de seguimento

Número de prescrições

Idade (em anos)

Ao longo do projeto foi analisada informação de 821 crianças asmáticas

Polimorfismo

AA: 128AG: 420GG: 273

Sexo

Feminino: 514Masculino: 307

Etnia

Caucasiano: 729Não caucasiano: 92

Variáveis (principais) utilizadas na análise

Análise exploratória dos dados

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1.60%

11.67%

5.00%

1.79%

38.52%

41.41%

Figura X: Distribuição (em percentagem) dos medicamentos na base de dados.

Análise exploratória dos dados

LABA

Medicação

AG

GG

AA

LTRA

LABAICS

OCS

ICS

SABA

Genótipo
Registos farmacêuticos por genótipo

As crianças com o genótipo AA apresentaram um perfil de prescrições mais distinto. Nomeadamente, relativamente aos corticoides orais (OCS).

Análise exploratória dos dados

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  • Variável resposta: número de prescrições de OCS;
  • Variáveis explicativas:
    • Polimorfismo - variável discreta do número de cópias do alelo menos prevalente (alelo “A”);
    • Sexo - variável categórica com os níveis "feminino" e "masculino";
    • Idade - variável contínua da idade, em anos, das crianças no momento de entrada no estudo;
    • LTRA - variável binária sobre o registo de dispensa de medicação LTRA ("sim" ou "não");
    • Anos de participação no estudo: variável contínua incluída como um offset na componente de contagem dos modelos.

Modelos de regressão

Número de crianças

Figura 3: Distribuição da dispensa de OCS das crianças asmáticas.

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Abordagem: Negative Binomial

Adicionalmente, foi observada sobredispersão dos dados.

1 0 1 1 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 1 1

22

39

624

110

O número de prescrições de OCS revelou ser inflacionado de valores "0".

Abordagem: Zero-inflated e Hurdle

Caracterização da variável resposta

Componente de zero-hurdle

Tabela 1: Parâmetros do modelo Hurdle Negative Binomial (HNB) ajustado.

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Modelo Hurdle Negative Binomial

Tabela 2: Parâmetros do modelo Zero-inflated Negative Binomial (ZINB) ajustado.

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Componente de zero-inflation

Modelo Zero-inflated Negative Binomial

Hurdle Negative Binomial (HNB) e Zero-inflated Negative Binomial (ZINB)

Evidências de existir um efeito significativo (positivo) do sexo na taxa de dispensa de OCS, nos rapazes em comparação com as raparigas.

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Componente de contagem: sem evidências de existir um efeito estatisticamente significativo do polimorfismo.Componente de zero-inflation / zero-hurdle:os modelos apontaram para conclusões diferentes.

Evidências de existir um efeito significativo (negativo) desta interação: dado o acréscimo de um ano, nos rapazes em comparação com as raparigas, na taxa de dispensa de OCS.

Sem evidências de existir um efeito significativo da idade das crianças no momento de entrada no estudo na taxa de dispensa de OCS, em ambos modelos.

Evidências de existir um efeito significativo (positivo) da dispensa de LTRA, em ambos modelos, na taxa de dispensa de OCS, em crianças com estes registos em comparação com crianças sem.

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Sexo × Idade

LTRA

Sexo

Idade

Polimorfismo

Comparação dos modelos

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Sexo × Idade

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LTRA

Sexo

Idade

Polimorfismo

Comparação dos modelos

16 | 21

Comparação dos modelos

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LTRA

Sexo × Idade

Sexo

Idade

Polimorfismo

16 | 21

Comparação dos modelos

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LTRA

Sexo

Sexo × Idade

Idade

Polimorfismo

16 | 21

Comparação dos modelos

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LTRA

Sexo × Idade

Sexo

Idade

Polimorfismo

16 | 21

Comparação dos modelos

Polimorfismo

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LTRA

Sexo × Idade

Sexo

Idade

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  1. Modelo HNB:
    1. Akaike Information Criterion = 1454.80;
    2. Bayesian Information Criterion = 1497.02.
  2. Modelo ZINB:
    1. Akaike Information Criterion = 1435.33;
    2. Bayesian Information Criterion = 1477.54.

Foi obtido:

  • Valor observado da estatística de teste: W = 0.08;
  • Valor-p = 0.5.

Critérios de informação

Vuong's TestH0: Os modelos são indistinguíveis na qualidade do ajuste aos dados vs. H1: Um dos modelos oferece um ajuste melhor aos dados.

Comparação dos modelos

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+ Info

+ Info

+ Info

Comparação dos valores preditos com os valores observados

Avaliação do ajuste dos modelos aos dados

Avaliação do ajuste dos modelos aos dados

Randomized Quantile Residuals

Rootograms

Nulidade dos modelos

Para ambos modelos, foram consideradas as seguintes metodologias como forma de validação:

Validação dos modelos

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Conclusões

→ Considerou-se como proxy da severidade asmática a dispensa de corticoides orais. → Os rapazes apresentaram uma maior taxa de prescrições de OCS em comparação com as raparigas. À medida que os rapazes envelheciam, a necessidade de OCS diminuía em comparação com as raparigas.→ Crianças com histórico de prescrição de antagonistas dos recetores de leucotrienos eram mais propensas a necessitar de OCS.→ A variação genética no gene ADRB2 (polimorfismo Arg16Gly) não teve um impacto significativo na taxa de dispensa de OCS. → Os modelos de regressão utilizados apresentaram diferenças na influência do polimorfismo nas odds de uma criança ter não ter dispensas de OCS. → Medidas de comparação dos modelos favoreceram a consideração do modelo Zero-inflated: este que, indicou não existir uma evidência estatística significativa da influência do polimorfismo. Em termos de conhecimento e contextualização do comportamento da asma, o modelo Zero-inflated ajusta-se mais ao comportamento da doença.

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Conclusões

→ Considerou-se como proxy da severidade asmática a dispensa de corticoides orais. → Os rapazes apresentaram uma maior taxa de prescrições de OCS em comparação com as raparigas. À medida que os rapazes envelheciam, a necessidade de OCS diminuía em comparação com as raparigas.→ Crianças com histórico de prescrição de antagonistas dos recetores de leucotrienos eram mais propensas a necessitar de OCS.→ A variação genética no gene ADRB2 (polimorfismo Arg16) não teve um impacto significativo na taxa de dispensa de OCS. → Os modelos de regressão utilizados apresentaram diferenças na influência do polimorfismo nas odds de uma criança ter não ter dispensas de OCS. → Medidas de comparação dos modelos favoreceram a consideração do modelo Zero-inflated: este que, indicou não existir uma evidência estatística significativa da influência do polimorfismo. Em termos de conhecimento e contextualização do comportamento da asma, o modelo Zero-inflated ajusta-se mais ao comportamento da doença.Investigações futuras: são necessários mais estudos para compreender melhor as variações genéticas e o seu impacto na gravidade da asma, com foco também na diversidade étnica dos participantes dos estudos. Por enquanto, a influência desta variação no polimorfismo do gene ADRB2 não tem apresentado conclusões unânimes. Outras informações, nomeadamente, genéticas, ambientais e clínicas podem ter um efeito nesta variação.

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São necessários mais estudos para compreender melhor as variações genéticas e o seu impacto na gravidade da asma, com foco também na diversidade étnica dos participantes dos estudos. Por enquanto, a influência desta variação no polimorfismo do gene ADRB2 não tem apresentado conclusões unânimes. Outras informações nomeadamente ambientais e clínicas podem ter um efeito nesta variação.

Investigações futuras

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Conclusões

  • Asma e tratamento: esta condição crónica com um impacto significativo na saúde pública. O seu controlo continua a ser desafiante, especialmente em crianças, muitas das quais sofrem de sintomas não controlados, apesar dos avanços nos tratamentos.
  • Objetivo do Estudo: investigar a influência de fatores genéticos na severidade e resposta terapêutica da asma.
  • Tendências de Medicação: Os corticosteroides inalatórios (ICS) e os agonistas beta de curta duração (SABA) foram as medicações mais frequentemente prescritas. Os agonistas beta de longa duração (LABA) foram prescritos com menor frequência e geralmente em combinação com ICS devido a preocupações de segurança.
  • Resultados: considerando como proxy da severidade asmática a dispensa de corticoides orais. Os rapazes apresentaram uma maior taxa de prescrições de OCS em comparação com as raparigas. À medida que os rapazes envelheciam, a necessidade de OCS diminuía em comparação com as raparigas. Crianças com histórico de prescrição de antagonistas dos recetores de leucotrienos eram mais propensas a necessitar de OCS.A variação genética no gene ADRB2 (polimorfismo Arg16) não teve um impacto significativo na taxa de dispensa de OCS. Os modelos de regressão utilizados apresentaram diferenças na influência do polimorfismo nas odds de uma criança ter, ou não, dispensas de OCS. Medidas de comparação dos modelos favoreceram a consideração do modelo Zero-inflated: este que, indicou não existir uma evidência estatística significativa da influência do polimorfismo. Em termos de conhecimento e contextualização do comportamento da asma, o modelo Zero-inflated ajusta-se mais ao comportamento da doença.
Investigações futuras: são necessários mais estudos para compreender melhor as variações genéticas e o seu impacto na gravidade da asma, com foco também na diversidade étnica dos participantes dos estudos.

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Referências

  • [Asthma and Allergy Foundation of America, 2019] Asthma and Allergy Foundation of America (2019). What Happens in Your Airways When You Have Asthma? https://community.aafa.org/blog/what-happens-in-your-airways-when-you-have-asthma, Acedido a 19-10-2024.
  • [Burnham and Anderson, 2004] Burnham, K. and Anderson, D. (2004). Multimodel Inference. Sociological Methods & Research, 33:261–304.
  • [Castillo et al., 2017] Castillo, J., Peters, S., and Busse, W. (2017). Asthma Exacerbations: Pathogenesis, Prevention, and Treatment. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 5:918–927.
  • [Dunn and Smyth, 1996] Dunn, P. K. and Smyth, G. K. (1996). Randomized Quantile Residuals. Journal of Computational and Graphical Statistics, 5:244.
  • [0' Byrne et al., 2009]: O'Byrne, P. M., Pedersen, S., Lamm, C. J., Tan, W. C., & Busse, W. W. (2009). Severe exacerbations and decline in lung function in asthma. American journal of respiratory and critical care medicine, 179(1), 19-24.
  • [Kleiber and Zeileis, 2016] Kleiber, C. and Zeileis, A. (2016). Visualizing Count Data Regressions Using Rootograms. The American Statistician, 70(3): 296–303.
  • [Koster et al., 2009] Koster, E., Raaijmakers, J., Koppelman, G., Postma, D., Ent, C., Koenderman, L., Bracke, M., and Zee, A. (2009). Pharmacogenetics of anti-inflammatory treatment in children with asthma: rationale and design of the PACMAN cohort. Pharmacogenomics, 10:1351–1361.
  • [Kudo et al., 2013]: Kudo M., Ishigatsubo, Y., and Aoki, I. (2013). Pathology of asthma. Frontiers in microbiology, 4.
  • [Raftery, 1995] Raftery, A. E. (1995). Bayesian Model Selection in Social Research. Sociological Methodology, 25:163.

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Association between severity and therapeutic response of asthmatic children with the adrenoreceptor 𝛃𝟐 gene – a study of the PACMAN cohort

Obrigada

Componente de contagem:
  • HNB: evidências de existir um efeito significativo da interação entre o sexo e idade (diminuição de 26.07%): dado o acréscimo de um ano de participação no estudo, na taxa de dispensa de OCS, nos rapazes em comparação com as raparigas (valor-p = 0.035);
  • ZINB: evidências de existir um efeito significativo da interação entre o sexo e idade (diminuição de 19.71%): dado o acréscimo de um ano de participação no estudo, na taxa de dispensa de OCS, nos rapazes em comparação com as raparigas (valor-p = 0.005).

Interação do sexo e idade

Em ambos critérios de informação, a diferença entre estes valores relativos aos dois modelos excede um valor de 10. Assim sendo, existe evidência que suporta a utilização do modelo com os menores valores de informação relativa (perdida) - sendo este, o modelo Zero-inflated Negative Binomial (Burnham and Anderson, 2004, Raftery, 1995).

Diferenças nos valores de informação relativa

Tabela 3: Valores AIC e BIC dos modelos HNB e ZINB.

Em ambos critérios de informação, a diferença entre estes valores relativos aos dois modelos excede um valor de 10. Assim sendo, existe evidência que suporta a utilização do modelo com os menores valores de informação relativa (perdida) - sendo este, o modelo Zero-inflated Negative Binomial (Burnham and Anderson, 2004, Raftery, 1995).

Diferenças nos valores de informação relativa

Tabela 3: Valores AIC e BIC dos modelos HNB e ZINB.

Figura 5: Rootograms referentes aos modelos HNB e ZINB, respetivamente.

Rootograms

Esta forma de validação visual é feita através da comparação dos valores preditos de OCS prescritos (por ano de participação no estudo) com os valores reais usados para a construção dos modelos (Kleiber and Zeileis, 2016). Destaca-se, principalmente:

  • A sub e sobreestimação das prescrições de OCS não foi suficiente para questionar o ajuste dos modelos;
  • Os resíduos apresentam valores baixos;
  • Não se observou um padrão visível dos resíduos.

Polimorfismo

Componente de contagem:
  • HNB: sem evidências de um efeito estatisticamente significativo (valor-p = 0.194);
  • ZINB: sem evidências de um efeito estatisticamente significativo (valor-p = 0.670).
Componente de zero-inflation / zero-hurdle:
  • HNB: evidências de existir um efeito estatisticamente significativo (acréscimo de 33.91%) nas odds de não ter prescrições de OCS (valor-p = 0.017);
  • ZINB: evidências de existir um efeito estatisticamente significativo (decréscimo de 55.07%) nas odds de não ter prescrições de OCS (valor-p = 0.088). Este efeito é considerado questionável, dado o intervalo de confiança: 0.179 -- 1.127.

Componente de contagem:
  • HNB: evidências de existir um efeito significativo da dispensa de LTRA (aumento de 153.34%) na taxa de dispensa de OCS, em crianças com estes registos em comparação com crianças sem (valor-p = 0.009);
  • ZINB: evidências de existir um efeito significativo da dispensa de LTRA (aumento de 121.44%%) na taxa de dispensa de OCS, em crianças com estes registos em comparação com crianças sem (valor-p < 0.001).

LTRA

Polimorfismo

Componente de contagem:
  • HNB: sem evidências de um efeito estatisticamente significativo (valor-p = 0.194);
  • ZINB: sem evidências de um efeito estatisticamente significativo (valor-p = 0.670).
Componente de zero-inflation / zero-hurdle:
  • HNB: evidências de existir um efeito estatisticamente significativo (acréscimo de 33.91%) nas odds de não ter prescrições de OCS (valor-p = 0.017);
  • ZINB: evidências de existir um efeito estatisticamente significativo (decréscimo de 55.07%) nas odds de não ter prescrições de OCS (valor-p = 0.088). Este efeito é considerado questionável, dado o intervalo de confiança: 0.179 -- 1.127.

Componente de contagem:
  • HNB: evidências de existir um efeito significativo do sexo (aumento de 184.05%) na taxa de dispensa de OCS, nos rapazes em comparação com as raparigas (valor-p = 0.052);
  • ZINB: evidências de existir um efeito significativo do sexo (aumento de 169.63%) na taxa de dispensa de OCS, nos rapazes em comparação com as raparigas (valor-p = 0.001).

Sexo

Polimorfismo

Componente de contagem:
  • HNB: sem evidências de um efeito estatisticamente significativo (valor-p = 0.194);
  • ZINB: sem evidências de um efeito estatisticamente significativo (valor-p = 0.670).
Componente de zero-inflation / zero-hurdle:
  • HNB: evidências de existir um efeito estatisticamente significativo (acréscimo de 33.91%) nas odds de não ter prescrições de OCS (valor-p = 0.017);
  • ZINB: evidências de existir um efeito estatisticamente significativo (decréscimo de 55.07%) nas odds de não ter prescrições de OCS (valor-p = 0.088). Este efeito é considerado questionável, dado o intervalo de confiança: 0.179 -- 1.127.

Randomized Quantile Residuals

A análise detalhada dos resíduos foi realizada através dos Randomized Quantile Residuals (RQR), dada a natureza discreta da variável resposta (Dunn and Smyth, 1996).As representações gráficas, para fins de averiguação de Normalidade, dos RQR associados aos modelos propostos Zero-inflated e Hurdle sustentam a suposição de que os modelos se ajustam bem aos dados.

Figura 4: Histogramas (esquerda) e QQ-Plots (direita) dos RQR referentes aos modelos HNB e ZINB, respetivamente.

Componente de contagem:
  • HNB: sem evidências de existir um efeito significativo da idade na taxa de dispensa de OCS (valor-p = 0.525);
  • ZINB: sem evidências de existir um efeito significativo da idade na taxa de dispensa de OCS (valor-p = 0.184).

Idade

Componente de contagem:
  • HNB: evidências de existir um efeito significativo da dispensa de LTRA (aumento de 153.34%) na taxa de dispensa de OCS, em crianças com estes registos em comparação com crianças sem (valor-p = 0.009);
  • ZINB: evidências de existir um efeito significativo da dispensa de LTRA (aumento de 121.44%%) na taxa de dispensa de OCS, em crianças com estes registos em comparação com crianças sem (valor-p < 0.001).

LTRA

Esta forma de validação visual é feita através da comparação dos valores preditos de OCS prescritos (por ano de participação no estudo) com os valores reais usados para a construção dos modelos (Kleiber and Zeileis, 2016). Destaca-se, principalmente:

  • A sub e sobreestimação das prescrições de OCS não foi suficiente para questionar o ajuste dos modelos;
  • Os resíduos apresentam valores baixos;
  • Não se observou um padrão visível dos resíduos.

Figura 5: Rootograms referentes aos modelos HNB e ZINB, respetivamente.

Rootograms

Randomized Quantile Residuals

A análise detalhada dos resíduos foi realizada através dos Randomized Quantile Residuals (RQR), dada a natureza discreta da variável resposta (Dunn and Smyth, 1996).As representações gráficas, para fins de averiguação de Normalidade, dos RQR associados aos modelos propostos Zero-inflated e Hurdle sustentam a suposição de que os modelos se ajustam bem aos dados.

Figura 4: Histogramas (esquerda) e QQ-Plots (direita) dos RQR referentes aos modelos HNB e ZINB, respetivamente.

Componente de contagem:
  • HNB: evidências de existir um efeito significativo do sexo (aumento de 184.05%) na taxa de dispensa de OCS, nos rapazes em comparação com as raparigas (valor-p = 0.052);
  • ZINB: evidências de existir um efeito significativo do sexo (aumento de 169.63%) na taxa de dispensa de OCS, nos rapazes em comparação com as raparigas (valor-p = 0.001).

Sexo

Esta forma de validação visual é feita através da comparação dos valores preditos de OCS prescritos (por ano de participação no estudo) com os valores reais usados para a construção dos modelos (Kleiber and Zeileis, 2016). Destaca-se, principalmente:

  • A sub e sobreestimação das prescrições de OCS não foi suficiente para questionar o ajuste dos modelos;
  • Os resíduos apresentam valores baixos;
  • Não se observou um padrão visível dos resíduos.

Figura 5: Rootograms referentes aos modelos HNB e ZINB, respetivamente.

Rootograms

H0: Os modelos completo e nulo (aninhado) ajustam-se aos dados igualmente bem vs. H1: O ajuste do modelo completo aos dados é estatísticamente melhor do que o ajuste do modelo nulo (aninhado).

Teste de Razão de Verossimilhanças

Para os modelos propostos, procedeu-se à comparação de cada um com o modelo (da mesma categoria) nulo. Isto equivale a estabelecer as seguintes hipóteses:

Foi verificado o seguinte:

  • Modelo Hurdle Negative Binomial: X2 = 30.48, valor-p < 0.01;
  • Modelo Zero-inflated Negative Binomial: X2 = 56.49, valor-p < 0.01.

Polimorfismo

Componente de contagem:
  • HNB: sem evidências de um efeito estatisticamente significativo (valor-p = 0.194);
  • ZINB: sem evidências de um efeito estatisticamente significativo (valor-p = 0.670).
Componente de zero-inflation / zero-hurdle:
  • HNB: evidências de existir um efeito estatisticamente significativo (acréscimo de 33.91%) nas odds de não ter prescrições de OCS (valor-p = 0.017);
  • ZINB: evidências de existir um efeito estatisticamente significativo (decréscimo de 55.07%) nas odds de não ter prescrições de OCS (valor-p = 0.088). Este efeito é considerado questionável, dado o intervalo de confiança: 0.179 -- 1.127.

Polimorfismo

Componente de contagem:
  • HNB: sem evidências de um efeito estatisticamente significativo (valor-p = 0.194);
  • ZINB: sem evidências de um efeito estatisticamente significativo (valor-p = 0.670).
Componente de zero-inflation / zero-hurdle:
  • HNB: evidências de existir um efeito estatisticamente significativo (acréscimo de 33.91%) nas odds de não ter prescrições de OCS (valor-p = 0.017);
  • ZINB: evidências de existir um efeito estatisticamente significativo (decréscimo de 55.07%) nas odds de não ter prescrições de OCS (valor-p = 0.088). Este efeito é considerado questionável, dado o intervalo de confiança: 0.179 -- 1.127.

Randomized Quantile Residuals

A análise detalhada dos resíduos foi realizada através dos Randomized Quantile Residuals (RQR), dada a natureza discreta da variável resposta (Dunn and Smyth, 1996).As representações gráficas, para fins de averiguação de Normalidade, dos RQR associados aos modelos propostos Zero-inflated e Hurdle sustentam a suposição de que os modelos se ajustam bem aos dados.

Figura 4: Histogramas (esquerda) e QQ-Plots (direita) dos RQR referentes aos modelos HNB e ZINB, respetivamente.

H0: Os modelos completo e nulo (aninhado) ajustam-se aos dados igualmente bem vs. H1: O ajuste do modelo completo aos dados é estatísticamente melhor do que o ajuste do modelo nulo (aninhado).

Teste de Razão de Verossimilhanças

Para os modelos propostos, procedeu-se à comparação de cada um com o modelo (da mesma categoria) nulo. Isto equivale a estabelecer as seguintes hipóteses:

Foi verificado o seguinte:

  • Modelo Hurdle Negative Binomial: X2 = 30.48, valor-p < 0.01;
  • Modelo Zero-inflated Negative Binomial: X2 = 56.49, valor-p < 0.01.

H0: Os modelos completo e nulo (aninhado) ajustam-se aos dados igualmente bem vs. H1: O ajuste do modelo completo aos dados é estatísticamente melhor do que o ajuste do modelo nulo (aninhado).

Teste de Razão de Verossimilhanças

Para os modelos propostos, procedeu-se à comparação de cada um com o modelo (da mesma categoria) nulo. Isto equivale a estabelecer as seguintes hipóteses :

Foi verificado o seguinte:

  • Modelo Hurdle Negative Binomial: X2 = 30.48, valor-p < 0.01;
  • Modelo Zero-inflated Negative Binomial: X2 = 56.49, valor-p < 0.01.

Em ambos critérios de informação, a diferença entre estes valores relativos aos dois modelos excede um valor de 10. Assim sendo, existe evidência que suporta a utilização do modelo com os menores valores de informação relativa (perdida) - sendo este, o modelo Zero-inflated Negative Binomial.

Diferenças nos valores de informação relativa

Tabela 3: Valores AIC e BIC dos modelos HNB e ZINB.

Componente de contagem:
  • HNB: evidências de existir um efeito significativo da interação entre o sexo e idade (diminuição de 26.07%): dado o acréscimo de um ano de participação no estudo, na taxa de dispensa de OCS, nos rapazes em comparação com as raparigas (valor-p = 0.035);
  • ZINB: evidências de existir um efeito significativo da interação entre o sexo e idade (diminuição de 19.71%): dado o acréscimo de um ano de participação no estudo, na taxa de dispensa de OCS, nos rapazes em comparação com as raparigas (valor-p = 0.005).

Interação do sexo e idade

Esta forma de validação visual é feita através da comparação dos valores preditos de OCS prescritos (por ano de participação no estudo) com os valores reais usados para a construção dos modelos (Kleiber and Zeileis, 2016). Destaca-se, principalmente:

  • A sub e sobreestimação das prescrições de OCS não foi suficiente para questionar o ajuste dos modelos;
  • Os resíduos apresentam valores baixos;
  • Não se observou um padrão visível dos resíduos.

Figura 5: Rootograms referentes aos modelos HNB e ZINB, respetivamente.

Rootograms

Componente de contagem:
  • HNB: evidências de existir um efeito significativo do sexo (aumento de 184.05%) na taxa de dispensa de OCS, nos rapazes em comparação com as raparigas (valor-p = 0.052);
  • ZINB: evidências de existir um efeito significativo do sexo (aumento de 169.63%) na taxa de dispensa de OCS, nos rapazes em comparação com as raparigas (valor-p = 0.001).

Sexo

H0: Os modelos completo e nulo (aninhado) ajustam-se aos dados igualmente bem vs. H1: O ajuste do modelo completo aos dados é estatísticamente melhor do que o ajuste do modelo nulo (aninhado).

Teste de Razão de Verossimilhanças

Para os modelos propostos, procedeu-se à comparação de cada um com o modelo (da mesma categoria) nulo. Isto equivale a estabelecer as seguintes hipóteses:

Foi verificado o seguinte:

  • Modelo Hurdle Negative Binomial: X2 = 30.48, valor-p < 0.01;
  • Modelo Zero-inflated Negative Binomial: X2 = 56.49, valor-p < 0.01.

Polimorfismo

Componente de contagem:
  • HNB: sem evidências de um efeito estatisticamente significativo (valor-p = 0.194);
  • ZINB: sem evidências de um efeito estatisticamente significativo (valor-p = 0.670).
Componente de zero-inflation / zero-hurdle:
  • HNB: evidências de existir um efeito estatisticamente significativo (acréscimo de 33.91%) nas odds de não ter prescrições de OCS (valor-p = 0.017);
  • ZINB: evidências de existir um efeito estatisticamente significativo (decréscimo de 55.07%) nas odds de não ter prescrições de OCS (valor-p = 0.088). Este efeito é considerado questionável, dado o intervalo de confiança: 0.179 -- 1.127.

Componente de contagem:
  • HNB: sem evidências de existir um efeito significativo da idade na taxa de dispensa de OCS (valor-p = 0.525);
  • ZINB: sem evidências de existir um efeito significativo da idade na taxa de dispensa de OCS (valor-p = 0.184).

Idade

Polimorfismo

Componente de contagem:
  • HNB: sem evidências de um efeito estatisticamente significativo (valor-p = 0.194);
  • ZINB: sem evidências de um efeito estatisticamente significativo (valor-p = 0.670).
Componente de zero-inflation / zero-hurdle:
  • HNB: evidências de existir um efeito estatisticamente significativo (acréscimo de 33.91%) nas odds de não ter prescrições de OCS (valor-p = 0.017);
  • ZINB: evidências de existir um efeito estatisticamente significativo (decréscimo de 55.07%) nas odds de não ter prescrições de OCS (valor-p = 0.088). Este efeito é considerado questionável, dado o intervalo de confiança: 0.179 -- 1.127.

Figura 4: Histogramas (esquerda) e QQ-Plots (direita) dos RQR referentes aos modelos HNB e ZINB, respetivamente.

Randomized Quantile Residuals

A análise detalhada dos resíduos foi realizada através dos Randomized Quantile Residuals (RQR), dada a natureza discreta da variável resposta (Dunn and Smyth, 1996).As representações gráficas, para fins de averiguação de Normalidade, dos RQR associados aos modelos propostos Zero-inflated e Hurdle sustentam a suposição de que os modelos se ajustam bem aos dados.