Validation Analytique - Partie 1

Validation de méthode analytique

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SOMMAIRE

Validation de méthode analytique

COntexte règlementaire et technique de la validation anAlytiquE

Comment réaliser une validation anAlytique ?

Critères, Méthodologie et exemples

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Prérequis

• Formation BPF

• Avoir une idée de ce qu'est la norme ISO 9000 « Management de la qualité »

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Objectifs pédagogiques

• Connaitre le cycle de vie d'une méthode analytique

• Comprendre l’intérêt de la validation d'une méthode analytique

• Découvrir le contexte réglementaire de la validation analytique

• Savoir quels sont les différents paramètres requis pour une validation analytique

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Public :

• Tous publics

Niveau :

• Débutant

Je réalise ce module si :

Si j’ai besoin de comprendre la validation analytique

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En réalisant ce module, je serais capable de :

• Comprendre l'intérêt de la validation analytique

• Comprendre les étapes clés de la validation analytique

• Appréhender si une situation nécessite de réaliser une validation analytique

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Quelques acronymes abordés

Quality ControlQuality Control Limit Of DetectionLimit Of QuantificationStandard Operating Procedure International Council for Harmonisation United States Pharmacopeia Good Manufacturing Practices

QA QC LODLOQSOP ICH USP GMP

Assurance Qualité Contrôle Qualité Limite de Détection Limite de Quantification Procédure Opératoire Conseil International d'Harmonisation Pharmacopée américaine Bonnes Pratiques de Fabrication

AQCQ LDLQPO CIH USP BPF

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Quelques définitions clés

Elle garantit les performances d’une méthode d’analyse par examen et apport de preuves objectives, au regard de l’usage attendu du produit et permet d’estimer les incertitudes de mesure aussi.

Validation

La validation d’une méthode est la « confirmation par des preuves objectives que les exigences pour une utilisation spécifique ou une application prévue ont été satisfaites. » `

Définition norme EN ISO 9000

Toutes les activités de validation doivent être planifiées et documentées par un PDV. C’est un document qui présente la politique et les actions mises en œuvre pour documenter les phases de qualification et de validation d’1 système = indifféremment un équipement, un procédé, une méthode ou une installation.

Plan directeur de validation (PDV)

Elle concerne la démonstration de l'adéquation de la méthode en cohérence avec la spécification produit/ matière.

Vérification

La vérification d’une méthode est la « confirmation par l’examen et la fourniture de preuves objectives que des exigences spécifiées ont été remplies. »

Définition norme EN ISO 9000

Ne pas confondre validation : orientée utilisation spécifique et vérification : orientée spécifications précises

⚠️

Quelques définitions clés

monographie issue d'une pharmacopée en vigueur (Européenne : PE, Américaine : USP, Japonaise : JP, etc..). Les méthodes de référence doivent être considérées comme déjà validées !

Méthode de référence

par opposition à une méthode de référence, cette méthode usuelle est mise en place par un labo.

Méthode usuelle

(le résultat de ce type d’analyse est subjectif (identification au microscope) ou binaire (présence/absence). Exemple : la détection d’un réactif dans un produit fini pour savoir si la réaction a été totale ou non.)

Analyse sélective / qualitative

Elle est définie en opposition à l’analyse qualitative. Elle est qualifiée par une unité de mesure (souvent associée à une concentration) alors que la donnée qualitative sera simplement décrite.

Analyse spécifique / quantitative

Données non interprétées provenant directement des appareils ou des résultats d’expérimentation (fiche de travail, chromatogrammes...). Elles font gage de preuve quant aux informations apportées dans le rapport de validation et sont essentielles.

Données brutes

Erreur aléatoire : (Erreur de mesure qui, au cours d’une série de plusieurs mesures, varie de façon imprévisible.)

Incertitude de mesure

Erreur de mesure qui, au cours d’une série de plusieurs mesures, varie de façon constante ou prévisible.

Incertitude systématique

introduction

Le sujet des analyses est très vaste. Elles sont à effectuer tout au long du cycle de vie produit / matériau souhaité.

Les analyses requises par la réglementation du domaine concerné (pharmaceutique, cosmétique, environnemental, agro-alimentaire, chimie, médical, biologie...) doivent être effectuées avec des méthodes validées.

🎯 Objectif de la validation analytique :

La validation analytique n’a pas pour but de vérifier la qualité du produit / matériau, mais la qualité de la méthode analytique en elle-même.

👉

Il existe 4 grands types de méthodes analytiques.

4 validations de méthodes analytiques sont possibles.

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Grands Types de méthodes analytiques

Physico-chimiques

Thermiques

4 Types

Pharmaco-techniques

Microbiologiques

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Types de validation d'une méthode*

Validation retrospective

Validation simultanée

Revalidation

Validation prospective

*système, procédé, équipement ou installation

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contexte règlementaire 📃(1/2)

La validation des méthodes analytiques est requise selon les BPF (Bonnes Pratiques de Fabrication) pour tout produit fini (médicament) / matière API avant sa mise sur le marché et pendant sa commercialisation.

Extrait des BPF chapitre 12.8. Validation des méthodes analytiques :

12.80 Les méthodes analytiques doivent être validées à moins que la méthode utilisée ne soit incluse dans la Pharmacopée appropriée ou dans un autre standard de référence reconnu…

12.81 Les méthodes doivent être validées en prenant en compte les critères inclus dans les guides ICH …Le degré de la validation analytique réalisée doit refléter le but de l’analyse… »

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contexte règlementaire 📃(2/2)

Selon les BPF, les critères des guides ICH sont à prendre en compte pour la validation analytique :Il y a 2 guides ICH spécifiques aux méthodes analytiques :

Il y a 2 guides ICH spécifiques aux méthodes analytiques :

1) ICH Q2 : validation des méthodes analytiques et méthodologie

Exemples de méthodes analytiques à multiples variables

• spectroscopie infrarouge FTIR

• Résonance Magnétique Nucléaire RMN

2) ICH Q14 : développement des méthodes analytiques et cycle de vie

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Exemples de validations analytiques (Va)

* Pour un médicament

La validation analytique à toute procédure d’analyse est requise pour enregistrement dans les pays où il sera commercialisé.

* Pour un produit alimentaire

Dans le cadre de la réglementation Européenne, les exploitants du secteur alimentaire sont responsables de la sécurité (innocuité) et de la salubrité (absence d’altération) des produits qu’ils commercialisent.

* Pour une méthode pour les laboratoires d’analyses de biologie médicale

Le guide SH GTA 04 du Cofrac (Comité Français d'Accréditation) est le Guide technique d'accréditation de vérification, qui s’applique uniquement

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Qui ?

Quels sont les acteurs dE la VA ?

Les acteurs concernés par la validation analytique sont nombreux et multi-services :

En externe :

En interne :

Assurance Qualité

Labo / Contrôle Qualité

Responsable Validation

Prestataires de service

Service R&D

Responsable HSE

Service production

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Pré-requis et étapes de la validation analytique

Analyses

Protocole

Rapport

Pré-requis

La validation analytique comprend ces 3 étapes

Change control

Quelles sont les étapes de la validation analytique ?

• Protocole approuvé

• Analyses selon protocole

• Rapport approuvé avec l’exploitation des résultats et conclusion sur la validation

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Place aux questions

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Validation rétrospective

effectuée a posteriori

La validation rétrospective n’est effectuée que lorsque la méthode n’a pas fait l’objet d’une validation formelle documentée.

Elle s’effectue normalement par l’utilisation de données historiques et l’analyse des tendances afin de prouver que la méthode se trouve dans l’état dans lequel il est censé se trouver.

NB : Dans la plupart des cas, ce n’est plus une approche acceptable de la validation de méthode, car toute méthode d’analyse devrait déjà avoir été validé avant sa distribution commerciale

Revalidation

exécutée lorsque la validation prospective arrive à la conclusion que la méthode d’analyse n’est pas reproductible

La revalidation est plus largement utilisée pour les dispositifs médicaux que pour les médicaments.

En outre, un critère de revalidation peut être indiqué dans le protocole de validation original.

NB : Le processus de revalidation peut ne pas être aussi complet que la validation initiale, surtout si la situation ne nécessite que la répétition de certains aspects.

ICH Q14 - développement des méthodes analytiques et cycle de vie

C’est une nouvelle ligne directrice sur le développement et le cycle de vie des méthodes analytiques crée en 2018.

Elle couvre les bases scientifiques requises pour le développement, la gestion des changements et les exigences de soumission des méthodes analytiques pour une approche minimale et étendue.

Prérequis

• Personnel formé, habilité au(x) test(s) à valider avant d’exécuter les analyses requises pour la validation selon BPF 2
• Qualification des équipements d’analyse par le service concerné (QC, QI, QO : cf Modules correspondants) selon BPF 12.82
• Méthode déjà développée et décrite dans un document du service concerné dans le système qualité du laboratoire selon ICH Q14
• Demande de changement (Change Control) à initier par le service demandeur selon BPF 13

Thermiques et thermogravimétriques

1) Analyse thermogravimétrique (technique ATG, ATG couplée à l’infrarouge FTIR)2) Analyse thermique différentielle (technique ATD)3) Calorimétrie à balayage différentielle (technique par calorimètre DSC – Differential Scanning Calorimetry)4) Chromatographie en Phase Gazeuse GC-MS5) Thermo-désorption (thermo-désorbeur TDU couplée à la chromatographie en phase gazeuse GCMS)6) Pyrolyse couplée à la GC-MS (Py-GCMS)

Change control

Le change control est un prérequis pour évaluer la nécessité d'effectuer une validation ou non.

Validation prospective

effectué avant commercialisation

La validation prospective est généralement effectuée avant de commencer la production de routine.

Elle est également considérée comme le type de validation fondamentale car elle constitue le point de départ de tout produit qui sera lancé dans de nouvelles conditions.

Microbiologiques

1) Contrôle microbiologique des produits non stériles2) Contrôle des produits stériles3) Efficacité de la conservation antimicrobienne avec les souches de référence et/ou des souches sauvages4) Titrage des antibiotiques5) Monitoring environnemental6) Identification et caractérisation des micro-organismes

Physico-chimiques

1) Identification (colorimétrie, UV, IR, CCM...)2) Dosage de substances actives (HPLC, GC, titrimétrie, LC/MS, GC/MS, LC/MSMS, GC/MSMS...)3) Essai Limites et dosages quantitatifs d’impuretés4) Uniformité de teneur5) Recherche et analyse des solvants résiduels6) Recherche et analyse des impuretés élémentaires en ICP-MS7) Détermination de la teneur en eau par Karl Fischer / coulométrie8) Dosage de l’azote (Kjeldahl)9) Propriétés thermodynamiques (TGA / DSC)

ICH Q2 - validation des méthodes analytiques et méthodologie

Cette Ligne directive internationale, créée en 1994, donne le cadre général pour la validation de toute méthode analytique (lien vers 4 types d’analyses)

• ICH Q2 révision 1 (Q2 R1) : version en vigueur de 2005 Elle combine deux lignes directrices : Q2 R1 = Q2A (paramètres de validation requis) + Q2B (méthodologie)

• ICH Q2 révision 2 (Q2 R2): en cours de relecture par membres ICH avant mise en application

Cette version élargie couvrira les méthodes analytiques à multiples variables (telles que la spectroscopie infrarouge FTIR, Raman, la Résonance Magnétique Nucléaire RMN, qui nécessitent des analyses statistiques à plusieurs variables), les méthodes spécifiques pour les produits biologiques et biotechnologiques aussi en accord avec le BPF.

Pharmaco-techniques

1) Dissolution2) Friabilité3) Désagrégation4) Viscosité (rotative ou capillaire) et rhéologie5) Densité et écoulement de poudre6) Dureté des comprimés7) Granulométrie (laser, tamis)…

Étapes de validation

Une validation analytique requiert :

• Protocole approuvé
• Analyses selon protocole
• Rapport approuvé avec l’exploitation des résultats et conclusion sur la validation

Validation simultanée

effectuée au cours du contrôle régulier

La validation simultanée démontre que l’analyse atteint le niveau requis au cours de son exécution réelle