Patologías Celulares

Patologías

Javier Medina domínguez

Celulares

La vida interior de la célula

¿Es la célula un mero recipiente de órgánulos?

Las patologías celulares, enfermedades "raras"

7.000 enfermedades conocidas

3 millones en España 26 millones en la UE

Son genéticas, crónicas, progresivas y graves

Prevalencia de 1:2.000 (UE)

5-10 años para un diagnóstico

1 de cada 16 personas tienen una enfermedad rara

Multisistémicas, con síntomas muy variados y variables, de difícil diagnóstico.

Más del 42% de los afectados y el 90% de las enfermedades NO tienen tratamiento (MEDICAMENTOS HUÉRFANOS)

Índice

CASO CLÍNICO 4

CASO CLÍNICO 1

CASO CLÍNICO 5

ACASO CLÍNICO 2

PONTE A PRUEBA

CASO CLÍNICO 3

Caso clínico 1

• Presenta debilidad muscular, dolor, índice de masa muscular bajo y crecimiento deficiente.
• Los órganos con alta actividad metabólica muestran afectación, presentando dolores y deterioro neuromuscular, nefropatías, miocardopatía y síntomas neuropsquiáticos problemas respiratorios y endocrinos (diabetes) así como problemas visuales y auditivos.
• Presenta en sangre y en LCR, hiperlactacidemia (acidosis láctica) y relación lactato/piruvato aumentada.
• El estudio genético revela que la herencia es materna ¿Cuál es este orgánulo/estructura?

Conclusión:

Enfermedad de Leigh

• Trastorno neurometabólico caracterizado por degeneración del sistema nervioso central (ganglios basales y otras estructuras subcorticales).
• Suele manifestarse en la infancia, afectando la movilidad, deterioro psicomotor grave y la función respiratoria.
• Se produce por una mutación puntual en el gen de la ATPasa 6. (Encefalopatía mitocondrial)

Estructura celular afectada: Mitocondria

La mitocondria una estructura singular

Algunos datos

• Puede haber CIENTOS de mitocondrias en una célula (depende de su actividad energética)
• Origen endosimbiótico
• ADN y ribosomas procarióticos
• Es un "sensor" del estado de la célula (induce APOPTOSIS)

Se dividen y fusionan de forma autónoma aunque coordinada en el ciclo celular (G1). Así se ajustan a las necesidades energéticas de la célula.

Se encuentran en permanente movimiento desplazándose de un lado a otro de la célula, "cabalgando" sobre el citoesqueleto

Un orgánulo secuestrado

Las enfermedades mitocondriales afectan a alguno de los 1500 genes nucleares o a alguno de los 37 genes mitocondriales

• 13 de los genes mitocondriales codifican polipéptidos de 4 de los 5 complejos de la cadena respiratoria (el II es codificado solo por genes nucleares)
• El resto de los genes codifican 2 ARNr y 22 ARN-t.
• La transcripción mitocondrial es controlada por genes nucleares (polimerasa, factores de transcripción...)
• Su ADN es circular, bicatenario, sin intrones y sin apenas espacios intergénicos. Contiene 16.569 pb (3000 millones en el genoma nuclear).
• Cada mitocondria contiene 5-10 copias de ADNmt por lo que en total puede representa el 1% del genoma total celular
• Presenta un código genético diferente: UGA (Trp en vez de STOP) / AUA (Met en vez de Ile) / AGA y AGG (STOP en vez de Arg). Así las proteínas mitocondriales implicadas SÓLO se sintetizan correctamente en la matriz.

Herencia mitocondrial

La herencia mitocondrial es esencialmente MATERNA materna (solo las mujeres lo transmiten aunque lo transmitan a hombres y mujeres) (la pequeña cantidad de ADNmt del espermatozoide que pueda entrar en el oocito es eliminada de forma activa, etiquetado con una cola de ubiquitina).

Difícil Diagnóstico

HETEROPLASMIA

• El reparto al azar de las mitocondrias durante la mitosis puede provocar este fenómeno con células sin genes alterados, con todas las mitocondrias mutadas o con presencia mixta.
• Además, durante la formación de los óvulos solamente algunos tipos de ADNmt se conservan, amplifican y transmiten y el resto se eliminan (HIPÓTESIS DEL CUELLO DE BOTELLA) generando poblaciones diversas de óvulos.

EFECTO UMBRAL

• Para manifestar el daño fenotípico es necesario una cantidad mínima de ADNmt mutado.

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Hay más de enfermedades mitocondriales

• Afectan al menos a 1/5000 individuos.
• Afectan a órganos muy diversos (multisistémica) con alta demanda energética (músculos cerebro, corazón, hígado,retina y oído)
• Los signos y síntomas pueden variar a lo largo de los años con recaídas recurrentes.
• Afectan a la cadena respiratoria y eso provoca una pérdida de producción de energía.
• Son enfermedades incapacitantes que no permiten que los niños superen los 20 años de edad.
• Se está estudiando la viabilidad de realizar terapia génica reintroduciendo in vitro formas corregidas del gen para conseguir, cuando se reintroduzcan en el paciente, que se corrija el error ,

Caso clínico 2

• El paciente es una niña de 13 años con síntomas desde los 5 años. Presenta hipertrofia (agrandamiento) de hígado y páncreas (hepatoesplenomegalia), anemia, plaquetopenia y problemas óseos (deformidad en matraz de Erlenmeyer en ambos fémures)
• Presenta "células espumosas" en los tejidos afectados (Célula con una apariencia vacuolada rellena de lípidos no degradados).
• La orina muestra cantidades importantes de glucocerebrósido, un lípido complejo que habitualmente es degradado intracelularmente a moléculas más pequeñas. ¿Cuál es este orgánulo/estructura?

Conclusión:

Enfermedad de Gaucher

• Es la enfermedad lisosomal de mayor prevalencia
• Trastorno genético causado por mutaciones en el gen GBA1 que provoca déficit de la beta-glucosidasa ácida o glucerebrosidasa y acumulación en los lisosomas de los macrófagos y órganos viscerales de glucocerebrósido (glucosilceramida y glucosil-esfingolípidos)
• Una de la mutaciones más prevalentes en la enfermedad de Gaucher es la variante L444P, que resulta en un incorrecto plegamiento en el retículo endoplasmático y fallos en su transporte al lisosoma. Pacientes en homocigosis para la mutación L444P presentan formas neurológicas severas de la enfermedad.

• Afecta el hígado (hepatomegalia), bazo (esplenomegalia en el 95% de los casos), pulmones, huesos (osteopenia, deformidad ósea -en matraz de Erlenmeyer) y a veces, en el cerebro (5% casos). Puede causar alteraciones hematológicas: anemia, trombocitopenia por infiltración de la médula ósea secuestro esplénico de plaquetas (1/50.000 a 1/100.000). Crisis dolorosas óseas con fiebre por osteonecrosis y fatigabilidad intensa.

Estructura celular afectada: Lisosoma

Patologías lisosomales

Los lisosomas son esenciales en el mantenimiento de la “salud celular” a través de la autofagia y la eliminación de orgánulos, especialmente mitocondrias, anómalos o envejecidos..

• Son enfermedades genéticas de acúmulo o depósito lisosomal (EDL) por defectos en la síntesis o función de alguna enzima hidrolítica ácida lisosomal o de una proteína necesaria para la formación o el buen funcionamiento de los lisosomas (
• Son enfermedades graves e incapacitantes de carácter congénitas, crónicas, progresivas y multiorgánicas, casi siempre impllicando al SNC. Las formas infantiles son más graves que las formas que aparecen en el adulto.
• Estas alteraciones derivan en manifestaciones clínicas que incluyen visceromegalia, patologías neurológicas, lesiones esqueléticas y muerte prematura.
• Suelen manifestarse tempranamente por lo que es esencial el diagnóstico precoz.

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Hay más de enfermedades lisosomales

• Mucopolisacaridosis (MPS I a IX) (deficiencia para la degradación de los glicosaminoglicanos) Se depositan en tendones, ligamentos y cápsula articular provocando contracturas articulares no acompañadas de inflamación. También valvulopatías, opacidad corneal, infecciones de vías respiratorias y sordera.

• Lipidosis (Esfingolipidosis muchas de ellas: Gaucher, Niemann-Pick (deficiencias en deficientes en la enzima esfingomielinasa ácida (ASMasa), gangliosidosis…) Enfermedad de Fabry (deficiencia de alfagalactosidasa A que provoca depósito de glucoesfingolípidos en endotelio, corazón, riñón y SN periférico.
• Oligosacaridosis y glucoproteinosis (alteración en la glicosilación de las proteínas) .

• Lipofuscinosis neurosceroideas (CLN)
• Glugogenosis (Enfermedad de Pompe (acumulación de glucógeno en tejidos musculo liso y esquelético y cardíaco por deficiencia de alfa glucosidasa ácida,

Tratamientos

terapia enzimática sustitutiva o de reemplazo enzimático (TES o TER)

Aporta las enzimas deficitarias (inyección intravenosa de imiglucerasa recobinante en el caso de Gaucher, una forma modificada de la glucocerebrosidasa.Esta terapia no es aplicada a las formas neurológicas de EG (tipo II y III) porque el fármaco no atraviesa la barrera hematoencefálica.

Terapia de reducción de sustrato (TRS)

Inhibe las enzimas implicadas en la producción del sustrato que se acumula. Estos fármacos tienen una mejor penetración de la barrera hematoencefálica

Terapia con chaperonas farmacológicas (TCF)

Estabilizan el correcto plegamiento y transporte de las enzimas desde el REr a los lisosomas y aumentan la cantidad de enzima intracelular y su ubicación en el lisosoma.

Terapia génica y TRANSPLANTE DE HEMATOPOYÉTICOS

1. Introducción del gen corregido
2. Transplante de progenitores hematopoyéticos que aportan celulas que producen la enzima deficitaria,

Nos asaltan las dudas

¿Cómo "sabe" una ezima que es lisosomal?

¿Qué tienen que ver el paraceetamol y los lisosomas?

¿Por qué las enzimas lisosomales no actúan sobre la célula?

¿Por qué las enzimas lisosomales no degradan la propia membrana del lisosoma?

¿Qué tienen que ver los lisosomas con el envejecimiento?

Caso clínico 3

El paciente presenta problemas respiratorios crónicos y dificultades digestivas como consecuencia de la producción de una mucosidad espesa. El origen de la patología es la falta de un canal proteico de cloro que no llega a insertarse correctamente en la membrana o es defectuoso. ¿Cuál es este orgánulo/estructura?

Conclusión:

Fibrosis quística

• Conduce a la acumulación de moco espeso en los conductos de las glándulas exocrinas, afectando la función pulmonar y digestiva, afectando especialmente al páncreas. Esta enfermedad también puede afectar las glándulas sudoríparas y el aparato reproductor masculino.
• Esta acumulación de moco ocasiona infecciones pulmonares potencialmente mortales y serios problemas digestivos.
• Se debe a la ausencia o defecto del canal transmembrana regulador de la fibrosis quística (CFTR), un canal de cloruro codificado en el gen cftr que juega un papel clave en la ho- meostasis del agua e iones y que se encuentra en casi todos los epitelios (enfermedad multisistémica).

Estructura celular afectada: Retículo y tráfico vesicular

Un canal defectuoso

• La fibrosis quística es la enfermedad monogénica de carácter multisistémico letal más frecuente en la población mundial (1/3.000). Se hereda de manera autosómica recesiva.
• El gen cftr es un muy grande (300.000 pb y 27 exones) lo que favorece la presencia de mutaciones. Se conocen cerca de 1900 mutaciones en el gen que afectan el plegamiento, la localización o la actividad del canal.
• La mutación más frecuente (25-90% de los casos) previene la inserción del canal en la membrana celular y está causada por la eliminación de un residuo de fenilalanina en la posición 508 dentro del dominio NBD1 (mutación ΔF508)
• La segunda mutación más importante (G542X, 10%de los casos) es una mutación sin sentido que resulta en una proteína no funcional por la presencia de codones de “stop prematuro” en el RNAm.

Infecciones mortales

La infección endobronquial por Pseudomonas aeruginosa es el principal factor que marca el pronóstico de la enfermedad. Si no se detecta y se trata adecuadamente con antibiótico, el número de bacterias aumenta hasta un punto crítico en el comienzan a secretar un biofilm de alginato, el que perpetúa la infección, al dotarlas de un verdadero escudo que las protege del ataque de anticuerpos, neutrófilos y antibióticos. Este fenómeno es el principal responsable del rápido deterioro clínico, de la caída de la función pulmonar y la muerte de los enfermos. Se ha estimado que el tiempo necesario para que la infección se haga inerradicable sería aproximadamente de 1 año.

Cada cosa en su sitio

Cada proteína recién sintetizada en los ribosomas citoplásmicos logra llegar a su destino celular, gracias a una secuencia de aminoácidos (3-60) en su extremo NH2 llamada péptido señal. Esta señal es reconocida por un receptor específico y desplaza la proteína a su destino intracelular: mitocondrias, cloroplastos, peroxisomas, retículo endoplásmico (RE) o el núcleo,Las proteínas que van a ser secretadas o van a la membrana siguen la vía secretora a través del A. Golgi. Las proteínas citoplasmáticas son sintentizadas directamente por ribosomas libres.

Günter Blobel (1936-2018)

1999

Caso clínico 4

• El paciente muestra pérdida de memoria y deterioro cognitivo.
• La causa parece ser la NO DEGRADACIÓN de proteínas defectuosas que se acumulan en la forma de depósitos (placas amiloides) con efecto tóxico sobre las neuronas afectadas. ¿Cuál es este orgánulo/estructura?

Conclusión:

Enfermedad de Alzheimer

• Es la causa más común de todas las demencias. Es una enfermedad neurodegenerativa, progresiva e irreversible, que se manifiesta con un deterioro cognitivo importante, determinado por la pérdida de memoria y de otras capacidades mentales como son el lenguaje, la destreza, la desorientación, el razonamiento, la comunicación, el juicio y el aprendizaje.
• En el cerebro de las personas afectadas se producen una importante pérdida neuronal, ocasionada principalmente por dos tipos de lesiones o alteraciones neurodegenerativas: la acumulación de placas de proteína beta-amiloide y de ovillos neurofibrilares de proteína Tau.

Estructura celular afectada: Proteosoma (y citoesqueleto)

Placas amiloides

La atrofia cerebral progresiva observada en el Alzheimer guarda relación con la acumulación de depósitos extracelulares insolubles (placas amiloides) como intracelulares (ovillos neurofibrilares).

El β-amiloide se produce por una escisión anómala de la proteína precursora de amiloide que libera el péptido β-amiloide, insoluble, que las neuronas excretan a su exterior.

Ovillos neurofibrilares

El principal componente es la proteína tau (τ) que estabiliza los microtúbulos que conforman el citoesqueleto neuronal. Su hiperfosforilación, provocada en parte por los depósitos amiloides, desensamblan el citoesqueleto y forman los ovillos neurofibrilares alterando el funcionamiento axonal y el transporte intracelular.

Por no reciclar

Existen dos mecanismos de destrucción de proteínas anómalas: el sistema ubitiquina- proteasoma y la degradación autofágica. El proteasoma, en colaboración con el sistema de ubiquitina que marca las proteínas diana, degrada selectivamente las proteínas reguladoras de vida corta que participan en el control homeostático de la célula y las proteínas anormales con estructuras aberrantes cuya acumulación en exceso es dañina típica de las enfermedades neurodegenerativas (.

El proteosoma

• El proteasoma es un complejo proteico grande -del tamaño de un ribosoma- descubierto a mediados de los 70, presente en el citoplasma de todas las células eucariotas e implicado en procesos celulares como la diferenciación celular, la progresión del ciclo celular, el desarrollo, la respuesta inmune y la apoptosis celular.
• El proteasoma es responsable de la degradación del 80% de las proteínas en células eucariotas.
• Es un proceso proteolítico que requiere gasto de energía (ATP), lo que es llamativo ya que la hidrólisis de las proteínas es un proceso exergónico, lo que remarca la importancia de este proceso.
• Para que una proteína sea degradada en el proteasoma debe ser marcada selectivamente con otra proteína llamada ubiquitina (proceso denominado por la Academia Sueca como "el beso de la muerte").Al menos cuatro monómeros de ubiquitina deben unirse para ser efectivo el marcaje.

El proteosoma y la enfermedad

PROTEOSOMA Y ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS

proteosomas y enfermedades priónicas

PROTEOSOMAS Y CÁNCER

Caso clínico 5

El paciente muestra una debilidad muscular progresiva. Al analizar sus tejidos se observa una desestructuración de las fibras musculares debida a una proteína que forma parte de estas fibras y que es defectuosa. ¿Cuál es este orgánulo/estructura?

Conclusión:

Distrofia Muscular de Duchenne

• Las distrofias son un tipo de trastornos caracterizados por debilidad muscular progresiva.Están relacionadas con mutaciones en genes que afectan la estructura o la función del citoesqueleto.

• La distrofina es una proteína que constituye el 5% de las células musculares. Produce deterioro y debilidad progesiva en los músculos.
• Afecta a 1:3500 hombres. La DMD es una enfermedad degenerativa, mprtal y otras distrofias musculares causan discapacidad (Distrofia de Becker, distrofia mucular miotónica).

Estructura celular afectada: Citoesqueleto

Perdiendo la conexión

• Conecta la actina del citoesqueleto, situada bajo la membrana, y un complejo glicoproteico transmembranoso que une la célula con la matriz extracelular de la célula muscular. En la DMD las membranas de las células musculares no se sujetan en el citoesqueleto.
• Es una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X (herencia ligada al sexo): Solo afecta a varones y las mujeres son transmisoras

No dividas... y vencerás

• El citoesqueleto es esencial para la división celular.
• En el cáncer la división celular está incrementada.
• Toxinas antitubulina son potentes antimitóticos y antitumorales, inhibiendo la formación del huso mitótico y promoviendo la muerte celular por apoptosis.
• Alrededor de un 60% de los compuestos utilizados como anticancerígenos tienen su origen en diversas fuentes naturales (especialmente marinas). La mayor parte proceden de microorganismos o de organismos pluricelulares con escasa movilidad, como plantas o esponjas (toxinas defensivas): Colchicina (extraída del azafrán silvestre) o el Taxol (extraida de la corteza del tejo)

Ciliopatías

• Los microtúbulos forman el armazón de cilios y centriolos.
• Hay dos tipos de cilios: móviles y cilios primarios, presentes en prácticamente todas las células del cuerpo humano (incluidas las neuronas), que actúan como sensores de señales extracelulares (hormonas, factores de crecimiento, factores morfógenos...) y juegan un papel importante en la quimiosensación, mecanosensación y termosensación, desarrollo, crecimiento neuronal...
• Algunos ejemplos son los fotorreceptores de la retina de los vertebrados; los cilios de las neuronas del epitelio olfatorio; los estereocilios del oído interno...)
• Defectos en su ensamble y estructura alteran su función, lo que lleva a diferentes padecimientos en el humano que se conocen como ciliopatías. Existen más de 100 ciliopatías conocidas.
• La mayoría de las ciliopatías producen lesiones renales y retinianas pero también retraso mental, defectos en la coordinación de movimientos, polidactilia... y pueden llegar a ser letales (síndrome prenatal de Meckel).
• Consideradas en conjunto las ciliopatías tienen una incidencia comparable a la del síndrome de Down con una mínima de 1:1000.

Epidermiolisis bulbosa

• La epidermólisis ampollosa (EA) engloba un grupo de enfermedades hereditarias que afectan a uno de cada 17.000 nacidos vivos en el mundo.
• Consiste en la formación de ampollas ante el menor traumatismo que afectan a la piel y a las mucosas, pudiendo llevar a complicaciones mortales.
• Son enfermedades genéticas incurables habitualmente de herencia autosómica dominante, aunque existen subtipos de transmisión recesiva.
• Los elementos celulares implicados son los desmosomas y hemidesmosomas, en los que intervienen filamentos intermediarios.
• Por el momento no existe una cura definitiva para la EA. Se están usando inyecciones intradérmicas de fibroblastos y la aplicación de células madre del propio paciente así como el trasplante de médula ósea de hermanos sanos inmunocompatibles. También terapia proteica y terapia génica.

'Todos somos mutantes'

Lluis Montoliu

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Pregunta 1

Pregunta 2

Pregunta 3

Pregunta 4

¡Estás hech@ tod@ un@ expert@!

Las aproximadamente 60 enzimas lisosomales se sintetizan en el retículo endoplasmático y se empaquetan en vesículas en el aparato de Golg. Allí se añade a las enzimas lisosomales la manosa-6-fosfato, que es reconocido por un receptor en el TGN del aparato de Golgi y desde ahí hasta los lisosomas.

En la vía aérea, la hidratación del moco luminal depende del equilibrio entre las fuerzas que desplazan sodio, cloro y el agua. Este líquido de la superficie epitelial permite la correcta disposición y funcionamiento de los cilios. En la FQ, la falla del CFTR el ión cloro se acumula en el inrerior de la célula, produciéndose un desequilibrio con reabsorción del sodio, lo que arrastra agua deshidratando la superficie epitelial, afectando a los cilios y produciendo un mucus deshidratado, viscoso y espeso, que se adhiere a los bronquíolos y bronquios, obstruyéndolos progresivamente. Esta secreción es especialmente susceptible a la colonización con bacterias, inicialmente Haemophylus influenzae y Staphylococcus aureus y luego Pseudomonas aeruginosa.Con el paso del tiempo, el daño pulmonar se manifiesta en la formación de grandes impactos mucosos, bronquiectasias y fibrosis.

En el cáncer la regulación del ciclo celular y la apoptosis está alterada provocando una proliferación descontrolada de células y/o una inhibición de la muerte celular. Se están desarrollando fármacos antitumorales que bloquean los proteosomas hiperactivos en ciertos tumores del sistema inminitario que degradan en exceso inmunoglobulinas. (El Bortezomib es desde 2008 el fármaco de elección para el tratamiento del mieloma múltiple)

Las emzimas lisosomales son hidrolasas ácidas que solo son activas a pH 5, como el que se consigue en el interior de los lisosomas por las bombas de protones.

El bloqueo del proteosoma por las proteínas priónicas puede estar detrás de la progresión de las encefalopatías espongiformes, enfermedades neurodegenerativas transmisibles y fatales como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, el síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker y el kuru; en ovejas, scrapie; y en vacas, la encefalopatía espongiforme bovina (o “enfermedad de las vacas locas”).

(A) Placa amiloide en el hipocampo (región cerebral vinculada a la memoria) de un paciente con Alzheimer. Las placas contienen proteína amiloide (anormal) y acetilcolinesterasa. Las estructuras oscuras y triangulares son neuronas en degeneración, conteniendo ovillos neurofibrilares. (B) Ovillo neurofibrilar, típico del Alzheimer, en el interior de una neurona. Aparece como una acumulación de filamentos en el citoplasma. Resulta de una desorganización del esqueleto celular por presencia de proteínas anormales (proteínas Tau)

El paracetamol es un analgésico de uso muy extendido. Diversos estudios han demostrado que a dosis elevadas puede causar daño hepático por múltiples mecanismos, incluyendo una deficiencia en la eliminación de las mitocondrias dañadas por el compuesto en los hepatocitos, las células mayoritarias del hígado, en un proceso denominado mitofagia llevado a cabo por lisosomas

El CFTR es una glicoproteína de alto peso molecular (180 KDa) con 1480 aminoácidos . Tiene 5 dominios, dos transmembranales (TM), cada uno con seis pasos de membrana alfa hélices unidos al dominio de unión a nucleótido (NBD) citoplasmático. El NBD1 está a su vez conectado a un sitio regulatorio R.

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El lactato es el resultado de la obtención de energía cuando no hay oxígeno, mediante fermentación, transformando el piruvato. Si hay oxígeno, es más efectivo obtener energía por oxidación total del piruvato a CO2. Por eso, cuando el metabolismo oxidativo es correcto, la relación lactato/piruvato es baja.

El paclitaxel se aisló por primera vez en 1962 a partir de la corteza del tejo del Pacífico (Taxus brevifolia) y fue aprobado por la FDA para su uso como agente quimioterapéutico en 1992 bajo el nombre comercial de Taxol®. Su efecto es estabilizar los microtúbulos impidiendo que se produzca el ciclo de polimerización-despolimerización.

La membrana de los lisosomas protege al resto de la célula de esta acidez destructor gracias una densa capa de glúcidos unidos a las proteínas de la membrana que recubre la superficie interna, y que forman una especie de "glicocálix lisosomal" .

Proteosoma y enfermedades nuerodegenerativas

La baja actividad del proteosoma puede conllevar acúmulo de proteínas mal plegadas o defectuosas,que formarán agregados proteicos tóxico. Ejemplos son: los ovillos neurofibrilares en Alzheimer, los cuerpos de Lewys en el tronco cerebral en pacientes con Parkinson, agregados de huntingtina en la enfermedad de Huntington o cuerpos de bunina en la Esclerosis Lateral Amiotrófica.

Durante el envejecimiento se produce una pérdida progresiva de la actividad lisosomal lo que reduce la autofagia y favorece la acumulación de moléculas y orgánulos envejecidos.

• El citoesqueleto de los queratinocitos basales está constituido por una red citoplásmica de filamentos intermedios, principalmente de queratina 5 y queratina 14.
• Las células epidérmicas se comunican entre sí por medio de desmosomas y puentes de unión intercelulares.

• Los hemidesmosomas constituyen la unidad principal de adhesión en la unión dermo-epidérmica de la piel (membrana basal epidérmica).

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Este caso involucra un orgánulo responsable de procesos "digestivos" que degrada moléculas grandes y que, al fallar, se acumularán en las células, tejidos y órganos afectados.

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El orgánulo implicado juega un papel crucial en la síntesis y plegamiento de proteínas y su adecuada inserción en la membrana plasmática y/o en las membranas de los orgánulos intracelulares.

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La estructura implicada es un orgánulo NO MEMBRANOSO responsable de la degradación de proteínas defectuosas, actuando como un "basurero" que evita su acumulación, troceándolas en péptidos cortos que serán reciclados para producir nuevas proteínas.

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La estructura implicada es el componente principal de las fibras musculares y es responsable de la formación del huso mitótico y del mantenimiento de la forma celular así como del movimiento de células como los espermatozoides.