Albuterol enantiomers

Albuterol (salbutamol)

El albuterol (o salbutamol) es un medicamento utilizado para tratar y prevenir broncoespasmos en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y asma.Existe como un racemato de sus dos enantiomeros: el (R)- y (S)-albuterol

+ Nombre IUPAC

(R)-albuterol

(S)-albuterol

Configuración absoluta

Interacciones intermoleculares

Puentes de hidrógeno.

Dispersión de London.

Reaciones que puede realizar

¿Cómo ocurre?

SN1

¿Cómo ocurre?

SN2

¿Cómo ocurre?

E1

Referencias

Santiago Reyes ItziaHernández Hernández Luis Fernando

2QM4

Para asignar la configuración absoluta de los centros quirales seguimos los siguientes pasos:

Carbono con hibridación sp3 (tetraédrico) con cuatro grupos distintos

Identificar los centros quirales.

1. Átomos con mayor número atómico tienen precedencia.

Aplicar reglas de Cahn-Ingold-Prelog para los sustituyentes del centro quiral

Todo aquel sustituyente que este unido al centro quiral.

Identificar sustituyentes

Sustituyente de menor prioridad debe de estar detrás del plano. Configuración R.

Reglas de Cahn-Ingold-Prelog

2. Si los átomos unidos al centro quiral no hay una diferencia se debe buscar un punto de diferencia en el sustituyente.

Reglas de Cahn-Ingold-Prelog

(S)-albuterol

En un inicio se pensó que el (S)-albuterol era inerte, pero tras varias investigaciones se ha descubierto que, de hecho, tiene propiedades contrarias al enantiómero R. Este, aumenta la respuesta broncoconstrictora y la sensibilidad de las vías respiratorias, promueve la activación de los eosinófilos y puede permanecer en la circulación hasta 12 veces más tiempo que el enantiómero R. Asimismo, los estudios sugieren que los efectos paradógicos que llegan a ocurrir por el uso excesivo de albuterol racémico se deben al (S)-albuterol.

4-[(1S)-2-(tert-butilamino)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol

• Son las de menor intensidad.
• Dependientes de la superficie de contacto.

Dispersión de London

Fuerzas intermoleculares

El movimiento continuo de los electrones alrededor del núcleo origina situaciones en las que la distribución de cargas no es homogénea (dipolos instantáneos).

Nombre IUPAC

2-(tert-butilamino) 4-(1-hidroxietil) 2-(hidroximetil) 1-alcohol

Para asignar el nombre IUPAC, se toma en cuenta al anillo aromático como cadena principal. Enumeramos sus carbonos, asignando la numeración mínima posible a los sustituyentes, y después, por orden alfabético, incluimos los sustituyentes:

4-[2-(tert-butilamino)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol

Sustitución Nucleofílica Unimolecular (SN1)

Una reacción de SN1 puede darse en el carbono quiral con el grupo hidroxilo marcado en amarillo. Este grupo hidroxilo, no es un buen grupo saliente, sin embargo, si se hace reaccionar con cloruro de tosilo se vuelve un buen grupo saliente, que sale de la molécula formando un carbocatión secundario, el cual se estabiliza por el efecto inductivo electrodonador de los grupos alquilo. Posteriormente, al haber presencia de un nucleófilo moderado como el cianuro en el medio, este se ve atraido por el carbocatión y este último sustrae los electrones del grupo cianuro, formándose un enlace entre ambos. En esta reacción, la entrada del nucleofilo puede darse por ambos lados de la molécula, por lo que se puede obtener un producto en el que el carbón quiral mantenga su configuración, o presente una inversión (como el caso presentado).

Para asignar la configuración absoluta de los centros quirales seguimos los siguientes pasos:

1. Átomos con mayor número atómico tienen precedencia.

Aplicar reglas de Cahn-Ingold-Prelog para los sustituyentes del centro quiral

Carbono con hibridación sp3 (tetraédrico) con cuatro grupos distintos

Identificar los centros quirales.

Todo aquel sustituyente que este unido al centro quiral.

Identificar sustituyentes

Se realiza un giro del enlace. En realidad es S.

Reglas de Cahn-Ingold-Prelog

Sustituyente de menor prioridad debe de estar detrás del plano. Aparentemente "R".

Reglas de Cahn-Ingold-Prelog

2. Si los átomos unidos al centro quiral no hay una diferencia se debe buscar un punto de diferencia en el sustituyente.

Reglas de Cahn-Ingold-Prelog

(R)-albuterol

De los dos enantiómeros en cuestión, el (R)-albuterol es el de mayor interés pues presenta las propiedades esenciales del medicamento. Este, tiene propiedades broncodilatadoras, broncoprotectoras, antiedematosas y antiinflamatorias. Produce la relajación de las células musculares lisas de las vías respiratorias e inhibe la activación de los mastocitos y eosinófilos.

4-[(1R)-2-(tert-butilamino)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol

Referencias

• Ameredes BT, Calhoun WJ. Albuterol enantiomers: pre-clinical and clinical value? Front Biosci (Elite Ed). 2010 Jun 1;2(3):1081-92. doi: 10.2741/e166. PMID: 20515778
• Johnson, D. B. (2023, 17 noviembre). Albuterol. StatPearls - NCBI Bookshelf. Recuperado 4 de enero de 2024, de https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482272/
• Page, C., & Morley, J. E. (1999). Contrasting properties of albuterol stereoisomers. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 104(2), S31-S41. https://doi.org/10.1016/s0091-6749(99)70271-x
• J. Martínez y C. Iriondo. FUERZAS INTERMOLECULARES. (2013). Recuperado 11 de enero de 2024, de https://ocw.ehu.eus/pluginfile.php/43173/mod_resource/content/1/TEMA_5_v5.pdf
• Chem 32 Virtual Manual. (s. f.). Recuperado 11 de enero de 2024, de http://web.tock.com/kalee/chem32/ste1/7s.html

Sustitución Nucleofílica Bimolecular (SN2)

Una reacción SN2 puede ocurrir en la zona marcada en amarillo. El grupo hidroxilo involucrado nuevamente no es un buen grupo saliente, pero al reaccionar con cloruro de tosilo se vuelve un buen grupo saliente. En este caso, debido a que el carbono al que está unido este grupo es primario, no es lo suficientemente estable para formar un carbocatión, por lo que la adición del nucleófilo (que en este caso es fuerte) ocurre provocando la salida, al mismo tiempo, del grupo saliente.

Eliminación unimolecular (E1)

Finalmente, una reacción de eliminación unimolecular puede ocurrir en el carbono quiral marcado en amarillo. En este caso, al estar en un medio ácido (como en ácido sulfúrico), el grupo hidroxilo se protona facilmente, produciendo un ión oxonio que es un buen grupo saliente. Este grupo sale en forma de una molécula de agua, formando un carbocation secundario que se estabiliza por el efecto electrodonador de los grupos alquilo, y posteriormente, tanto la molécula de agua como el ion bisulfato en el medio pueden remover el hidrógeno del carbono beta (de la derecha) para formar un alqueno disustituido entre ambos carbonos.

• Moléculas con enlaces O-H ó N-H
• Forman redes
• Traslapa parcial entre el orbital s del hidrógeno con el orbital híbrido que contiene los electrones de los heretroátomos.

Puente de hidrógeno

Fuerzas intermoleculares

Compuestos tienen en común la presencia de átomos hidrógeno. Diferencia de electronegatividad genera cargas parciales.

Ejemplo del mecanismo

por SN1