Malattia di fabry
1. INTRODUZIONE
2. PUNTO DI VISTA CELLULARE
3. GENETICA DELLA MALATTIA
4. FISIOPATOLOGIA
5. FENOTIPO
6. DIAGNOSI
7. TERAPIE
INTRODUZIONE
La malattia di Fabry è un disordine di accumulo lisosomiale causato da un'attività carente di a-galattosidasi A, dovuto a mutazioni del gene GLA che codifica per l'enzima. La carenza enzimatica altera il metabolismo di glicosfingolipidi, principalmente Gb3 e la sua forma deacetilata, lyso-Gb3. Si può presentare in due forme diverse che differiscono per i sintomi: classica e tardiva.
DAL PUNTO DI VISTA CELLULARE
I lisosomi sono vescicole delimitate da una membrana a doppio strato fosfolipidico deputatate alla digestione delle molecole di varia natura.
GENETICA
Nella malattia di Fabry il gene mutato che viene ereditato è situato sul cromosoma X.
L'alfa-Galattosidasi A (α-Gal A) è un enzima lisosomiale che catalizza la rimozione del galattosio dagli oligosaccaridi, glicoproteine e glicolipidi durante il catabolismo delle macromolecole. La mancanza o il difetto di enzimi lisosomiale porta alle cosiddette malattia da accumulo lisosomiale.
Malattia di Fabry: inattivazione cromosoma X
Le donne eterozigoti sono sintomatiche e non semplicemente portatrici . PERCHÉ? A causa dell'inattivazione di uno dei due cromosomi X in ogni cellula. Il cromosoma inattivato é compattato in una piccola struttura: corpo di Barr. Di conseguenza le donne eterozigoti esprimeranno le mutazioni di GLA a mosaico
FISIOPATOLOGIA
In carenza dell'enzima a-Gal A il Gb3 non si trasforma in Lactosylceramide (normalità) ma tende ad essere deacetilato formando il Lyso-Gb3, provocando la cascata patologica tipica della malattia.
Quello che si verifica a livello cellulare è che le cellule presentano dei lisosomi pieni di materiale che non riescono a degradare e di conseguenza l'accumulo.
FENOTIPO
Si distinguono due espressioni fenotipiche:
- CLASSICA: si manifesta in prima etá, circa 1-2 anni. Forma più grave
- TARDIVA: si manifesta in tarda etá, tra i 40-50 anni. Forma più lieve, può coinvolgere anche un solo organo
DIAGNOSI
Esistono vari modi per diagnosticare la malattia:
DBS
Tecniche di imaging
Esame delle urine
Dried Blood Spot test saggio enzimatico con cui si misura l'attività del lyso -Gb3
Rilevare i principali marcatori che contribuiscono alla corretta funzione dei reni.
Ecocardiografia, mappatura a basso T1, risonanza magnetica cardiaca (MRI)
TERAPIE
Non esiste una cura per la malattia di Fabry, per questo motivo l'obiettivo delle terapie è quello di migliorare o rallentare l'evoluzione della malattia.In generale le terapie attualmente utilizzate mirano alla riduzione del Gb3 intracellulare in accumulo
si dividono in terapie esistenti e in terapie di generazione futura
TERAPIE
Chaperone farmacologico
Terapie di generazione futura
ERT (terapia enzimatica sostitutiva)
Coletta Andrea Pia, Falco Luigi Maria, Forte Chiara, Caggianello Samuele, Scaringi Martina
Bibliografia:
- Germain DP, Poenaru L. Fabry disease: identification of novel alpha-galactosidase A mutations and molecular carrier detection by use of fluorescent chemical cleavage of mismatches. Biochem Biophys Res Commun. 1999 Apr 21;257(3):708-13. doi: 10.1006/bbrc.1999.0310. PMID: 10208848.
- Domm JM, Wootton SK, Medin JA, West ML. Gene therapy for Fabry disease: Progress, challenges, and outlooks on gene-editing. Mol Genet Metab. 2021 Sep-Oct;134(1-2):117-131. doi: 10.1016/j.ymgme.2021.07.006. Epub 2021 Jul 21. Erratum in: Mol Genet Metab. 2023 May;139(1):107541. PMID: 34340879.
- van der Veen SJ, Hollak CEM, van Kuilenburg ABP, Langeveld M. Developments in the treatment of Fabry disease. J Inherit Metab Dis. 2020 Sep;43(5):908-921. doi: 10.1002/jimd.12228. Epub 2020 Mar 2. PMID: 32083331; PMCID: PMC7540041.
- Li X, Ren X, Zhang Y, Ding L, Huo M, Li Q. Fabry disease: Mechanism and therapeutics strategies. Front Pharmacol. 2022 Oct 26;13:1025740. doi: 10.3389/fphar.2022.1025740. PMID: 36386210; PMCID: PMC9643830.
Questa terapia supplisce la mancanza dell'enzima carente.Esistono due tipi di ERT: - agalsidasi-alfa -agalsidasi-beta
Le terapie di generazione futura sono: - le ERT di prossima generazione - le terapie di riduzione del substrato - le terapie geniche
I chaperoni farmacologici si legano in modo reversibile al centro attivo della proteina, permettendo alla proteina di ripristinare il ripiegamento e la stabilità della stessa. Il trattamento attualmente approvato è quello tramite il Migalastat (1-deossigalattonojirimicina).
Malattia di Fabry
Samuele Caggianello
Created on December 21, 2023
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Malattia di fabry
1. INTRODUZIONE
2. PUNTO DI VISTA CELLULARE
3. GENETICA DELLA MALATTIA
4. FISIOPATOLOGIA
5. FENOTIPO
6. DIAGNOSI
7. TERAPIE
INTRODUZIONE
La malattia di Fabry è un disordine di accumulo lisosomiale causato da un'attività carente di a-galattosidasi A, dovuto a mutazioni del gene GLA che codifica per l'enzima. La carenza enzimatica altera il metabolismo di glicosfingolipidi, principalmente Gb3 e la sua forma deacetilata, lyso-Gb3. Si può presentare in due forme diverse che differiscono per i sintomi: classica e tardiva.
DAL PUNTO DI VISTA CELLULARE
I lisosomi sono vescicole delimitate da una membrana a doppio strato fosfolipidico deputatate alla digestione delle molecole di varia natura.
GENETICA
Nella malattia di Fabry il gene mutato che viene ereditato è situato sul cromosoma X.
L'alfa-Galattosidasi A (α-Gal A) è un enzima lisosomiale che catalizza la rimozione del galattosio dagli oligosaccaridi, glicoproteine e glicolipidi durante il catabolismo delle macromolecole. La mancanza o il difetto di enzimi lisosomiale porta alle cosiddette malattia da accumulo lisosomiale.
Malattia di Fabry: inattivazione cromosoma X
Le donne eterozigoti sono sintomatiche e non semplicemente portatrici . PERCHÉ? A causa dell'inattivazione di uno dei due cromosomi X in ogni cellula. Il cromosoma inattivato é compattato in una piccola struttura: corpo di Barr. Di conseguenza le donne eterozigoti esprimeranno le mutazioni di GLA a mosaico
FISIOPATOLOGIA
In carenza dell'enzima a-Gal A il Gb3 non si trasforma in Lactosylceramide (normalità) ma tende ad essere deacetilato formando il Lyso-Gb3, provocando la cascata patologica tipica della malattia.
Quello che si verifica a livello cellulare è che le cellule presentano dei lisosomi pieni di materiale che non riescono a degradare e di conseguenza l'accumulo.
FENOTIPO
Si distinguono due espressioni fenotipiche:
DIAGNOSI
Esistono vari modi per diagnosticare la malattia:
DBS
Tecniche di imaging
Esame delle urine
Dried Blood Spot test saggio enzimatico con cui si misura l'attività del lyso -Gb3
Rilevare i principali marcatori che contribuiscono alla corretta funzione dei reni.
Ecocardiografia, mappatura a basso T1, risonanza magnetica cardiaca (MRI)
TERAPIE
Non esiste una cura per la malattia di Fabry, per questo motivo l'obiettivo delle terapie è quello di migliorare o rallentare l'evoluzione della malattia.In generale le terapie attualmente utilizzate mirano alla riduzione del Gb3 intracellulare in accumulo
si dividono in terapie esistenti e in terapie di generazione futura
TERAPIE
Chaperone farmacologico
Terapie di generazione futura
ERT (terapia enzimatica sostitutiva)
Coletta Andrea Pia, Falco Luigi Maria, Forte Chiara, Caggianello Samuele, Scaringi Martina
Bibliografia:
Questa terapia supplisce la mancanza dell'enzima carente.Esistono due tipi di ERT: - agalsidasi-alfa -agalsidasi-beta
Le terapie di generazione futura sono: - le ERT di prossima generazione - le terapie di riduzione del substrato - le terapie geniche
I chaperoni farmacologici si legano in modo reversibile al centro attivo della proteina, permettendo alla proteina di ripristinare il ripiegamento e la stabilità della stessa. Il trattamento attualmente approvato è quello tramite il Migalastat (1-deossigalattonojirimicina).