ChREBP

factor de transcripción ChREBP

Nutrigenómica y metabolómicaJimena Espinosa Villalón

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Introducción

↑ Glucosa en sangre → insulina → expresión de genes lipogénicos (de novo synthesis) a través del factor de transcripción SREBP-1c (proteína de unión al elemento regulador de esteroles-1c ). SREBP-1c trabaja en conjunto con otro factor de transcripción → ChREBP (proteína de unión al elemento de respuesta a carbohidratos).

ChREBP

Estructura:

• Dominio inhibidor de glucosa baja (LID - low glucose inhibitory domain)
• Elemento conservado de activación de respuesta de glucosa (GRACE - glucose-response activation conserved element)
• Ubicados en su extremo N (dominio N-terminal)

ChREBP

GRACE

• Metabolitos de glucosa → activación del dominio GRACE → esto promueve la actividad transcripcional de ChREBP y su unión a una secuencia llamada elemento de respuesta a carbohidratos (ChoRE).

• ChoRE está presente en los promotores de los genes diana de ChREBP, que codifican enzimas clave de la lipogénesis de novo:
• L-piruvato quinasa (L-pk)
• Ácido graso sintasa (Fas)
• Acetil-CoA carboxilasa ( Acc)
• Estearoil-CoA desaturasa (Scd1)

ChREBP

Estructura y regulación via los dominios LID/GRACE

• La regulación de ChREBP mediada por glucosa ocurre principalmente a nivel del módulo sensor de glucosa (GSM) o región mondo conservada (MCR), compuesto por los dominios LID y GRACE.
• El dominio N-terminal contiene dos señales de exportación nuclear (NES) y una señal de localización nuclear (NLS) → regulan la localización subcelular al interactuar con el mantenimiento de la región cromosómica 1 (CRM1).
• 2012: se describió otra isoforma de ChREBP → ChREBPβ, que se transcribe desde un promotor alternativo del primer exón, 1b, al exón 2. Esta transcripción se traduce desde el exón 4, generando una proteína más corta de 687 aminoácidos → en ella faltan las dos NES, la NLS y el dominio LID.
• ChREBPβ: es altamente activo en el tejido adiposo blanco de manera dependiente de GLUT-4 y se sugiere que está regulado directamente por ChREBPα.

ChREBP

Activación de ChREBP por metabolitos de glucosa

• En condiciones de ayuno, la activación dependiente de glucagón de la proteína quinasa A (PKA) fosforila ChREBP → esto lleva a la unión de ChREBP a la proteína 14-3-3 y su retención en el citosol.
• La proteína quinasa activada por AMP (AMPK) también fosforila ChREBP → lo que a su vez disminuye la unión de ChREBP a los promotores de sus genes diana.

• Se demostró que los metabolitos generados durante el ayuno, como el AMP y los cuerpos cetónicos, desempeñan un papel inhibidor alostérico al alterar la afinidad de ChREBP y la proteína 14-3-3, potenciando la estabilización del complejo y favoreciendo la retención citosólica.

ChREBP

Activación de ChREBP por metabolitos de glucosa

• ↑ glucosa (postprandial) → favorece la síntesis de metabolitos intermedios como la xilulosa-5-fosfato (X5P) → propuesta inicialmente como activadora de la proteína fosfatasa 2A (PP2A).
• PP2A fue descrita previamente como desfosforiladora de ChREBP, permitiendo su translocación al núcleo → modelo cuestionado → se propuso que otros metabolitos como la glucosa-6-fosfato (G6P) fueran activadores potenciales de la translocación/actividad de ChREBP.
• G6P podría promover un cambio conformacional alostérico que induzca una conformación abierta para ChREBP, facilitando la interacción con cofactores y su posterior translocación al núcleo.

ChREBP

Activación de ChREBP por metabolitos de glucosa

• ChREBP también se puede modificar mediante acetilación a través de la actividad de la histona acetiltransferasa de p300 (activado por glucosa) → acetila ChREBP y aumenta su actividad transcripcional al mejorar su reclutamiento en la secuencia ChoRE.

• 2015: se informó que la unión de ChREBP se enriquece en vías implicadas en la señalización de la insulina, las uniones adherentes y el cáncer → esto sugiere la participación de ChREBP en la tumorigénesis y la progresión del cáncer.
• 2017: se encontró que la deleción genética de ChREBP afectaba la hepatocarcinogénesis (en ratones).

ChREBP

Histone demethylase plant homeodomain finger 2 (Phf2)

Cofactores y parejas

La interacción entre Phf2 y ChREBP mejora la activación transcripcional de ChREBP.

Receptores nucleares, como el factor nuclear de hepatocitos 4α (HNF4α) y el receptor farnesoide X (FXR)

Max like protein x (Mlx)

La dimerización de ChREBP con Mlx es necesaria tanto para la translocación nuclear en respuesta a la glucosa como para la unión a elementos ChoRE.

El co-reclutamiento de Phf2 y ChREBP al promotor del factor nuclear eritroide 2 como 2 (Nrf2) contribuye al efecto protector de Phf2 contra el aumento de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la progresión de NAFLD en el contexto de la hiperglucemia.

La unión de FXR al complejo ChREBP-HNF4α desencadena la liberación de ChREBP de CBP/p300, lo que lleva al reclutamiento de la histona desacetilasa SMRT en el promotor Lpk, actuando así como un correpresor de la actividad transcripcional de ChREBP..

Regulación del metabolismo de la fructosa por ChREBP en hígado e intestino

ChREBP es importante para la conversión eficiente de fructosa en glucosa en el hígado y la eliminación de fructosa en todo el cuerpo. También, ante la ingestión de fructosa, ChREBP podría contribuir a la hiperglucemia al transactivar directamente la expresión de G6pc, un gen clave de la gluconeogénesis.

Regulación del metabolismo de la fructosa por ChREBP en hígado e intestino

• La falta de ChREBP también se ha asociado con una desregulación del metabolismo de la sacarosa y la fructosa que conduce a intolerancia al azúcar y malabsorción (en ratones).

• Estos efectos fueron asociados con una disminución de la expresión de:
• Sacarosa-isomaltasa intestinal (SI), que digiere la sacarosa en glucosa y fructosa
• Transportadores de glucosa 5 (Glut5) y 2 (Glut2)
• Enzima cetohexoquinasa (Khk), que regula la fructólisis

Regulación del eje BDK:PPM1Ken hígado

Recientemente se asoció a ChREBP con la regulación positiva de alfa-cetoácido deshidrogenasa quinasa de cadena ramificada (BDK) y la regulación negativa de la proteína fosfatasa, Mg2+/Mn22+ dependiente 1K (PPM1K) en el hígado, y se idenficó un motif (motivo de secuencia) ChoRE conservado en el promotor de ambos genes. El aumento en la relación BDK:PPM1K condujo a la fosforilación y activación de la ATP-citrato liasa (ACLY), estimulando así la lipogénesis de novo. Esto indica que BDK y PPM1K pueden ser genes activadores de la lipogénesis regulados por ChREBPβ.

ChREBP se requiere para la regulación mediada por glucosa de FGF21

• Recientemente se asoció ChREBP con la producción y secreción de hepatoquinas como el factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21).
• Se reportó que el consumo de glucosa y fructosa provoca una rápida elevación de los niveles de FGF21 en voluntarios sanos y pacientes con síndrome metabólico.
• También se informó un vínculo mecanicista entre el FGF21 derivado de ChREBP y la preferencia a macronutrientes a través del eje hígado-cerebro.
• Este eje expande la función de ChREBP de un regulador metabólico hepático a un modulador sistémico, afectando no solo el manejo de los sustratos hepáticos sino también el comportamiento alimentario global.

El rol de ChREBP en la conexión entre órganos que controla la homeostasis energética

Papel de ChREBP hepático en el controldel equilibrio de sensibilidad a la insulina

• ChREBP actúa como un modulador clave de la composición de ácidos grasos hepáticos y la sensibilidad a la insulina en el contexto de enfermedades hepáticas alcohólicas y no alcohólicas.
• Estudio (Benhamed et al., 2012): los ratones que sobreexpresaban ChREBP desarrollaron una mayor esteatosis hepática que los controles, pero no desarrollaron complicaciones metabólicas y ni resistencia a la insulina.
• Estos resultados demuestran el papel de ChREBP en la división de lípidos y sugieren que especies de lípidos específicas, cuando están presentes en el lugar y momento adecuados, pueden desencadenar señales que modulan la adaptación al estrés metabólico.
• Por lo tanto, la contribución de ChREBP al equilibrio energético de todo el cuerpo puede depender de su regulación de las especies de lípidos y/o la producción de hepatoquinas que contribuyen a la coordinación entre tejidos de la homeostasis energética.

ChREBP del tejido adiposo vincula la lipogénesis con la sensibilidad a la insulina

• Estudios han informado que la activación de ChREBP en el tejido adiposo blanco puede mejorar la homeostasis metabólica al producir señales circulantes protectoras.

• 2017 (Vijayakumar et al.): los ratones en los que se eliminó ChREBP específico del tejido adiposo, que exhibe bajas tasas de lipogénesis en este tejido, eran resistentes a la insulina con una acción alterada de la insulina en el hígado, los músculos y el tejido adiposo blanco.

Demostraron (mediante ácido palmítico hidroxi ácido esteárico (PAHSA)), que la pérdida de ChREBP adiposo es suficiente para causar resistencia a la insulina.

• Estos estudios respaldan que ChREBP adiposo tiene un papel importante en la activación de señales de sensbilidad a la insulina.

Nueva interacción entre la lipasa sensible a hormonas y ChREBP en el tejido adiposo

• Recientemente se identificó la asociación de ChREBP a la enzima lipolítica lipasa sensible a hormonas (HSL) en el tejido adiposo.
• Se demostró que la eliminación de HSL en adipocitos humanos y de ratones mejoraba la sensibilidad a la insulina.

• La interacción física entre HSL y ChREBP alteraba la translocación nuclear de ChREBPα y, entonces, la posterior inducción de ChREBPβ y genes diana.La inhibición de la interacción entre HSL y ChREBP podría signficar posibles estrategias terapéuticas para mejorar la sensibilidad a la insulina en los adipocitos.

Conclusiones

• ChREBP en hepatocitos y adipocitos → producción de hepatocinas y/o lipocinas → desencadenan comunicación cruzada (interferencia) entre órganos.
• Potenciales estrategias terapéuticas (NAFLD, ↑ sensibilidad a la insulina) → co-factores (modificadores epigenéticos), HSL (parejas (partners)).
• Nutrición → prevención/tratamiento → diferencias individuales → reacciones diferentes a nivel molecular/genético → estrategias específicas

¡gracias!