SESION BIBLIOGRAFICA

cLÍNICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

SESIÓN BIBLIOGRÁFICA

María Belén Villacrés Martínez. Hematología Y Hemoterapia 11 de junio del 2024.

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ÍNDICE

1. PAPER CLÍNICO: Rusfertida un mimético de la hepcidina para el control de la eritrocitosis en la Policitema Vera. -NEJM, feb 2024.

2. Policitemia Vera. Significado y Patogenia.

3.Diseño del Ensayo clínico.

4.Análisis estadístico.

5. Resultados.

6. Efectos adversos.

7.Conclusiones

2. PAPER TRASLACIONAL: Iron is a modifier of the phenotypes of JAK2-mutantmyeloproliferative neoplasms

POLICITEMIA VERA

Neoplasia mieloproliferativa crónica JAK 2 mutado, caracterizado por la presencia de una eritrocitosis clonal.

Incidencia 4-6casos/100.000 hab/año

Mutación JAK 2 - JAK2V617F+: sustitución de valina por fenilalanina en exon 14. (97%) -JAK2V617-: exon 12. (3%) ACTIVACIÓN VIA JAK STAT

Aumento del riesgo trombótico. seguimiento en 20 años, una mediana 26% riesgo. -edad -historia trombosis -tratamiento

Disminuir sintomatología y riesgo de eventos trombóticos.

PATOGENIA PV

La proteina JAK2 interviene en la señalización de los receptores de citocinas tipo I implicados en la regulación de la hematopoyesis. Al alterar las vías de señalización , genera una activación permanente de la hematopoyesis, con lo que se produce un marcado incremento de la masa eritrocitaria, con trombocitois y leucocitosis asociada. receptores de citoquinas constitutivamente activos.

Fuente: Moraleda, 2017:289

RUSFERTIDA, UN MIMÉTICO DE LA HEPCIDINA PARA EL CONTROL DE LA ERITROCITOSIS EN LA POLICITEMIA VERA

Ensayo clínico internacional en curso que consta de 3 partes, encargado de evaluar la eficacia y seguridad de la rusfertida en pacientes con policitemia vera dependiente de flebotomías.

Published February 21, 2024 N Engl J Med 2024;390:723-735 DOI: 10.1056/NEJMoa2308809

DISEÑO DE ENSAYO CLÍNICO

Un ensayo clínico internacional en curso, de tres partes. PARTE 1: Se inscribieron 70 pacientes en un período de 28 semanas en el que se añadió rusfertida a la terapia continua del paciente (solo flebotomía o terapia citorreductora con flebotomía complementaria). DOSIS: rusfertida subcutánea/semanal, entre 10 y 120 mg, ajustado para mantener un hematocrito de <45%. PARTE 2: estudio doble ciego randomizado un período d 59 pacientes de la parte 1 fueron asignados para recibir rusfertida o placebo en un periodo de 12 semanas.

CRITERIOS A EVALUAR

analisis estadístico

Eficacia en la Parte 1: Se evaluó por intención de tratar. Incluyó a todos los pacientes que recibieron rusfertida en cualquier dosis.Análisis del Criterio de Eficacia Principal: Se realizó en la población aleatorizada, de la parte 2.

Tamaño de Muestra y Potencia: Se estimó que la inclusión de 50 pacientes proporcionaría una potencia de al menos 90% para detectar una diferencia entre grupos en el porcentaje de pacientes con una respuesta, con un nivel alfa bilateral de 0.05.Prueba Estadística: El criterio de eficacia principal se analizó utilizando la prueba exacta de Fisher (bilateral). Método de Kaplan-Meier: Se utilizó para estimar los tiempos medianos hasta la pérdida de respuesta, la elegibilidad para flebotomía y un hematocrito de al menos 45% en la parte 2.

RESULTADOS

Info

parte 2

WEEK 29-41 60% respondieron a rusfertida 17% respondieron a placebo

Las curvas de supervivencia (Kaplan-Meier) indican que el tratamiento con rusfertide prolonga el tiempo hasta la pérdida de respuesta, la elegibilidad para flebotomía, y el primer hematocrito ≥45% en comparación con el placebo.

RUSFERTIDE:Cambio de 0.3-3.1%

EFECTOS ADVERSOS

Reacciones en el sitio de inyección fueron los eventos adversos más comunes durante las partes 1 y 2, y no se reportaron eventos adversos de grado 4 o 5.

Published February 21, 2024 N Engl J Med 2024;390:723-735DOI: 10.1056/NEJMoa2308809

Conclusiones

RUSFERTIDA:

• Control de eritrocitosis
• hematrocrito < 45%
• redujo/eliminó flebotomías ( Respuesta mantenida en algunos pacientes durante 2.5 años)

• Incremento de niveles de hierro sérico y ferritina.
• Mantuvo niveles de ferrtiina estables sin generar sobrecarga de hierro.

LA FASE 3 VERIFY TRIAL ESTÁ EJECUTÁNDOSE.

DOI: 10.1182/blood.2022017976

METODOLOGÍA DEL ESTUDIO

• El estudio investiga cómo la deficiencia de hierro afecta la producción de plaquetas y de glóbulos rojos en ratones con mutaciones en el gen JAK2, que son modelos de neoplasias mieloproliferativas (MPN).

• El diagnóstico de NMP se estableció según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de neoplasias mieloides y leucemia aguda.

• Análisis Estadístico: Se utilizó la prueba t de Student no apareada y análisis de varianza de una o dos vías con post-prueba utilizando el software Prism.

METODOLOGIA

• • Se midieron parámetros como peso corporal, niveles de glucosa, tamaño del bazo y recuentos de plaquetas y glóbulos rojos.
• • Se evaluaron niveles de hierro en suero, saturación de transferrina, niveles de eritropoyetina (Epo), y otros indicadores relacionados con el metabolismo del hierro y la producción de células sanguíneas.

• • Ratones receptores C57BL/6 fueron trasplantados con médula ósea de ratones con mutaciones JAK2 (Ki y E12) o ratones WT (wild type, sin mutaciones).
• • Los ratones trasplantados fueron divididos en grupos y sometidos a dietas bajas en hierro con o sin flebotomía (extracción de sangre), o una dieta de control.

parámetros de hierro y los niveles de citocinas en pacientes con NMP y en modelos de ratón

Info

E12 Mice

FFScl Mice

Ki Mice

Hierro hepático: -Hierro sérico e IST:muy disminuido (como en PV) Eritroferrona elevada y hepcidina suprimida Poblaciones purificadas de células madre y progenitoras hematopoyéticos: mayor expresión de ARNm que se asocian a mayor suministro de hierro para la eritropoyesis.

Hierro hepático: muy disminuido Eritroferrona elevada y hepcidina suprimida Poblaciones purificadas de células madre y progenitoras hematopoyéticos: mayor expresión de ARNm que se asocian a mayor suministro de hierro para la eritropoyesis.

Hierro hepático: moderada disminución

Info

Deficiencia de Hierro y su Impacto en la Trombopoyesis y Eritropoyesis

• Los ratones con mutaciones Ki y E12 presentaron síntomas relacionados con una alta demanda energética debido a la eritropoyesis hiperactiva, como menor peso corporal y niveles de glucosa previo al inicio de tratamiento.

• La dieta baja en hierro aumentó los conteos de plaquetas y megacariocitos en ratones WT, E12 y Ki, incrementándose aún más con flebotomía adicional.

• Anemia se desarrolló en todos los genotipos con una dieta baja en hierro más flebotomías. Los ratones E12 fueron más resistentes a la deficiencia de hierro

• Se observó un aumento en la fibrosis de la médula ósea lo cual está asociado con la megacariopoyesis aumentada y conteos elevados de plaquetas.

• La dieta baja en hierro afectó los niveles de hierro hepático y sérico, y modificó la expresión de genes reguladores de la homeostasis del hierro.

• factor inducible por hipoxia (HIF) aumentó en respuesta a la deficiencia de hierro.

administración endovenosa de hierro

• En esta fase se analiza cómo la administración de hierro parenteral afecta la producción de plaquetas y de glóbulos rojos en ratones con mutaciones en el gen JAK2.

• La administración de hierro disminuyó los recuentos de plaquetas y el número de megacariocitos en la médula ósea de ratones E12 y Ki, pero no en los ratones WT (sin mutaciones).
• Los ratones E12 y Ki desarrollaron un fenotipo más pronunciado de PV, con aumento en el número de eritrocitos e volumen corpuscular medio (MCV) y la hemoglobina corpuscular media (MCH) en los ratones E12.
• El peso del bazo aumentó en los ratones Ki y E12 inyectados con hierro, indicando una respuesta exagerada en la producción de glóbulos rojos.
• La concentración de hierro en el hígado aumentó significativamente en los ratones WT tras las inyecciones de hierro, mientras que en los ratones Ki y E12 el aumento fue menos pronunciado.

Info

normalizacion los niveles de hemoglobina y hematocrito en modelos de ratones con policitemia vera (PV)

los ratones se dividieron aleatoriamente en grupos de tratamiento y control, y fueron tratados durante 6 semanas con vamifeport (INHIBIDOR FERROPORTINA) (100 mg/kg dos veces al día por vía oral) o PR73 (10 mg/kg dos veces por semana por inyección intraperitoneal). Se monitorizaron los cambios en el peso corporal, los niveles de hemoglobina y hematocrito, el volumen corpuscular medio (MCV), la hemoglobina corpuscular media (MCH), los recuentos de eritrocitos y plaquetas, concentraciones de hierro en el hígado y el bazo, así como el hierro sérico y la saturación de transferrina. Se analizaron los niveles de eritroferrona y hepcidina en suero y la expresión de mRNA en células eritroides de la médula ósea.

• Tanto vamifeport como PR73 normalizaron los niveles de hemoglobina y redujeron el hematocrito en los ratones E12 y Ki en comparación con los controles tratados con vehículo.
• • Los recuentos de plaquetas aumentaron en los ratones Ki tratados con vamifeport y en menor medida en los ratones E12 y WT tratados con PR73.

• • Se observó un aumento del peso del bazo en los ratones E12 y Ki tratados con PR73, pero no en aquellos tratados con vamifeport.
• Vamifeport y PR73 aumentaron la concentración de hierro en el bazo, sugiriendo una mayor retención de hierro en los macrófagos esplénicos.

• El estudio demuestra que tanto vamifeport como PR73 pueden ser alternativas efectivas a la flebotomía para el manejo de la PV.

• Vamifeport actúa inhibiendo la exportación de hierro, lo que reduce la cantidad de hierro disponible para la producción de glóbulos rojos, mientras que PR73 simula la acción de la hepcidina, reduciendo la producción de glóbulos rojos al limitar la disponibilidad de hierro.

• Estos tratamientos no solo normalizan los niveles de hemoglobina y hematocrito, sino que también tienen efectos sobre el recuento de plaquetas y la distribución del hierro en el cuerpo, lo que sugiere una compleja interacción entre el metabolismo del hierro y la hematopoyesis en la PV.

conclusiones

- Los ratones con PV y los pacientes no tratados muestran deficiencia de hierro. - La deficiencia de hierro se debe a la expansión rápida de la eritropoyesis lo que aumenta la demanda de hierro y agota las reservas en el cuerpo.

La mutación E12 en JAK2 muestra una preferencia por el receptor de eritropoyetina (EpoR), lo que aumenta la eritropoyesis a expensas de la producción de plaquetas.

- Las inyecciones de hierro en modelos de ratones con PV aumentaron la producción de hemoglobina y redujeron el número de plaquetas. - Aunque las inyecciones aumentaron las reservas de hierro en el hígado, no normalizaron los niveles de hierro en el suero ni la saturación de transferrina debido al consumo rápido de hierro por la eritropoyesis hiperactiva.

Reducir la disponibilidad de hierro para la hematopoyesis mediante la inhibición de la ferroportina con vamifeport o un agonista de hepcidina (PR73) normalizó los niveles de hematocrito y hemoglobina en los modelos de ratones PV. - La eficacia de estos tratamientos puede depender de la duración y severidad de la restricción de hierro.

BIBLIOGRAFIA

• Kremyanskaya, M., Kuykendall, A. T., Pemmaraju, N., Ritchie, E. K., Gotlib, J., Gerds, A., Palmer, J., Pettit, K., Nath, U. K., Yacoub, A., Molina, A., Saks, S. R., Modi, N. B., Valone, F. H., Khanna, S., Gupta, S., Verstovsek, S., Ginzburg, Y. Z., & Hoffman, R. (2024). Rusfertide, a Hepcidin Mimetic, for Control of Erythrocytosis in Polycythemia Vera. New England Journal Of Medicine/˜The œNew England Journal Of Medicine, 390(8), 723-735. https://doi.org/10.1056/nejmoa2308809

• Stetka, J., Usart, M., Kubovcakova, L., Rai, S., Rao, T. N., Sutter, J., Hao-Shen, H., Dirnhofer, S., Geier, F., Bader, M. S., Passweg, J. R., Manolova, V., Dürrenberger, F., Ahmed, N., Schroeder, T., Ganz, T., Nemeth, E., Silvestri, L., Nai, A., . . . Skoda, R. C. (2023). Iron is a modifier of the phenotypes of JAK2-mutant myeloproliferative neoplasms. Blood. https://doi.org/10.1182/blood.2022017976

• Tefferi, A., & Barbui, T. (2023). Polycythemia vera: 2024 update on diagnosis, risk‐stratification, and management. American Journal Of Hematology, 98(9), 1465-1487. https://doi.org/10.1002/ajh.27002

CAMBIO EN LAS TASAS DE FLEBOTOMÍA Período de 28 semanas antes de la primera dosis de rusfertida Entre las semanas 16 a 28 antes de la primera dosis de rusfertida período de evaluación de la eficacia de la parte 1 (semanas 17 a 29).

50%

90%

+190

de nuestro cerebro está involucrado en el procesamiento de estímulos visuales.

de la información visual se asimila mejor

Puedes plasmar cifras de esta forma

PARTE 1

Uso de flebotomía disminuyó, o se suspendió tras el uso de rusfertida. Tasa media de flebotomías previo al uso de rusfertida : 8.7+/- 2,9. reducción a 0.6+/- 1 tras dosis rusfertida ( semana 1-29).

Published February 21, 2024 N Engl J Med 2024;390:723-735DOI: 10.1056/NEJMoa2308809

CAMBIO EN HEMATOCRITO

El control del hematocrito se definió:Hematocrito de al menos 45% que fuera al menos 3 a 5 puntos porcentuales más alto que el hematocrito en la semana 29 (antes de la aleatorización)

CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD

• Adultos desde 18 años con criterios diagnósticos según la OMS 2016 y enfermedad dependiente de flebotomía (3 flebotomías durante las 28 semanas antes de la primera dosis de rusfertida en la parte 1 del ensayo, con la flebotomía más reciente habiendo ocurrido dentro de las 12 semanas previas al cribado).

• Pacientes que habian recibido una dosis estable o decreciente de hidroxiurea, interferón alfa o ruxolitinib durante al menos 8 semanas antes de la primera dosis de rusfertida.

• Los pacientes con PV y los modelos de ratón similares a PV muestran alteraciones significativas en el metabolismo del hierro y la regulación de la eritropoyesis, influenciadas por mutaciones en JAK2 (E12.)

Existe una compleja interacción entre la homeostasis del hierro y la regulación hematopoyética en las NMP.

Aquí puedes incluir un dato relevante a destacar

CAMBIO EN SINTOMATOLOGÍA

De la semana 1 -29. El MPN-SAF se utilizó para evaluar la gravedad de 10 síntomas relacionados con la policitemia vera en una escala de 0 (ausente) a 10 (peor). Los cambios en las puntuaciones individuales de los síntomas en el MPN-SAF desde el inicio hasta los puntos temporales preespecificados se evaluaron en pacientes con síntomas moderados (puntuación, 4 a 6) o síntomas graves (puntuación, 7 a 10) al inicio.

Una diferencia media de 0.92 puntos en las puntuaciones individuales de los síntomas se considera significativa.

PACIENTES

Pacientes con policitemia vera (PV) : fracciones de alelo variante JAK2-V617F más altas en comparación con aquellos con trombocitemia esencial (ET).

PV

• menor hierro sérico e IST.
• aumento de eritroferrona
• citocinas: disminución de hepcidina y Epo

Aquí puedes incluir un dato relevante a destacar

La administración de hierro parenteral en ratones con PV aumenta los niveles de hemoglobina a expensas de la producción de plaquetas. Estos efectos son más evidentes en los modelos de PV que ya muestran algún grado de deficiencia de hierro en una dieta normal. La respuesta a la suplementación de hierro parece operar principalmente a través de la etapa pre-MegE, que responde a la restricción de hierro con un aumento en la producción de plaquetas a expensas de los glóbulos rojos.