Hallmarks del cáncer
Mantenimiento de las señales de proliferación
Activación de la invasión y metástasis
Evasión de los supresores del crecimiento
Inducción de angiogénesis
Hanahan y Weinberg
Inestabilidad genómica y mutación
Evasión de la respuesta inmune
Evasión de la muerte celular
Inmortalidad replicativa
Inflamación crónica
Reprogramación metabólica
En los 2000 describieron sellos distintivos del cáncer, Hallmarks especificos de las células tumorales. Estos tienen capacidades diferentes y a su vez complementarias que permiten el crecimiento tumoral y la diseminación metastasica. Al igual que permiten entender la enfermedad y el desarrollo de nuevas estrategias clínicas para su manejo.
Hanahan y Weinberg
Mantenimiento de las señales de proliferación
vías de señalización
MAPK quinasa
Se encuentra rio abajo de los receptores de quinasa, y explica el desarrollo de una serie de tumores.
Oncogen RAS
más frecuentemente mutado en canceres humanos (33%).
Inhibición farmacológica
de proteínas efectoras de RAS (Raf y MEK) > SorafeNIB y veramufaNIB <
Las células tumorales tienen una alta tasa de proliferación. A diferencia de los tejidos normales, se pierde la homeostasis que regula cuidadosamente la entrada al ciclo de división célular y por ende, el número de celulas y la arquitectura y función del tejido.
PI3K - AKt - MTOR
relacionada con la proliferación y sobrevida, en la que generalmente se pierde la función de la proteína PTEN.
Para su inhibición de MTOR: temsiROLIMUS y eveROLIMUS
Es decir, ya borraron el stop de los genes supresores del tumor y por ende están en crecimiento
Evasión de supresores del crecimiento
La tasa de proliferación aumentada de las células tumorales también se encuentra favorecida por la evasión de los mecanismos de regulación negativa de la división célular, controlados por los genes supresores del tumor. Estos genes actúan a distintos niveles, limitando el crecimiento tumoral y la proliferación.
P53
Proteína RB
Censa distintas formas de stress intracelular (ej. daño en el DNA, cantidad de nutrientes) activando dos vías de respuesta principal:
Integra señales externas e internas de proliferación, decidiendo si la célula esta en condiciones de progresar en el ciclo celular, en particular la transición G1/S. Mutaciones de esta proteína se observa un 100% en retinoblastomas y en menor proporción en cáncer de pulmón, hígado, vejiga y esófago.
- Arresto en el ciclo celular en la transición G1/S para permitir la reparación del DNA
- Apoptosis cuando el daño es demasiado o irreparable
La mutación puede ocurrir por la exposición a agentes carcinogenos (radiación, químicos, virus)
La presencia de una proteína p53 funcional en un tumor es predictor de buena respuesta a terapia en pacientes que reciben tratamiento que inducen apoptosis.
Evasión de la respuesta inmune
Aún sabiendo que el Sistema Inmunológico se activa atacando las células cáncerosas, es obvio que su función no se realiza de forma correcta y que las células se escapan o evaden dicha respuesta. Por lo tanto, el tumor tiene mecanismos para evitar la destrucción medida por el Sistema Inmunológico...
Alteración INTRÍNSECA
Baja la expresión de la expresión antigenica (MHC), la sobre-regulación de inhibidores de la apoptosis como son las proteínas Bcl - XL, FLIP, o expresando moléculas inhibidoras de superficie celular que directamente destruyen células T citotóxicas (PD - L1, FasL) Además las células tumorales segretan factores que inhiben las funciones de las células inmunes efectoras (TGF - B, IL - 10, VEGF, LXR - L, IDO, gangliosidos, o MICA soluble) o reclutan células T reguladoras, las cuales atenuan la respuesta inmune.
Inmortalidad replicativa
Senescencia Muerte por apoptosis
La mayoria de las células pueden pasar por un número límitado de divisiones célulares
= Límite de Hayflick
estado no proliferativo
Células germinativas reproductivas
pueden sobrepasar el límitre y dividirse de manera indefinida, al igual que las células tumorales.
Proteína TELOMERASA
TELOMERASA + mutaciones que inactivan la función de p53
Una ADN polimerasa que adiciona segmentos repetitivos a los extremos del ADN telomerico, evitando su acortamiento. Funcional en el 90% de las células tumorales espontáneamente inmortalizadas.
Evitan la crisis célular y la muerte o senescensia de las células tumorales.
Inflamación crónica
20% de los cánceres están relacionados con la inflamación crónica causada por infecciones, exposición a agentes irritantes, o por enfermedades autoinmunes. La inflamación crónica principalmente por macrofagos y mastocitos. Este también es un factor para desarrollar cáncer.
Activación de la invasión y metástasis
El establecimiento de una metastasis ocurre en una serie de eventos consecutivos
"cascada - invasión - metástasis"
A partir del tumor primario, las células comienzan la invasión local, continuando con la intravasación en los vasos sanguineos o linfaticos y transita a través de estas vías, la salida de las células desde estos vasos y entrada al parenquima de tejidos distantes (extravasación), construyendo con la formación de pequeños nódulos de las células cáncerosas (micrometástasis) que crecen hasta desarrollar tumores macroscopicos (colonización) clinicamente detectables.
Inducción de angiogénesis
(Generación de nuevos vasos sanguineos)
La angiogénesis es necesaroa para suplir de nutrientes y oxigeno a los tejidos en formación. En el cáncer, la estimulación de la angiogénesis favorece el crecimeinto tumoral y la metástasis. Esta regulada por diversas vías en las que participan moleculas anti- y pro- angiogénicas que en tejido normal están en balance. El crecimiento tumoral genera hipoxia local que funciona como estimulo para la producción de
citocinas angiogénicas
VEGF (molecula principal) se une a sus receptores en las células endotéliales haciendo que estas migren para formar un nuevo vaso
FGF-2 (factor de crecimiento de fibroblastos 2) TNF - a (factor de necrosis tumoral alfa)
BevacizumAB: Inhibidor de VEGF, interfiere en la formación de vasos sanguineos
Inestabilidad genómica y mutación
Inestabilidad de microsatelites, que se manifiesta por un elevado porcentaje de errores en la replicación de nucleotidos repetidos no reparados y la inestabilidad cromosomica, que se produce por alteraciones de todo tipo, ocurre a nivel cromosomico.
Evasión de la muerte celular
Apoptosis
Mantiene la homeostasis tisular. Esta es gatillada por diversos estimulos, los que concluyen en vpias moleculares comunes y que culminan con la activación de un grupo de cisteínas proteasas "CASPAS", las que llevan a cabo la degradación celular.
vías apoptóticas
Receptores de muerte o extrínseca
activa la membrana olasmática tras la unión de miembros de la familia de receptores de factor de necrosis tumoral (TNF).
Mitocondrial o intrínseca
activada por noxas internas y regulada por proteínas de la familia Bcl-2.Su balance permite la sobrevida o la muerte celular ante estimulos apopticos.
Mecanismos que permiten a la célula evadir la apoptosis:
- Alteracuón en el balance de pro- y anti- apoptóticas
- Disminución de la actividad de las caspas
- Falla en la señalización del receptor mutado de muerte
Reprogramación metabólica
Efecto WARBURG
Reprogramación del metabolismo energético hacia la glicolisis a pesar de tener oxigeno disponible. Es decir, se reescribe para obtener oxigeno y producir su propia energia.
Hallmarks del cáncer - Nataly Garcia Velasco
Nataly García Velasco
Created on March 26, 2024
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Hallmarks del cáncer
Mantenimiento de las señales de proliferación
Activación de la invasión y metástasis
Evasión de los supresores del crecimiento
Inducción de angiogénesis
Hanahan y Weinberg
Inestabilidad genómica y mutación
Evasión de la respuesta inmune
Evasión de la muerte celular
Inmortalidad replicativa
Inflamación crónica
Reprogramación metabólica
En los 2000 describieron sellos distintivos del cáncer, Hallmarks especificos de las células tumorales. Estos tienen capacidades diferentes y a su vez complementarias que permiten el crecimiento tumoral y la diseminación metastasica. Al igual que permiten entender la enfermedad y el desarrollo de nuevas estrategias clínicas para su manejo.
Hanahan y Weinberg
Mantenimiento de las señales de proliferación
vías de señalización
MAPK quinasa
Se encuentra rio abajo de los receptores de quinasa, y explica el desarrollo de una serie de tumores.
Oncogen RAS
más frecuentemente mutado en canceres humanos (33%).
Inhibición farmacológica
de proteínas efectoras de RAS (Raf y MEK) > SorafeNIB y veramufaNIB <
Las células tumorales tienen una alta tasa de proliferación. A diferencia de los tejidos normales, se pierde la homeostasis que regula cuidadosamente la entrada al ciclo de división célular y por ende, el número de celulas y la arquitectura y función del tejido.
PI3K - AKt - MTOR
relacionada con la proliferación y sobrevida, en la que generalmente se pierde la función de la proteína PTEN.
Para su inhibición de MTOR: temsiROLIMUS y eveROLIMUS
Es decir, ya borraron el stop de los genes supresores del tumor y por ende están en crecimiento
Evasión de supresores del crecimiento
La tasa de proliferación aumentada de las células tumorales también se encuentra favorecida por la evasión de los mecanismos de regulación negativa de la división célular, controlados por los genes supresores del tumor. Estos genes actúan a distintos niveles, limitando el crecimiento tumoral y la proliferación.
P53
Proteína RB
Censa distintas formas de stress intracelular (ej. daño en el DNA, cantidad de nutrientes) activando dos vías de respuesta principal:
Integra señales externas e internas de proliferación, decidiendo si la célula esta en condiciones de progresar en el ciclo celular, en particular la transición G1/S. Mutaciones de esta proteína se observa un 100% en retinoblastomas y en menor proporción en cáncer de pulmón, hígado, vejiga y esófago.
La mutación puede ocurrir por la exposición a agentes carcinogenos (radiación, químicos, virus)
La presencia de una proteína p53 funcional en un tumor es predictor de buena respuesta a terapia en pacientes que reciben tratamiento que inducen apoptosis.
Evasión de la respuesta inmune
Aún sabiendo que el Sistema Inmunológico se activa atacando las células cáncerosas, es obvio que su función no se realiza de forma correcta y que las células se escapan o evaden dicha respuesta. Por lo tanto, el tumor tiene mecanismos para evitar la destrucción medida por el Sistema Inmunológico...
Alteración INTRÍNSECA
Baja la expresión de la expresión antigenica (MHC), la sobre-regulación de inhibidores de la apoptosis como son las proteínas Bcl - XL, FLIP, o expresando moléculas inhibidoras de superficie celular que directamente destruyen células T citotóxicas (PD - L1, FasL) Además las células tumorales segretan factores que inhiben las funciones de las células inmunes efectoras (TGF - B, IL - 10, VEGF, LXR - L, IDO, gangliosidos, o MICA soluble) o reclutan células T reguladoras, las cuales atenuan la respuesta inmune.
Inmortalidad replicativa
Senescencia Muerte por apoptosis
La mayoria de las células pueden pasar por un número límitado de divisiones célulares
= Límite de Hayflick
estado no proliferativo
Células germinativas reproductivas
pueden sobrepasar el límitre y dividirse de manera indefinida, al igual que las células tumorales.
Proteína TELOMERASA
TELOMERASA + mutaciones que inactivan la función de p53
Una ADN polimerasa que adiciona segmentos repetitivos a los extremos del ADN telomerico, evitando su acortamiento. Funcional en el 90% de las células tumorales espontáneamente inmortalizadas.
Evitan la crisis célular y la muerte o senescensia de las células tumorales.
Inflamación crónica
20% de los cánceres están relacionados con la inflamación crónica causada por infecciones, exposición a agentes irritantes, o por enfermedades autoinmunes. La inflamación crónica principalmente por macrofagos y mastocitos. Este también es un factor para desarrollar cáncer.
Activación de la invasión y metástasis
El establecimiento de una metastasis ocurre en una serie de eventos consecutivos
"cascada - invasión - metástasis"
A partir del tumor primario, las células comienzan la invasión local, continuando con la intravasación en los vasos sanguineos o linfaticos y transita a través de estas vías, la salida de las células desde estos vasos y entrada al parenquima de tejidos distantes (extravasación), construyendo con la formación de pequeños nódulos de las células cáncerosas (micrometástasis) que crecen hasta desarrollar tumores macroscopicos (colonización) clinicamente detectables.
Inducción de angiogénesis
(Generación de nuevos vasos sanguineos)
La angiogénesis es necesaroa para suplir de nutrientes y oxigeno a los tejidos en formación. En el cáncer, la estimulación de la angiogénesis favorece el crecimeinto tumoral y la metástasis. Esta regulada por diversas vías en las que participan moleculas anti- y pro- angiogénicas que en tejido normal están en balance. El crecimiento tumoral genera hipoxia local que funciona como estimulo para la producción de
citocinas angiogénicas
VEGF (molecula principal) se une a sus receptores en las células endotéliales haciendo que estas migren para formar un nuevo vaso
FGF-2 (factor de crecimiento de fibroblastos 2) TNF - a (factor de necrosis tumoral alfa)
BevacizumAB: Inhibidor de VEGF, interfiere en la formación de vasos sanguineos
Inestabilidad genómica y mutación
Inestabilidad de microsatelites, que se manifiesta por un elevado porcentaje de errores en la replicación de nucleotidos repetidos no reparados y la inestabilidad cromosomica, que se produce por alteraciones de todo tipo, ocurre a nivel cromosomico.
Evasión de la muerte celular
Apoptosis
Mantiene la homeostasis tisular. Esta es gatillada por diversos estimulos, los que concluyen en vpias moleculares comunes y que culminan con la activación de un grupo de cisteínas proteasas "CASPAS", las que llevan a cabo la degradación celular.
vías apoptóticas
Receptores de muerte o extrínseca
activa la membrana olasmática tras la unión de miembros de la familia de receptores de factor de necrosis tumoral (TNF).
Mitocondrial o intrínseca
activada por noxas internas y regulada por proteínas de la familia Bcl-2.Su balance permite la sobrevida o la muerte celular ante estimulos apopticos.
Mecanismos que permiten a la célula evadir la apoptosis:
Reprogramación metabólica
Efecto WARBURG
Reprogramación del metabolismo energético hacia la glicolisis a pesar de tener oxigeno disponible. Es decir, se reescribe para obtener oxigeno y producir su propia energia.