Cholestérol et Métabolisme des lipoprotéines

Métabolisme des Lipoprotéines

Le cholestérol

Le cholestérol est un alcool faisant partie de la famille des stérols. Il présente, en plus du noyau stérane, une fonction alcool (placée sur le cycle carboné A) et une double liaison (au niveau du cycle B). Il se caractérise de plus par la présence d’une chaine carbonée latérale (au niveau du cycle D). Il a normalement pour formule brute C27H45OH.

Le cholestérol n est pas dangereux en quantité raisonnable, c est une molécule de grande importance

Le cholestérol a pour rôle principal : - la formation des membranes cellulaires, - le noyau stérol sert de base pour la synthèse d’acides cholique (sels biliaires) et des hormones stéroïdiennes (Hormones sexuelles, aldostérone, cortisol, vitamine D)

Les lipoprotéines

Enveloppe Hydrophile

Coeur Hydrophobe

Rôles des apoprotéines

Structural

Fonctionnel

Rôle dans la reconnaissance de la lipoprotéines par les cellules

Rôle de co-facteur enzymatique

Apo AI

Apo B100

Apo B48

Apo CII

Apo E

Apo D

METABOLISME DES CHYLOMICRONS

METABOLISME DES VLDLs et IDLs

METABOLISME DES HDLs

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Hydrolyse des TG du chylomicron par la LPL

1- Au passage des CM, l’apo CII (cofacteur des LPL) stimule la LPL qui hydrolyse les TG en AG + glycérol.

Apo AI

Les apoprotéines A (ou apo A) jouent un rôle : - Activateur de la lécithine cholestérolacyltransférase (LCAT), enzyme plasmatique fabriquée au niveau du foie. En présence d’apo A, cette enzyme permet l’estérification du cholestérol libre présent au niveau cellulaire ou de certaines lipoprotéines : CL -----> ECL. Sous forme estérifiée, le CL occupe beaucoup moins de place dans la lipoprotéine = apo AI -Inhibiteur de la LCAT = apo AII Surtout présente au niveau des HDL, elle permet la récupération de l’excès de cholestérol libre, son estérification et son incorporation dans le cœur hydrophobe des HDL.

Enveloppe Hydrophile

L’enveloppe de la lipoprotéine est constituée : des PL, du CL où s’associe les apoprotéines dont les régions hydrophobes sont incluses dans la partie lipidique et dont les régions hydrophiles sont orientées vers l’extérieur.

Formation de remnants de chylomicrons

L’hydrolyse des TG des CM provoque une modification de structure de la lipoprotéine qui se scinde : - en remnant (contenant des TG, du CE, l’apo E et l’apo B48) - et en HDL discoïdes contenant du CL, des PL, et récupérant l’apo CII et l’apo AI des chylomicrons

Formation des VLDLs

Foie =principal lieu de synthèse du cholestérol et des TG. Afin de faire parvenir ces lipides aux tissus périphériques, il synthétise des lipoprotéine les VLDL (riches en TG, CE, apo E, apo CII et apo B100) qui sont sécrétés dans le sang.

Apo B100

Majeur ligand des récepteurs hépatiques et tissulaires = Apo B100. Elles permettent : - ainsi le catabolisme des lipoprotéines notamment par les cellules hépatiques. - La clairance (capacité qu’à un organe ou un tissu de se débarrasser d’une substance, d’un liquide donné) du CL

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Formation des HDL3

Dans le sang, une enzyme, la LCAT (lécithine cholestérol acyl transférase) estérifie le CL en CE qui devient totalement hydrophobe et pénètre au centre du HDL laissant ainsi de la place en périphérie pour capter du CL : les HDL deviennent des HDL3 sphériques.

Apo B48

Elles synthétisée au niveau de l'entérocyte Elles est retrouvée au niveau des des remnants (restes) de chylomicrons (apo B48).

Synthèse de la LPL

1- Tissus musculaire et adipeuses : Synthèses de Lipoprotéines Lipases (LPL), excrétés dans le sang et se fixant à la paroi des endothélium

Synthèse des IDLs

Comme les chylomicrons, les VLDL se restructurent en IDL (qui contiennent de l’apo E, apo B100, du CE et des TG) et en HDL (apo AI, apo CII, CL, PL).

Formation des HDLs

Les HDL ont 3 origines : - Synthèse hépatique - Synthèse intestinale et produit du métabolisme des CM et des VLDL. Ils sont riches en apo AI, apo CII (apo E pour ceux d’origine hépatique), en CL et PL.

Rôle fonctionnel

Rôle fonctionnel : - Elles contribuent également à leur métabolisme. -Elles jouent le rôle de cofacteur enzymatique et de ligand des récepteurs tissulaires c’est-à-dire la reconnaissance spécifique des lipoprotéines par les cellules.

Captation des LDL par les tissus périphériques et le foie

Ces LDL sont captés par : - les tissus périphériques - et par le foie grâce aux récepteurs à l’apo B100 et libèrent leur cholestérol

Apo E

Les apoprotéines E (ou apoE) ont un rôle similaire à l’apo B Mais elle est surtout présente au niveau des remnants de chylomicrons et dans une moindre mesure, au niveau des LDL.

Apo CII

Les apoprotéines C (ou apo C) sert d’activateur enzymatique : -Elle stimule l’activité de la lipoprotéine lipase (LPL), enzyme essentiellement produite par le tissu musculaire et le tissu adipeux (elle est également retrouvée au niveau du placenta) = apo CII (co-facteur). Une fois activée par l’apo C, cette enzyme permet une hydrolyse des triacylglycérols contenus dans les lipoprotéines, ce qui rend possible la récupération des acides gras par les tissus - Elle inhibe la LPL = apo CIII L’apo C est surtout présente au niveau des chylomicrons et des VLDL.

Formation des LDLs

1: La majorité des IDL sont captés par le foie par des récepteurs capables de reconnaître l’apo E et l’apo B (ces récepteurs sont distincts des récepteurs captant les remnants). 2 : La fraction restante perd sont apo E et est hydrolysée par la lipase hépatique (libre dans le sang) qui libère des AG et du glycérol à partir des TG et forme des LDL (plus petite et relativement plus riche en CE et ne possédant plus que l’apo B100).

Digestion des lipides

1- Dans l'intestin, les triglycérides alimentaires sont hydrolysés par la lipase pancréatique en 2-monoacylglycérol et en deux acides gras libres. La cholestérol estérase hydrolyse les esters de cholestérol pour libérer un acide gras libre et du cholestérol. 2- Les acides gras libres et les 2-monoacylglycérols sont conditionnés en micelles et émulsionnés par les sels biliaires, puis absorbés dans les microvillosités des cellules épithéliales intestinales.

Formation des HDL 2

Les HDL 3 peuvent alors capter le cholestérol en excès au niveau des tissus périphérique (il deviennent des HDL 2) et le ramener au foie en se fixant sur les récepteurs à l’apo AI.

Captation des AG par le TA et le muscle

Les AG pénètrent : 1- Dans le muscle pour être oxydés (cycle de Lynen) et donner des acétylCoA qui pourront par l’intermédiaire du cycle de Krebs donner de l’ATP. 2- Dans le tissu adipeux où ils seront stockés sous forme de TG

Coeur Hydrophobe

Le cœur hydrophobe de la lipoprotéine est constitué des TG et ECL et les vitamines liposolubles. Toutes ces molécules s’associent sans qu’il y ait formation de liaisons covalentes, ce qui facilite les échanges moléculaires entre les lipoprotéines et les cellules de l’organisme.

Synthèse de chylomicrons

1- Resynthèse des TG et estérification du CL dans les entérocytes CE 2- Synthèse des lipoprotéines par les entérocytes : chylomicrons (CM) qui sont surtout riches en TG et qui possèdent à leur surface principalement 2 apoprotéines : l’Apo B48 et l’apoAI. 3- Le passage lymphatique des CM leur permet de capter l’apo E et l’apo CII donnés par les HDLs

Apo D

L’apoprotéine D ou CETP (cholestérol Ester Transfert Protéin) qui a pour rôle de : - Transférer du ECL présent dans les HDL contre des TG présents dans les chylomicrons ou VLDL pour donner des HDL3 -Transférer du ECL présent dans les HDL2 contre des PL présents dans les LDL Elle est donc surtout présente au niveau HDL2

Captation des remnants par le foie

1- Les remnants vont se fixer au foie par des récepteurs à l’apoE. 2- Dans le foie, des lipases hépatiques vont dégrader les TG en AG qui serviront: - principalement à la resynthèse de nouveaux TG qui seront intégrés dans de nouvelles lipoprotéines = VLDLs - ou à fournir des acétylCoA. 3- Le cholestérol servira principalement à la synthèse d’acides biliaires ou sera éliminé dans la bile.

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Rôle structural

Rôle Structural au sein des lipoprotéines : Faiblement associées aux lipoprotéines, elles assurent la cohésion du complexe lipidique et sa solubilisation : elles ont donc un rôle de navette entre la lipoprotéine (à l’exception d’une Apo B100)

Captation des LDLs oxydés

Certains LDL sont oxydés, ils ne peuvent plus être reconnu par les récepteurs à l’apo B100 et sont alors capté par les macrophages (récepteurs éboueurs (scavenger)) qui se transforment en cellules spumeuses et sont à la base de l’athérosclérose.

Captation des AG par le TA et le muscle

De la même façon que les chylomicrons, au passage dans les capillaires des tissus musculaires et adipeux, l’apo CII stimule la LPL qui hydrolyse les TG en AG qui fourniront de l’énergie pour le muscle et seront stockés dans le tissu adipeux.

Captation des LDLs par les tissus périphériques et le foie

Ces LDL sont captés par : - les tissus périphériques - et par le foie grâce aux récepteurs à l’apo B100 et libèrent leur cholestérol

Les chylomicrons

La formation des chylomicrons n’a lieu que dans l’intestin grêle après un repas. Les chylomicrons sont donc des lipoprotéines typiques de l’état postprandial. Ils sont composés en moyenne de : - 90% de triacyglycérols - 5% de phospholipides - 2% de cholestérol estérifié - 1% de cholestérol libre - 2% d’apoprotéines Les chylomicrons natifs sont équipés de deux apoprotéines : l’apo A et l’apo B. Dès lors qu’ils atteignent la circulation, les chylomicrons échangent avec les HDL. D’une part les chylomicrons récupèrent les apoprotéines C et E. D’autre part, les HDL récupèrent l’apo A, ce qui active la LCAT. Ainsi, les HDL prélèvent une partie du cholestérol libre des chylomicrons, l’estérifient et l’intègrent dans le cœur hydrophobe.

Les VLDL et IDL

Les VLDL et IDL se définissent comme les lipoprotéines permettant le transport des lipides d’origine endogènes. De façon similaire aux chylomicrons, les constituants des VLDL s’assemblent dans le réticulum endoplasmique puis dans l’appareil de Golgi. Ils passent ensuite dans les vésicules golgiennes. Ils sortent de l’hépatocyte par exocytose et passent dans la circulation sanguine par les capillaires sinusoïdes. Ils ont une taille d’environ 50 nm. Les VLDL ont pour composition : - 60% de triacylglycérols - 15% de phospholipides - 5% de cholestérol estérifié - 10% de cholestérol libre - 10% d’apoprotéines. Ils sont équipés de l’apo B100 et de l’apo C provenant d’échanges avec les HDL. Tout comme les chylomicrons, du fait de la présence de l’apo C, les VLDL sont l’objet d’une digestion intravasculaire partielle sous l’effet de la lipoprotéine lipase. La perte progressive de matériau (acides gras et apo C) fait qu’ils diminuent de taille. Ils se transforment ainsi en IDL. Ce stade intermédiaire, en continuant à perdre des matériaux, donne finalement des LDL.

Les LDL

Ces lipoprotéines issues de la dégradation des VLDL ont une composition particulièrement riche en cholestérol : -10% de triacylglycérols - 35% de cholestérol estérfié - 10% de cholestérol libre - 20% de phospholipides - 25% d’apoprotéines Les LDL permettent la distribution du cholestérol aux tissus périphériques. La partie protéique se limite ici à l’apo B100.

Les HDL

Ces lipoprotéines de haute densité sont également fabriquées par le foie. Les HDL ont pour composition : - 5% de triacylglycérols - 30% de phospholipides - 20% de cholestérol estérfié - 45% d’apoprotéines Le principal rôle des HDL est de capter l’excédent périphérique de cholestérol et de le ramener au foie.