Metabolismo

Farmacología

Farmacología

Farmacocinética

Metabolismo

FARMACOCINÉTICA

FARMACOCINÉTICA

Para las formas de dosificación sólidas, la absorción requiere primero la disolución de la tableta o cápsula, con lo que se libera el fármaco.

Liberación

Disolución

Dispersión

Disgregación

FARMACOCINÉTICA

FACTORES QUE PUEDEN MODIFICAR LA ABSORCIÓN1. Características de la forma de dosificación2. Propiedades fisicoquímicas del fármaco3. Ataque metabólico en el intestino4. Efecto de primer paso

Desplazamiento de un fármaco desde su lugar de administración hacia el compartimento central

Absorción

Fracción del fármaco administrado que llega a la circulación sistémica.

a. Biodisponibilidad (F)

FARMACOCINÉTICA

Volumen hístico

Permeabilidad capilar

Flujo sanguíneo regional

Gasto cardíaco

La distribución depende de:

Después de la absorción, un fármaco se distribuye en líquidos intersticiales e intracelulares.

DISTRIBUCIÓN

Síndrome nefrótico

Vd

Fármacos alcalinos

Fármacos ácidos

Glucoproteína ácida α1

Grado en que un fármaco se divide entre los compatimientos tisulares y plasmáticos.

UPP

Albúmina

FARMACOCINÉTICA

Metabolito excretable

Fármaco no excretable

Fármaco activo

Profármaco

Metabolito activo o tóxico

Fármaco activo

Fármaco inactivo

Fármaco activo

La biotransformación puede alterar a los fármacos en 4 formas:

Procesos por los que las reacciones bioquímicas alteran a los fármacos dentro del cuerpo

Metabolismo

ENZIMAS

ENZIMAS

RESULTADO

Metabolitos hidrosolubles que permitan la eliminación del fármaco

RESULTADO

Fase 2

Fase 1

Conjugación del sustrato

Inactivación del fármaco

OxidaciónReducciónReacciones hidrolíticas

INDUCCIÓN VS INHIBICIÓN

Nombre

SupeRfamilia de enzimas

Los CYP utilizan O2 + H+ derivado del factor NADPH reducido para realizar la oxidación de sustratos. El metabolismo de un sustrato por un CYP consume una molécula de O2 y produce un sustrato oxidado y una molécula de H2O como subproducto.Los CYP que participan en el metabolismo de los xenobióticos son promiscuos en su capacidad para unirsey para metabolizar múltiples sustratos.

Molécula hem + cadena polipepídica

CYP

19 genes humanos que codifican para las proteínas UGT * 9 genes --- Locus UGT1A --- Cromosoma 2q37* 10 genes --- Locus UGT2 --- Cromosoma 4q13.2

Enzima: Uridina difosfatoglucuronosiltransferasa (UGT)Reacción: Transferencia de ácido glucurónico desde el cofactor UDP - GA hasta un sustrato para formar glucurónidosLa formación de glucurónidos y su mayor polaridad puede favorecer su paso hacia la circulación, desde la cual son excretados en la orina.

Glucuronidación

Fase 2

Enzima:Glutatión - S - transferasas (GST)Reacción: Transferencia de glutatión a productos electrófilos reactivosFunción: Proteger a las macromoléculas celulares de la interacción con compuestos electrófilos que contienen heteroátomos electrófilos (- O, - N, - S)Cosustrato: Glutatión

Conjugación de glutatión

Enzima:Sulfotransferasas (SULT)Reacción: Conjugación de sulfato derivado de PAPS (3'-fosfoadenosina-5'-fosfosulfato) a hidroxilo.

Sulfatación

Fase 2

Nicotinamida - N - metiltransferasa (NNMT) -- Metila serotonina y triptófanoCatecol - O - metiltransferasa (COMT) -- Metilación de dopamina, noreprinefrinaFeniletanolamina - N - acetiltransferasa (PNMT) -- Metilación de norepinefrina a epinefrina

Enzima:Metiltranferasas

Metilación

Enzima:N - acetiltransferasas (NAT)Reacción: La adición de un grupo acetilo produce un metabolito menos soluble en aguaEnzimas metabolizadoras de xenobióticos más polimorfas en seres humanos

N - acetilación

Fase 2

Efectos tóxicos indeseados

Algunos fármacos pueden entrar a los hepatocitos y unirse con varios receptores nucleares que inducen el metabolismo de los fármacos: Receptor de aril hidrocarburos (AHR), Receptor constitutivo de androstano (CAR), Receptor de pregnanos X (PXR)Disminución plasmática en la concentración de fármacos durante su tratamiento, lo que resulta en una pérdida de eficacia

EFECTOS

Inhibición

Reducción en el metabolismo de fármacos que son metabolizados por la enzima inhibida.

Inducción

Orden cero

La capacidad metabólica se satura a las concentraciones empleadas. Se metaboliza una cantidad constante del fármaco por unidad de tiempo

Cinética

Primer orden

La cantidad de fármaco metabolizado por unidad de tiempo es proporcional a la Cp y la fracción del fármaco eliminada por el metabolismo es constante

Enfermedades

Dieta y ambiente

Edad

Raza y etnia

Farmacogenómica

Factores individuales que afectan el metabolismo de los fármacos

Factores

FARMACOCINÉTICA

Clase eliminación

PRÓXIMAMENTE

Buxton I.O. (2022). Farmacocinética: la dinámica de la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de los fármacos. Brunton L.L., & Knollman B.C.(Eds.), Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica, 14e. McGraw-Hill Education. https://accessmedicina-mhmedical-com.pbidi.unam.mx:2443/content.aspx?bookid=3218&sectionid=271124191Gonzalez F.J., & Coughtrie M (2022). Metabolismo de los fármacos. Brunton L.L., & Knollman B.C.(Eds.), Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica, 14e. McGraw-Hill Education. https://accessmedicina-mhmedical-com.pbidi.unam.mx:2443/content.aspx?bookid=3218&sectionid=268954858Golan, D., Armstrong, E., & Armstrong, A. (2016). Principios de Farmacología: Bases fisiopatológicas del tratamiento farmacológico, 4a ed. Wolters Kluwer

Referencias

Disminuciones en masa, flujo sanguíneo y en la actividad enzimática hepática

En los ancianos se observa una disminución general de la capacidad metabólica.

Síndrome del niño gris en la administración de cloranfenicol

Ictericia neonatal por deficiencia de la enzima conjugadora de bilirrubina UDPGT

Edad

Los neonatos no son capaces de realizar todas las reacciones oxidativas, suelen madurar en las primeras dos semanas de vida

Paro respiratorio y muerte

Eliminación retardada y una circulación prolongada del fármaco activo.

1/2,000 caucásicos posee una alteración genética en la butirilcolinesterasa, que metaboliza a la succinilcolina

EJEMPLO

Diferencias entre individuos para metabolizar fármacos

Polimorfismos genéticos

CYP2A6CYP2C9CYP2C19CYP2D6

Las dosis de muchos fármacos necesitan reducirse en personas con enfermedad hepática

Inhabilitan al citocromo P450 y otras enzimas cruciales en el metabolismo de los fármacos

HepatitisCirrosisCáncerHemacromatosis

Enfermedades que afectan el metabolismo de los fármacos

El hígado es el principal sitio de la biotransformación

1. Un fármaco puede aumentar su propio metabolismo2. Un fármaco puede aumentar el metabolismo de otro fármaco administrado simultáneamente3. Producción de niveles tóxicos de metabolitos activos de los fármacos

¿Qué pasa en una sobredosis de paracetamol?

Neutralizado por conjugación con GSH

Metabolito N - acetil - p - benzoquinona (NAPQI)

Se metaboliza por glucuronidación y sulfatación

PARACETAMOL

Sustrato para el metabolismo oxidativo a través de CYP2E1 y CYP3A4

Glucuronidación de bilirrubina por UGT1A1: Paso limitante de la velocidad de reacción para asegurar la eliminación eficiente de bilirrubina

Hiperbilirrubinemia neonatal

Mutación en el promotor del gen UGT1A1 (alelo UGT1A1 28)

Síndrome de Gilbert

Expresión tardía del gen UGT1A1 en recién nacidos es la principal razón de la hiperbilirrubinemia neonatal

Forma de CYP

Subfamilia

Familia

Denominación de los CYP

CYP3A4

Prefijo CYP

Fármacos con alta unión a proteínas plasmáticas

Fármacos sin unión a proteínas plasmáticas

EFECTO DE PRIMER PASO

El fármaco absorbido pasa a través del hígado, donde el metabolismo y la excreción biliar pueden ocurrir antes de que el fármaco alcance la circulación sistémica. Una cantidad menor a la dosis administrada puede alcanzar la circulación sistémica y distribuirse a los sitios de acción del fármaco.

Si la capacidad metabólica o excretora del hígado y del intestino para el fármaco es grande, la biodisponibilidad se reducirá sustancialmente.

La hiperforina activa al PXR

Inducción de P450

Hierba de San Juan (Hypericum perforatum)

Inhibición de MDR1

Inhibición de CYP3A4

Dieta y ambiente

Los componentes del jugo de toronja (naringina, furanocumarinas)

EJEMPLO

CYP2D6 es funcionalmente inactivo en el 8% de los caucásicos y en el 1% de los asiáticos.Los afroamericanos tienen una alta frecuencia de un alelo P450 2D6 que codifica una enzima de actividad reducida

Raza y etnia

Las diferencias de la acción de fármacos entre razas/etnias se ha atribuido a polimorfismos en genes específicos.

Profármaco

Compuestos inactivos desde el punto de vista farmacológico que se convierten a sus formas activas por el metabolismo. Los profármacos inactivos se convierten con rapidez en metabolitos con actividad biológica, a menudo por la hidrólisis de un enlace éster o amida. Ejemplo: Enalapril

Fórmula

Citocromo P450 (CYP)

Hidrólisis de sustancias que contienen éster o amida

Carboxilesterasas

Carbamazepina

NicotinaAntagonistas H2Antieméticos

Époxido hidrogenasas (EH)

Flavina monooxigenasas (FMO)

Volumen de distribución

Representa el volumen de fluido que se requeriría para mantener la cantidad total de fármaco absorbido en el cuerpo a una concentración equivalente a la del plasma en estado estable

Vd bajo Fármacos que son retenidos dentro del compatimento vascularVd alto Fármacos con amplia distribución en el compartimento adiposo y otros no vasculares

Metiltransferasas (MT)

Sulfotransferasas (SULT)

N - acetiltransferasas (nat)

Glutatión - S - transferasas (GST)

UDP - GLUCURONOSILTRANSFERASAS

SULT2B1bCatálisis de colesterolSULT2A1Se expresa en la glándula suprarrenal fetal, donde produce dehidroepiandrosterona (síntesis de estrógenos durante la segunda mitad del embarazo)

Sin efectos tóxicos

NAT2 normal

Efectos tóxicos

Deficiencia de NAT2

Acetiladores lentos

Se metaboliza por acetilación y se excreta en orina

ISONIAZIDA

Acetiladores rápidos