U3y4_Tuberculosis

¡Iniciemos esta ruta de aprendizaje!

¡Creciendo juntos!

Mycobacterium Tuberculosis

Tema 3

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Micobacterium Tuberculosisy Farmacorresistencia

“Es muy posible que veamos una epidemia de tuberculosis resistente a los medicamentos de una escala mundial sin precedentes” Dr. David W Dowdy London School of Hygiene & Tropical Medicine.

• En 2050 las “Superbacterias” serán la principal causa de muerte a nivel global.
• El 20% de los pacientes previamente tratados con los medicamentos antituberculosos de primera línea son multirresistentes (MDR) por lo menos a dos medicamentos.
• El 9.7% de los MDR son Extremadamente resistentes (XDR), presentando resistencia a Rifampicina e Isonicida, fluoroquinolonas y por lo menos 1 de los medicamentos inyectables de segunda línea.

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Tuberculosis y Farmacorresistencia​

Tuberculosis totalmente resistente a los medicamentos TDR: Aislamientos clínicos resistentes a todos los medicamentos de primera o segunda línea probados.

Extremadamente XDR: Aislamientos clínicos de Mtb que además de ser resistentes a Isoniacida y Rifampicina, también son resistentes a cualquier fluoroquinolona y al menos a un fármaco adicional del grupo A para el tratamiento de segunda línea de Mtb (Bedaquilina y Linezolid).​

Polirresistente: Resistencia a más de un medicamento de primera línea para el tratamiento de TB diferente a H y R simultáneamente.

Multirresistente MDR: Resistencia simultánea a la isoniazida y la rifampicina.

Monorresistente: ​Resistencia a solo un medicamento anti-TB de primera línea.

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Definiciones en Tuberculosis Farmacorresistente

Para TB activa sensible en adultos y niños se administra el siguiente esquema:2 meses Isoniacida + Rifampicina + Pirazinamida + Etambutol por 56 dosis de lunes a sábado, seguido por 4 meses de Isoniacida y Rifampicina hasta completar 112 dosis de lunes a sábado.Nota: En personas con VIH y TB sin adherencia o sin antirretroviral puede prolongarse hasta la dosis 196 de la segunda fase, o en personas con TB osteoarticular y meningea hasta la dosis 280 de la segunda fase.Para TB activa Multidrogoresistencia o Resistencia a la Rifampicina:6 meses con Bedaquilina, Linezolid, Clofazimina, Levofloxacino, seguido por 14 meses deLinezolid, Clofazimina, Levofloxacino.Nota: En los niños y niñas menores de 6 años se remplaza la Bedaquilina por la Cicloserina.

Esquema de Tratamiento frente a la TB

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Directrices unificadas de la OMS sobre el tratamiento de la tuberculosis farmacorresistente 2020.

Medicamentos recomendados para su uso en esquemas alargados de tratamiento de la TB-MDR

Medicamentos Recomendados

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Grupos de Fármacos Anti TB

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Genes clave para la farmacorresistencia en Tuberculosis y su ubicación en el genoma

• Una red de epistasis regula la farmacorresistencia en TB.

• Los genes resaltados están directamente involucrados en la resistencia e interaccionan con otros genes involucrados en la fisiología del fármaco.

Tuberculosis y Farmacorresistencia

FIRST LINE AGENTS

GROUP B

OTHER MEDICINES

GROUP C

GROUP A

Cohen, K.A., Manson, A.L., Desjardins, C.A. et al. Deciphering drug resistance in Mycobacterium tuberculosis using whole-genome sequencing: progress, promise, and challenges. Genome Med 11, 45 (2019). https://doi.org/10.1186/s13073-019-0660-8

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Mecanismos de acción de los genes de farmacorresistencia

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Mutaciones espontaneas y selección de resistencia por exposición

Tasa de Mutación por generación

• ​Isoniacida: 2.6×10-8​
• Rifampicina: 2·3 × 10-10
• Etambutol: 1 × 10-7
• UFC/PACIENTE​: 10°

La resistencia de Mycobacterium tuberculosis a los antibióticos es multifactorial, involucrando mutaciones genéticas, selección por monoterapia, adaptación bacteriana, sub-concentración de medicamentos y presencia de bombas de flujo.

Mecanismos Biológicos Asociados a la Aparición de Resistencia

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• Sub-concentración de medicamentos por variabilidad en la farmacocinética entre personas.

• Bombas de e-flujo que protegen durante la replicación bacteriana.

Mecanismos Biológicos Asociados a la Aparición de Resistencia

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Knight GM, Zimic M, Funk S, Gilman RH, Friedland JS, Grandjean L. The relative fitness of drug-resistant Mycobacterium tuberculosis.2018 Jun;15(143):20180025. PMID: 29950511; PMCID: PMC6030636

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Concentraciones

No adherencia

Aumento enla transmisión de Mtb

Mecanismos Externos asociados a la aparición de resistencia adquirida a medicamentos anti tuberculosis

Genotipo

Mecanismos Externos

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Lancet Respir Med. Author manuscript; available in PMC 2017 Jul 25.

Evolución Bacteriana, Dinámica de Medicamentos y FactoresEstresores de la Respuesta Inmune

Factores delHospedador

Resistencia de alto nivel por mutaciones (rpoB, katG, pncA)

Resistencia fenotípica de bajo nivel por bombas de eflujo

Expresión de Bombas de eflujo para cada antibiótico

SEMANAS

DÍAS

HORAS

Baja concentración de uno o varios antibióticos (PKC, PKD)

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Línea de Tiempo de la farmacoresistencia en TB

Tema 4

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Normativa

Realizar prueba molecular para fármacos de segunda línea a partir de la muestra positiva en caso de tener un resultado positivo a rifampicina o isoniacida, ya sea monorresistencia o resistencia conjunta a ambos medicamentos.

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Resolución 227 del 2020 del Ministerio de Protección social

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4. Niños Menores de 15 Años

5. Persona con Diagnóstico Confirmado de TB Sensible

3. Personas que Viven con HIV o Inmunosuprimidos

1. Población General

2. Población Vulnerable o de Alto Riesgo

Búsqueda activa a nivel institucional.Cada IPS tiene una meta actual del 2.5%, en donde también se incluye la población vulnerable y de alto riesgo.

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Resolución 227 del 2020 del Ministerio de Protección social

4. Niños Menores de 15 Años

5. Persona con Diagnóstico Confirmado de TB Sensible

3. Personas que Viven con HIV o Inmunosuprimidos

1. Población General

2. Población Vulnerable o de Alto Riesgo

Población General:Mayores de 15 años que no pertenecen a la población vulnerable y que presenten tos y expectoración por más de 15 días , incluida la población migrante y extranjera

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Resolución 227 del 2020 del Ministerio de Protección social

4. Niños Menores de 15 Años

5. Persona con Diagnóstico Confirmado de TB Sensible

3. Personas que Viven con HIV o Inmunosuprimidos

1. Población General

2. Población Vulnerable o de Alto Riesgo

Población vulnerable o de alto riesgo:Como PPL, Población étnica, habitante de calle, trabajadores de la salud, población rural y nexo.

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Resolución 227 del 2020 del Ministerio de Protección social

4. Niños Menores de 15 Años

5. Persona con Diagnóstico Confirmado de TB Sensible

3. Personas que Viven con HIV o Inmunosuprimidos

1. Población General

2. Población Vulnerable o de Alto Riesgo

Personas que viven con HIV o inmunosuprimidos:Con tos, pérdida de peso, fiebre o sudoración nocturna.​

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Resolución 227 del 2020 del Ministerio de Protección social

4. Niños Menores de 15 Años

5. Persona con Diagnóstico Confirmado de TB Sensible

3. Personas que Viven con HIV o Inmunosuprimidos

1. Población General

2. Población Vulnerable o de Alto Riesgo

Niños menores de 15 años:Que presenten tos con expectoración por más de 15 días, fiebre con más de 8 días, perdida o no ganancia de peso en los tres meses anteriores o historia de contacto con adulto con TB.​

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Resolución 227 del 2020 del Ministerio de Protección social

4. Niños Menores de 15 Años

5. Persona con Diagnóstico Confirmado de TB Sensible

3. Personas que Viven con HIV o Inmunosuprimidos

1. Población General

2. Población Vulnerable o de Alto Riesgo

Persona con diagnóstico confirmado de TB sensible:Que inicia tratamiento con BX positiva al finalizar la primera fase del tratamiento

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Resolución 227 del 2020 del Ministerio de Protección social

Resolución 227 del 2020 del Ministerio de Protección social

Prueba Molecular de Segunda Líneay Cultivo enMedio Líquido

Resistencia aRifampicina

Prueba Moleculary Cultivo Líquido

Evaluar al Paciente Clínicamente, Correlacionar con Resultados de RxTx

Presunción por Clínica y RX

Radiografía deTórax

Anexo 1a. Algoritmo de diagnóstico de TB pulmonar activa en adultos que no pertenece a grupos vulnerables ni de alto riesgo

Tratamientro Prueba Molecular

Baciloscopia

Personas sin antecedentes de enfermedades o tratamientos inmunosupresores

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Resolución 227 del 2020 del Ministerio de Protección social

Prueba Molecular de Segunda Línea y Cultivo en Medio Líquido

Resistencia a Rifampicina

Prueba Molecular de Segunda Línea y Cultivo en Medio Líquido

Tratamiento

Resistencia a Rifampicina

Evaluar al Paciente Clínicamente, Correlacionatr con Resultados de Rx Tx

Tratamiento

Si se ha Iniciado Tratamiento, Evaluar Clínicamente, Correlacionar con otras Pruebas. Considerar otros Diagnósticos.

Repetir y Correlacionar con Clínica y otras Pruebas

Radiografíade Tórax

Cultivo Líquido

Anexo 1b. Algoritmo de diagnóstico de la tuberculosis pulmonar activa en mayores de 15 años que pertenecen a grupos vulnerables o de alto riesgo

Pruebas de Identificación deEspecie

PruebaMolecular

Poblaciones Vulnerables y de Alto Riesgo*

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Resolución 227 del 2020 del Ministerio de Protección social

M. Tuberculosis

Mycobacterium spp.

Resistencia a Rifampicina

Tratamiento

Personas Viviendo con VIH/SIDA, Personas con Patologías o Tratamientos Inmunosupresores

Prueba Molecular de Segunda Línea y Cultivo en Medio Líquido

Prueba Molecular de Segunda Línea y Cultivo en Medio Líquido

Resistencia a Rifampicina

Evaluar al Paciente Clínicamente, Correlacionatr con Resultados de Rx Tx

Tratamiento

Si se ha Iniciado Tratamiento, Evaluar Clínicamente, Correlacionar con otras Pruebas. Considerar otros Diagnósticos.

Repetir y Correlacionar con Clínica y otras Pruebas

Radiografíade Tórax

Cultivo Líquido

Anexo 1c. Algoritmo de diagnóstico de la tuberculosis pulmonar activa en personas viviendo con VIH o con antecedentes de enfermedades o tratamientos inmunosupresores

Pruebas de Identificaciónde Especie

PruebaMolecular

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Códigos CUPS incluidos en el POS para TB según resolución 2292 de 2021

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Amplia tus conocimientos e información consultando los siguientes documentos

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Documentos

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Actividad

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Actividad

Actividad

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¡Creciendo juntos!

¡Felicidades!Has finalizado las unidades de aprendizaje 3 y 4Te invitamos a dar continuidad a tu procesos de formación con las unidades 5 y 6

• Continuación de terapia I y R en pacientes monorresistentes a I.

• Generación de resistencia a R por presión selectiva con el antibiótico​

• Factores sociales asociados a abandono de Tto

No adherencia a Tto y selección de mutantes resistentes

La resistencia de Mycobacterium tuberculosis a los antibióticos se da principalmente a mutaciones genéticas y a la selección natural inducida por el tratamiento antibiótico. Cuando los pacientes son tratados con un solo antibiótico (monoterapia), las bacterias pueden enfrentar una presión selectiva que favorece la proliferación de mutaciones que les confieren resistencia al antibiótico utilizado, como la rifampicina o la isoniacida, afectando genes como rpoB, katG e inhA.

Además, las bombas de eflujo presentes en la membrana celular del microorganismo pueden expulsar antibióticos fuera de la célula bacteriana antes de que puedan ejercer su efecto. Estas bombas no solo reducen la concentración intracelular de antibióticos, sino que también pueden conferir resistencia cruzada a múltiples clases de antibióticos.

• Altas cargas bacterianas​
• Genotipos de MTB
• Condición metabólica de las micobacterias en aerosoles​
• Frecuencia e intensidad de los accesos de tos y expectoración​
• Enfermedad cavitaria y cantidad de lesiones cavitarias​
• Factores ambientales y hacinamiento

Aumento en la transmisión de MTB resistente​

Otros factores que contribuyen a la resistencia incluyen la sub-concentración de medicamentos debido a variaciones en la farmacocinética entre individuos. Esto se refiere a diferencias en cómo los antibióticos son absorbidos, distribuidos, metabolizados y eliminados en el cuerpo, lo que puede resultar en niveles subóptimos del fármaco en algunos pacientes y permitir la supervivencia de las bacterias.

• Concentraciones subterapeúticas de medicamentos​
• Inducen la expresión de bombas de flujo
• Variabilidad en las tasas metabólicas del medicamento​
• Variabilidad en las Tasas de absorción del medicamento​
• Exposición de la micobacteria a concentraciones inadecuadas en lesiones fibrocavitarias.

Concentraciones subterapeúticas de medicamentos​

• Modulación del fitness.​

• Efecto estructural de mutaciones compensatorias, cambios en proteoma.​

• Cepas y tipos de mutaciones​

• Efectos en la respuesta del hospedador​

Genotipo y Mutaciones Compensatorias