6.1 Gluconeogénesis

GLUCONEOGÉNESIS

GLUCONEOGÉNESIS

Elaborado por: Márquez SalinaS aLEJANDRO

Organización de la clase

Objetivos de la clase

• ¿Qué aprenderé durante la clase?

Generalidades de la vía

• Sustratos gluconeogénicos
• Compartimentos celulares
• Tejidos altamente gluconeogénicos
• Comparación con vía glucolítica

Regulación coordinada de la glucólisis y la gluconeogénesis

• Regulación de la hexocinasa
• Regulación de la PFK-1 y FBPasa-1
• Regulación de la piruvato cinasa
• Regulación de la piruvato deshidrogenasa

Objetivos de la clase

Describir en qué consiste la gluconeogénesis, los sustratos gluconeogénicos, los compartimentos celulares de la vía y los tejidos con mayor actividad gluconeogénica

Comparar y relacionar las reacciones de esta vía con la glucólisis

Indicar el destino de la glucosa producida en la gluconeogénesis hepática

Describir el ciclo de Cori y el ciclo de la alanina

Conocer el balance energético de la gluconeogénesis y explicará la regulación de la vía, haciendo énfasis en el papel de la fructosa 2,6-bisfosfato y la acetil-CoA

Generalidades

• La gluconeogénesis es la formación de glucosa nueva a partir del piruvato y otros compuestos no glucocídicos, con el objetivo de mantener la glucemia en niveles normales.

• Comparte 7 de las 10 reacciones de la glucólisis, las otras 3 reacciones (altamente exergónicas) deben rodearse por diferentes enzimas

• Las primeras reacciones se llevan a cabo en la matriz mitocondrial, mientras que la mayoría de la vía se lleva a cabo a nivel citosólico

Piruvato

Lactato

Glicerol

Aminoácidos (alanina)

Nelson, D. L. (2017). Lehninger principles of biochemistry (7th ed.). W.H. Freeman.

Glucólisis - Reacciones irreversibles

• Las reacciones irreversibles de la glucólisis poseen una energía libre altamente negativa
• Piruvato cinasa
• PFK-1
• Hexocinasa

• Estas reacciones se "rodean" gracias a las siguientes enzimas
• Piruvato carboxilasa + PEP carboxicinasa
• Fructosa 1-6 bifosfatasa (FBPasa 1)
• Glucosa-6 fosfatasa

Martínez F. (2018). Bioquímica de Laguna y Piña. Editorial Manual Moderno // Nelson, D. L. (2017). Lehninger principles of biochemistry (7th ed.). W.H. Freeman.

Precursores gluconeogénicos

Martínez F. (2018). Bioquímica de Laguna y Piña. Editorial Manual Moderno // Nelson, D. L. (2017). Lehninger principles of biochemistry (7th ed.). W.H. Freeman.

Precursores gluconeogénicos

CICLO DE CORI

CICLO DE LA ALANINA

Martínez F. (2018). Bioquímica de Laguna y Piña. Editorial Manual Moderno // Nelson, D. L. (2017). Lehninger principles of biochemistry (7th ed.). W.H. Freeman.

Conversión de piruvato a fosfoenolpiruvato

• Primera reacción de rodeo, requiere de enzimas mitocondriales + citosólicas

• La piruvato carboxilasa utiliza como coenzima a la biotina que sirve como transportador de bicarbonato
• Regulación positiva por aumento en la concentraciones de acetil-CoA

• La PEP carboxicinasa utiliza como cofactor al Mg2+ y usa al GTP como donador de grupo fosfato

Martínez F. (2018). Bioquímica de Laguna y Piña. Editorial Manual Moderno // Nelson, D. L. (2017). Lehninger principles of biochemistry (7th ed.). W.H. Freeman.

Conversión de piruvato a fosfoenolpiruvato

• Durante la gluconeogénesis se requiere poder reductor en forma de NADH + H+ para poder llevar a cabo la reacción de la gliceraldehído-3P deshidrogenasa

• Dependiendo cuál sea el precursor gluconeogénico será necesario o no, el transporte de NADH + H+ desde la matriz mitocondrial hacia el citosol
• Lanzadera malato-aspartato

Martínez F. (2018). Bioquímica de Laguna y Piña. Editorial Manual Moderno // Nelson, D. L. (2017). Lehninger principles of biochemistry (7th ed.). W.H. Freeman.

Lanzadera malato-aspartato

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Metabolismo del etanol

El ácido acético no puede ser oxidado por mitocondrias hepáticas por [NADH] elevadas, sale a circulación y es oxidado a CO2 por otros tejidos (CK)

Acetaldehído puede escapar y unirse covalentemente a biomoléculas

ADH

Alcohol deshidrogenasa

Aldehído deshidrogenasa

ADLH

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Efectos del etanol

Las enzimas malato deshidrogenasa, lactato deshidrogenasa y beta-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa (beta oxidación) requieren NAD+

Aumento de [NADH] por metabolismo de etanol

Predominio de piruvato / alanina

• Disminuye la síntesis de oxaloacetato
• Reducción en la gluconeogénesis hepática

Predominio de lactato

• Disminuye conversión de lactato a piruvato
• Aumentan concentraciones de piruvato

Disminución en la formación de cuerpos cetónicos

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Efectos del etanol

Efectos netos

• Disminución de gluconeogénesis hepática
• Acumulación hepática de triacilgliceroles
• Acumulación de acetato hepático que pasa a circulación para ser oxidado
• Disminución en la formación de cuerpos cetónicos
• Producción de acetaldehído (tóxico) y de radicales libres

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Conversión de fosfoenolpiruvato a glucosa

• Segunda reacción de rodeo:

• Enzima: fructosa 1-6 bisfosfatasa (FBPasa-1)
• Promueve la hidrólisis (requiere H2O) del grupo fosfato del carbono 1
• Utiliza como cofactor al Mg2+

• Tercera reacción de rodeo:

• Enzima: Glucosa-6 fosfatasa
• Localización: cara luminal retículo endoplasmático de hepatocitos, células renales (corteza) y epitelio de intestino delgado
• Promueve hidrólisis del grupo fosfato
• Utiliza como cofactor al Mg2+

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Balance energético

• Para la síntesis de una molécula de glucosa se requiere:
• 2 Piruvato
• 4 ATP
• 2 GTP
• 2 NADH+ H+
• 4 H2O

• La gluconeogénesis da como resultado:
• 1 glucosa
• 4 ADP
• 2 GDP
• 2 NAD+
• 6 Pi

Nelson, D. L. (2017). Lehninger principles of biochemistry (7th ed.). W.H. Freeman.

Recuerda que...

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Recuerda que...

Receptores acoplados a proteínas G (heptahelicoidales)

Nelson, D. L. (2017). Lehninger principles of biochemistry (7th ed.). W.H. Freeman.

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Recuerda que...

RECEPTORES CON ACTIVIDAD DE TIROSINA CINASA

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Fosfatidilinositol

SEÑALIZACIÓN POR INSULINA

Amplificación de la señal

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Regulación de la Hexocinasa

• Existen cuatro isoenzimas de la hexocinasa (I al IV), estan en diferentes órganos y se regulan diferente

• Músculo: hexocinasa I y III principalmente
• Km baja, se saturan con bajas concentraciones de glucosa
• Se inhibe por su producto (Glucosa6P)

• Hígado: hexocinasa IV (glucocinasa)
• Km alta, no se satura, su actividad aumenta conforme aumentan las concentraciones de glucosa
• En concentraciones bajas de glucosa, debido a su Km, tiene una actividad casi nula
• No se inhibe por su producto: glucosa-6 fosfato
• Proteína reguladora que en concentraciones bajas de glucosa, secuestra a la hexocinasa IV

Hexocinasa y FBPasa-1 se regulan a nivel transcripcional en condiciones específicas

Nelson, D. L. (2017). Lehninger principles of biochemistry (7th ed.). W.H. Freeman.

Regulación de la fosfofructocinasa-1

• PFK-1 es regulada de manera alostérica por ATP, ADP, AMP y citrato
• FBPasa-1 es regulada de manera alostérica por el AMP

• La fructosa 2-6 bifosfato es el regulador más importante de la vía, activando a PFK-1 e inhibiendo a FBPasa-1 en bajas concentraciones

Nelson, D. L. (2017). Lehninger principles of biochemistry (7th ed.). W.H. Freeman.

¿De dónde viene la fructosa 2-6 bifosfato?

Xilulosa 5 fosfato

• Activa a la fosfoproteína fosfatasa 2 (PP2A) que quita el fosfato de la PFK-2 / FBPasa-2
• Aumenta la glucólisis e inhibe gluconeogénesis

Nelson, D. L. (2017). Lehninger principles of biochemistry (7th ed.). W.H. Freeman.

Regulación de la piruvato cinasa

Nelson, D. L. (2017). Lehninger principles of biochemistry (7th ed.). W.H. Freeman.

Regulación transcripcional

Efectos de la insulina

Nelson, D. L. (2017). Lehninger principles of biochemistry (7th ed.). W.H. Freeman.

Regulación transcripcional

Nelson, D. L. (2017). Lehninger principles of biochemistry (7th ed.). W.H. Freeman.