1277_HernandezJosephKalel_Mecanismos de reparación del DNA

El daño puede ser causado por fuentes internas y externas

Factores que Afectan la Reparación del ADN

Las consecuencias pueden ser graves y afectar la estabilidad genética del organismo

Consecuencias de la Reparación Fallida

Dividido

Proteínas Clave en la Reparación

Mecanismos de Reparación del ADN

Tipos Principales de Reparación

Reparación por escisión de bases

Joseph Kalel Hernandez Manriquez- Grupo 1277

Mecanismos de Acción

Reconocimiento del daño

Definición

Procesos celulares que corrigen daños en la molécula de ADN para mantener la integridad genética.

Mecanismos de Reparación del ADN

• Griffiths, A. J. F., Wessler, S. R., Carroll, S. B., & Doebley, J. (2016). Genética (11.ª ed.). McGraw-Hill.

• Pierce, B. A. (2017). Genética: Un enfoque conceptual (5.ª ed.). Médica Panamericana.

• Hartl, D. L., & Ruvolo, M. (2017). Genética de poblaciones (4.ª ed.). Oxford University Press.

• Klug, W. S., Cummings, M. R., Spencer, C. A., & Palladino, M. A. (2014). Conceptos de genética (10.ª ed.). Pearson Educación.

• Russell, P. J. (2014). Genética: Un enfoque molecular (3.ª ed.). Pearson Educación.

Contextualizatu tema

Referencias bibliografícas

• Radiación UV

Causa la formación de dímeros de timina que distorsionan la estructura del ADN, activando principalmente la reparación por escisión de nucleótidos (NER).

• Radiación ionizante

Provoca roturas de doble cadena, reparadas mediante recombinación homóloga (HR) o unión terminal no homóloga (NHEJ).

• Agentes químicos

Sustancias como alquilantes o intercalantes pueden modificar las bases del ADN o causar entrecruzamientos, lo que activa la reparación por escisión de bases (BER) o NER.

• Fármacos citotóxicos

Utilizados en quimioterapia, como la cisplatina, que genera entrecruzamientos en el ADN y es reparado por NER.

Daños Exógenos

Inserciones o delecionesLa falta de reparación precisa puede provocar la inserción o deleción de nucleótidos, causando un cambio en el marco de lectura del ADN (mutaciones frameshift), que puede generar proteínas no funcionales..

PuntualesUn cambio en una base puede generar un codón diferente, lo que podría provocar una proteína defectuosa o una funcionalidad alterada. Un ejemplo es la anemia falciforme, causada por una mutación en la hemoglobina.

Mutaciones

• 1. Reparación por escisión de bases (BER)

ADN glucosilasas: Reconocen y eliminan bases dañadas o anormales.ADN polimerasa β: Rellena el hueco después de la escisión de la base dañada.ADN ligasa: Sella el ADN tras la síntesis de la nueva base.

• 2. Reparación por escisión de nucleótidos (NER)

XPA, XPC, RPA: Participan en el reconocimiento del daño.TFIIH: Desenrolla la hélice de ADN para exponer la lesión.ERCC1-XPF: Escinde el ADN dañado en los extremos.ADN polimerasa δ/ε: Rellena el espacio eliminado.ADN ligasa I: Sella la cadena reparada.

• 3. Reparación de apareamiento incorrecto (MMR)

MutS: Detecta bases mal emparejadas.MutL: Interactúa con MutS y recluta proteínas necesarias para la corrección.PCNA: Facilita la síntesis del nuevo ADN.Exonucleasas: Elimina la secuencia incorrecta.ADN polimerasa: Sintetiza el nuevo ADN correcto.

CáncerLos errores en los mecanismos de reparación pueden provocar la acumulación de mutaciones oncogénicas, activando protooncogenes o desactivando genes supresores de tumores (ej. BRCA1 y BRCA2 en cáncer de mama).Síndromes hereditariosFallos en la reparación pueden generar trastornos hereditarios como el síndrome de Cockayne (por defectos en la NER) o el síndrome de Lynch (por mutaciones en genes de MMR).

Enfermedades

Muerte Celular

ApoptosisSi el daño en el ADN no puede ser reparado adecuadamente, la célula puede activar mecanismos de muerte celular programada para prevenir la proliferación de células con defectos graves.

Reparación por escisión de bases (BER): Mecanismo que corrige daños menores en el ADN, como bases dañadas por oxidación.Reparación por escisión de nucleótidos (NER): Mecanismo que corrige daños menores en el ADN, como bases dañadas por oxidación.Reparación de apareamiento incorrecto (MMR): Corrige errores de replicación y emparejamientos incorrectos de bases.Reparación por recombinación homóloga (HR) :Restaura el ADN tras una rotura de doble cadena utilizando una molécula de ADN hermana como molde.Unión terminal no homóloga (NHEJ): Repara roturas de doble cadena sin utilizar un molde, lo que puede causar inserciones o deleciones.

Reparación por escisión de bases

• Reconocimiento de daño
• Proteínas de reconocimiento (ej. UvrABC endonucleasa)

Errores en la replicación: Durante la duplicación del ADN, puede haber emparejamientos incorrectos, los cuales son corregidos por la reparación de apareamiento incorrecto (MMR).Estrés oxidativo: Los radicales libres generados en el metabolismo celular pueden dañar las bases del ADN, activando principalmente el BER.

Daños Endógenos

Mecanismos de Acción

• Reconocimiento del daño

Detectores de errores en la secuencia de ADN (proteínas específicas).

• Escisión de bases/nucleótidos

Enzimas que eliminan la porción dañada (endonucleasas y exonucleasas).

• Síntesis de ADN nuevo

ADN polimerasas que rellenan los huecos con bases correctas.

• 4. Reparación por recombinación homóloga (HR)

RAD51: Cataliza la búsqueda de la secuencia homóloga y el intercambio de cadenas.BRCA1 y BRCA2: Regulan la recombinación homóloga, facilitando la correcta reparación.MRE11-RAD50-NBS1: Complejo que prepara los extremos de la rotura de ADN para la recombinación.

• 5. Unión terminal no homóloga (NHEJ)

Ku70/Ku80: Se unen a los extremos de la rotura de doble cadena, protegiéndolos y reclutando otras proteínas.ADN ligasa IV: Une los extremos del ADN roto.XRCC4 y XLF: Cooperan con la ADN ligasa IV para asegurar la unión precisa de los extremos de ADN.