TERANOSTICA

Teranostica e medicina di precisione

I Radionuclidi di Scandio e Terbio per la radioteranostica: Stato attuale dello sviluppo verso l’applicazione clinica

Introduzione alla Teranostica

La radioteranostica consiste nell’utilizzo di radioisotopi di uno stesso elemento al fine di produrre radiofarmaci utili nella diagnosi ( PET e SPECT) e nel trattamento dei tumori.

SPECT: Tomografia computerizzata a emissione di fotone singolo

PET: Tomografia a emissione di positroni

Terbio e Scandio al servizio della teranostica

Determinati isotopi di Scandio e Terbio si stanno rivelando promettenti per PET e SPECT.

• 43Sc ha il vantaggio di non emettere raggi ad alta energia,
• 44Sc è il più avanzato in termini di produzione e ricerche precliniche,
• 47Sc è ancora in fase di studio,
• 155Tb e 152Tb per SPECT e PET,
• 161Tb mostra potenziale per terapie combinate,
• 149Tb è proposto per terapia mirata con possibilità di imaging PET.

tERBIO E SCANDIO: NUOVE APPLICAZIONI

44Sc

47Sc

43Sc

Produzione di radioisotopi

Produzione di radioisotopi

Produzione di radioisotopi

149-152-155Tb

161Tb

44Sc

Produzione di radioisotopi

Produzione di radioisotopi

Applicazioni Precliniche

Indice

43Sc

47Sc

152Tb

Applicazioni Precliniche

Applicazioni Precliniche

Applicazioni Precliniche

155Tb

149Tb

161Tb

Applicazioni Precliniche

Applicazioni Precliniche

Applicazioni Precliniche

152Tb

44Sc

Studi Clinici

Studi Clinici

44SC

L’isotopo 44Sc può essere prodotto secondo due approcci:

1. tramite un generatore con l’irraggiamento di calcio naturale in un ciclotrone. Grazie alla capacità del generatore si è prodotto 44Sc, utilizzato successivamente per marcare molecole come il DOTATOC e il 44ScPSMA-617;
2. tramite l’irraggiamento del calcio naturale. Esso ha portato alla presenza di impurità nel prodotto finale, limitandone l’applicabilità clinica.

L’immagine mostra delle sezioni trasversali di scansioni PET di Phantom Derenzo, utilizzato nell’ imaging, riempiti con (a) > 99% 44Sc, (b) 66,2% 43Sc/33,3% 44Sc e (c) 98,2% 43Sc.

Derenzo Phantom: dispositivo utilizzato per testare la capacità degli apparecchi SPECT di distinguere dettagli molto piccoli nelle immagini

43SC

La produzione del ciclotrone di 43Sc é stata proposta mediante irradiazione protonica di bersagli naturali di Ca per 1-2 ore con particelle α per ottenere attività per applicazioni mediche. Uno svantaggio di questi percorsi di produzione è la disponibilità limitata di ciclotroni con fasci α.

47SC

La produzione di 47Sc può essere ottenuta attraverso diverse reazioni nucleari:

1. Misiak: Applicazione del ciclotrone per la produzione di 47Sc (poco efficiente).
2. Domnanich: Produzione di 47Sc per mezzo dell’irradiazione di bersagli di 46Ca in un reattore ad alto flusso di neutroni. I 47Ca prodotti, tendono a decadere in 47Sc, nel giro di 4.5 giorni.
3. Yagi, Rotsch: Risultati sperimentali ottenuti con 48Ti arricchito. Da questi studi è emerso che, irradiando i bersagli di 48Ti arricchito, si rende massima la produzione di 47Sc e si minimizza la formazione di impurità.

Dalle evidenze sperimentali descritte è possibile affermare che il metodo più efficace sia quello che prevede l’uso dell’acceleratore lineare di elettroni.

Il metodo proposto per la produzione di 149Tb è la reazione nucleare 152Gd(p,4n)149Tb, ma la mancanza di bersagli altamente arricchiti di 152Gd rappresenta una sfida.

149-155-152TB

Anche la produzione di 152Tb tramite la reazione 152Gd (p,n)152Tb è problematica a causa della mancanza di materiale bersaglio altamente arricchito e della formazione di impurità.

Invece la produzione di 155Tb tramite protoni su 155Gd sembra fattibile per ottenere quantità clinicamente rilevanti di 155Tb.

149-155-152TB

Alla fine...

I radioisotopi 149Tb, 152Tb, e 155Tb sono stati prodotti con successo attraverso l’irradiazione protonica di un bersaglio in lamina di tantalio per indurre spallazione. I prodotti di spallazione sono stati separati utilizzando un separatore di massa, consentendo la raccolta dei radionuclidi desiderati in lamine d’oro rivestite di zinco.

161Tb

Per quanto riguarda la produzione di 161Tb, è stata proposta la reazione nucleare 160Gd(n,)161Gd→161Tb, con bersagli irradiati da sorgenti di neutroni indotte dalla spallazione. Il prodotto è stato separato utilizzando cromatografia a scambio ionico per ottenere una soluzione finale in acido cloridrico diluito.

APPLICAZIONI

PRECLINICHE

Chelante: sostanza chimica capace di formare legami stabili con un elemento chimico. Alcuni chelanti formano complessi velocemente con gli isotopi di Scandio, mentre altri legano gli isotopi in modo più efficiente. Trovare il chelante giusto è cruciale per garantire che il radioisotopo di Scandio rimanga saldamente legato all’agente di mira del tumore.

Per ottenere una coniugazione stabile dei radioisotopi dello Scandio con agenti di mira per i tumori, è stato necessario affrontare il tema della chelazione.

44Sc

44Sc ha un ruolo essenziale negli esperimenti preclinici, come radioisotopo per la radiomarcatura di vari ligandi.Essi includono analoghi di somatostatina, bombesina, peptidi RGD, derivati folati e ligandi PSMA.Gli esperimenti preclinici hanno coinvolto topi portatori di tumori permettendo la visualizzazione di alcuni tipi di carcinomi. Gli scienziati suggeriscono che il 44Sc potrebbe essere utilizzato per la dosimetria pre-terapia con radionuclidi a base di 177Lu in ambito clinico.

Immagini PET/CT e SPECT/CT come MIP di topi 2 ore dopo l'iniezione di (a) 43Sc-PSMA-617, (b) 44Sc-PSMA-617 e (c)47Sc-PSMA-617. Le scale delle immagini PET e SPECT sono state ridotte rispettivamente dell'1 e del 10%, per rendere meglio visibile l'attività accumulata nei tumori e nei reni.

44Sc

In ulteriori esperimenti, lo 44Sc, usato con il ligando PSMA-617, e confrontandone gli effetti in vitro e in vivo ha dimostrato proprietà quasi identiche. Il 44Sc-DOTA è stato testato in vitro e in vivo, dimostrando la captazione tumorale specifica e un contrasto tumore-fondo migliore rispetto al 68Ga. Si è ottimisti riguardo lo sviluppo di nuovi radiofarmaci basati su 44Sc.

43Sc

Nonostante il successo dimostrato nella radiomarcatura di DOTA e analoghi del recettore della somatostatina con l’isotopo 43Sc, mancano ancora studi preclinici su questo radionuclide. In uno studio recente presso PSI, si è utilizzato il 43Sc per etichettare il PSMA-617 e si è condotto un test di imaging su topi con tumori della prostata. I risultati, confrontati con quelli di 44Sc e 47Sc, indicano un comportamento simile tra i radioligandi. Il 43Sc potrebbe offrire leggere migliorie rispetto al 44Sc consentendo una riduzione delle dosi.

47Sc

Mentre grazie al 44Sc-folato si sono ottenute immagini chiare dei tumori per mezzo della PET. Il potenziale terapeutico dello 47Sc-folato è emerso dal ritardo nella crescita del tumore e da un’aspettativa di vita lunga nei topi trattati, a confronto con quella dei topi senza trattamento.

Radioisotopi del Terbio

Risultati dello studio

Lo studio ha evidenziato che 152Tb e 155Tb potrebbero essere utilizzati per ottenere immagini dettagliate dei tumori, mentre 149Tb e 161Tb potrebbero essere impiegati per trattare i tumori.

Sui topi di laboratorio sono stati testati quattro isotopi radioattivi del Terbio. Questi topi avevano tumori con recettori per il folato (una vitamina B).

152Tb

Esperimenti sui topi hanno supportato la tesi sull'impiego di 152Tb come radioisotopo nelle applicazioni teranostiche. È stato condotto uno studio su cellule pancreatiche cancerose dotate di recettori che legano un ormone di natura proteica, la somatostatina. La somministrazione dell’isotopo tracciante 152Tb legato ad un composto chimico con comportamento simile alla somatostatina ha avuto risultati “in vivo” analoghi a quelli dell’impiego di 177Lu.La scelta di 152Tb come radionuclide sarà vantaggiosa e potrà essere utilizzato per l’imaging pre-terapia a base di 177Lu.

155Tb

L’energia dei raggi γ emessi dai radionuclidi 155Tb lo rendono adatto per la SPECT. Negli studi condotti utilizzando il Derenzo phantom si è scoperto che il radionuclide 155Tb mostrava dettagli di miglior qualità rispetto a quelli ottenuti con il 111In (utilizzato su larga scala). L’obiettivo dello studio sul 155Tb era vedere come diverse sostanze marcate con esso potessero essere utili nell’imaging medico, specialmente quando combinate con la tecnologia SPECT/CT.

Immagini SPECT dei Phantom di Derenzo riempiti con (a) 155Tb e (b) 111In

149Tb

La prima applicazione clinica del 149Tb è stata effettuata da Beyer, che somministrò a dei topi il radioimmunoconiugato 2 gg dopo l’iniezione endovenosa di cellule Daudi. Nell’89% dei topi trattati, la terapia ha portato ad una sopravvivenza, senza tumore, di oltre 4 mesi. I topi non trattati hanno sviluppato segni di linfoma di Burkitt, necessitando di eutanasia entro 37 giorni; quelli trattati con dose bassa necessitavano di eutanasia entro 43 giorni. Nel caso di trattamento con dose elevata, la durata della vita è arrivata a circa 100 giorni.La stima preliminare della dose per l’uomo ha rivelato che un’attività terapeutica di 5 GBq Tb149-rituximab comporterebbe una dose di radiazioni al midollo osseo molto al di sotto del livello critico.

MIP dell'immagine PET/CT del topo portatore di tumore AR42J 2 ore dopo l'iniezione di 149Tb-DOTATOC.

149Tb

149Tb è stato utilizzato anche per la terapia mirata con radionuclidi impiegando un coniugato DOTA-folato in uno studio di prova con topi portatori di tumore KB. È stato osservato un ritardo della crescita del tumore e un aumento del tempo di sopravvivenza medio. L’effetto terapeutico è stato confermato anche in vitro, dove il radiofolato ha ridotto la sopravvivenza delle cellule tumorali. Un topo portatore di tumore AR42J è stato iniettato con Tb149-DOTANOC seguito da PET/CT 2 ore dopo. L'alta qualità delle immagini ha consentito una visualizzazione distinta degli xenotrapianti tumorali.

161Tb

De Jong effettuò il primo studio preclinico con 161Tb iniettandolo nei ratti. Riscontrò che 161Tb-octreotide veniva eliminato dal sangue più velocemente dell’111In-octreotide, ma l’assorbimento epatico era maggiore con la versione marcata del 161Tb. In uno studio del 2012, fu studiato il potenziale di imaging tramite SPECT preclinica e l’effetto terapeutico del 161Tb-folato confrontato con 177Lu-folato. All'aumentare della dose media assorbita del tumore dopo somministrazione di 161Tb-folato, risultò più efficace nel trattamento di tumori KB rispetto al 177Lu-folato. Il tempo medio di sopravvivenza dei topi trattati con 161Tb-folato era aumentato comparato ai topi trattati con 177Lu-folato o ai topi di controllo nei modelli di tumore KB.

Crescita del tumore rispetto alla dimensione media del tumore determinata al Giorno 0, che è stato impostato su 1. Lo studio è stato condotto con cinque topi non trattati (controlli: verde/blu) e cinque trattati con 161Tb-folato (rosso/arancione). Nel gruppo trattato, quattro dei cinque topi hanno mostrato una remissione completa del tumore.

161Tb

Haller e altri hanno condotto uno studio per confrontare i potenziali effetti collaterali indesiderati sui reni dopo la terapia con 161Tb- e 177Lu-folato. La valutazione della funzione renale, così come le analisi istopatologiche del tessuto renale, hanno rivelato un danno dopo la somministrazione di 161Tb-folato paragonabile al danno dopo la somministrazione di 177Lu-folato.

44Sc

La prima applicazione clinica di 44Sc prodotto tramite generatore fu durante una PET con 44Sc-DOTATOC e generò immagini di alta qualità persistenti fino a 18 h. È stato poi impiegato in uno studio innovativo con 44Sc-PSMA-617 su 4 pazienti maschi affetti da carcinoma prostatico sotto diverso tipo di terapia. Dopo somministrazione endovenosa è stata eseguita una PET dinamica dell’addome e una PET/TC dal cranio fino a 16 h dopo l'iniezione.

MIP (in alto) e sezioni rappresentative (in basso) dell'esame PET/CT di un paziente affetto da mCRPC, con elevata carica tumorale, utilizzando (a) 44Sc-PSMA-617 e (b) 68Ga-PSMA-11. (c) Sul lato destro, è mostrata la scintigrafia planare (in alto) e una sezione rappresentativa della scansione SPECT/CT post-terapia, circa 24 ore dopo l'applicazione di 177Lu-PSMA-617.

44Sc

Si è riscontrato un accumulo di radioattività in tessuti molli e scheletrici, nei reni (dose più elevata) e in altri organi interni. L’analisi comparativa delle immagini PET acquisite a 2 h dall’amministrazione di 44Sc-PSMA-617 e quelle ottenute con 68Ga-PSMA-11 ha mostrato una qualità visiva simile, con un accumulo ridotto nei reni. Il metodo di produzione ne ha generato una quantità considerevole, consentendo il trasporto di 44Sc con tempo di percorrenza di 2 emivite. A destinazione, lo 44Sc è stato impiegato per etichettare DOTATOC.

Scelti 2 pazienti maschi con neoplasie neuroendocrine, gli è stato iniettato 44Sc-DOTATOC e eseguite scansioni PET/TC a vari intervalli di tempo nel corso di 24 h. Si è osservato un chiaro accumulo di radioattività in lesioni maligne con il miglior rapporto tumore-su-sfondo a circa 4 h dall’iniezione. Lo 44Sc-DOTATOC ha dimostrato un significativo potenziale per l’imaging PET/CT.

152Tb

152Tb è stato usato per contrassegnare DOTATOC nella Zentral Klinik a Bad Berka e, poi, somministrato ad un paziente maschio con metastas idi una neoplasia neuroendocrina nella parte terminale dell’ileo. Sono state eseguite scansioni PET/CT per la ricomparsa della malattia 8 anni dopo il 6 ° ciclo di radioterapia recettoriale. Le scansioni sono state ottenute in un periodo di 24 H dopo l’iniezione di 152Tb-DOTATOC. Le immagini risultanti hanno permesso la visualizzazione di piccole metastasi, con maggiore contrasto tra tumore/sfondo. Si conclude che 152Tb potrebbe essere più efficace per la dosimetria rispetto alla radioterapia grazie alla sua emivita più lunga.

Immagini PET/CT di un paziente con neoplasia neuroendocrina dell'ileo terminale ottenute 2 h dopo l'iniezione di 152Tb-DOTATOC.(a) L'immagine MIP mostra Ki, UB, Sp e IS. (b/c) Sezioni trasversali delle immagini di fusione PET/CT dimostrano l'assorbimento dei radiopeptidi nelle metastasi linfonodali nella regione costofrenica destra e nella catena mammaria interna destra (frecce verdi), nonché nel segmento 7 del fegato (frecce blu) e in una metastasi scheletrica nella terza costola sinistra adiacente alla giunzione sternocostale (frecce rosse).

44Sc: È molto promettente nell’ambito della diagnostica per immagini e nelle applicazioni terapeutiche. Il radionuclide si presenta come un potenziale sostituto del 43Sc, ma con costi di produzione elevati. 161Tb: In termini di produzione e indagine preclinica, è il radionuclide più sviluppato e presenta somiglianze significative con 177Lu che lo rendono interessante per quanto riguarda l’ambito terapeutico. 155Tb: Può essere prodotto con l’aiuto di un ciclotrone a rese elevate. Esso permetterebbe la visualizzazione e l’individuazione degli stadi, delle neoplasie e il calcolo dosimetrico prima dell’applicazione nell’ambito terapeutico di 177Lu e 161Tb. 152Tb e 149Tb: Importanti per l’emissione di particelle α. Resta difficile la loro realizzazione perché prevista in particolari siti di produzione con l’impiego di separatori di massa. È importante notare che la breve emivita del radioisotopo 149Tb, ci costringe al suo impiego solo in prossimità del sito di produzione.

Per concludere

Scandio e Terbio potrebbero garantire ulteriori sviluppi e applicazioni nella medicina nucleare. Ulteriori ricerche garantiranno la creazione di piani di dosaggio individuali nell’ambito terapeutico con mire specifiche e con l’impiego di radionuclidi personalizzati, che porteranno dunque a terapie su misura e monitoraggio terapeutico in un prossimo futuro.

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Progetto di: Maria Chiara Lorusso, Ilaria Manfredi, Alessandro Mazzei, Ludovica Mondelli, Maria I. Montano, Alice Pierro, Anna Parisi, Tindari Teresa Proietto, Federica Quinto, Flavia Roberto, Anna Eva Rubino, Nicola Sciancalepore, Felice Semeraro, Elisa Tortorelli, Francesca Trapani, Sara Vincotto