Pharmacognosie

Pharmacognosie

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Sommaire

Introduction

1. Les Terpènes

2. Les Alcaloïdes

3. Les Polyphénols

4. Les drogues anticancers

Introduction

Définitions:

Plantes médicinales

Drogue végétale qui possède des propriétés médicamenteuses

Drogue végétale

Entités issues de plantes fraîches ou desséchées, utilisées à des fins thérapeutiques

• plantes entières
• parties de la plante
• sucs

Une drogue végétale en l'état ou sous forme de préparation est considérée comme principe actif dans sa totalité, que ses composants ayant un effet thérapeutique connus ou non

Phytothérapie

Pharmacognosie

Plante en tant que source de PA : substances ou groupe de substances

Médicament à base de plante dont les PA sont exclusivement des drogues végétales

Les constituants isolés ne sont pas considérés comme des préparation à base de drogue végétale

Les plantes

• sessiles
• autotrophe
• adaptation environnementale/ interaction

Métabolismes

Secondaire

Primaire

• Molécules essentielles
• rôles structurants, energétiques, métaboliques, physiologiques
• glucides, lipides, protéines, AN
• faible diversité chimique
• communs à l'ensemble des espèces
• biologiquement inactifs

• Molécules NON essentielles pour la vie mais survie
• rôles interactions avec biosphère et dans l'adaptation à l'environnement : protège , coopère ou oppose
• polyphénols, terpénoïdes (non-azotés) , alcaloïdes (azotés)
• forte diversité chimique
• spécifique à chaque espèce / sous-espèce
• biologiquement actif

Les terpènes

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Les Terpènes

Les terpènes sont des associations de multiple de 5 carbones

Point commun: tête à queue

La biosynthèse de l'IPP

La formation de IPP s'effectue en 2 voies

• La voie des MVA
• La voie des MEP

La formation de IPP permet d'avoir un intermédiaire de synthèse pour tout les terpènes

étapes

1. formation de l'isoprène activé (en DMAPP)
2. Couplage des unités isopréniques

La biosynthèse

formation de l'IPP : Voie de l'acide mévalonique

réponse

La biosynthèse

formation de l'IPP : Voie du Méthylérythriol phosphate (MEP)

La biosynthèse des monoterpène, diterpène , sesquiterpèns

=> couplage tête à queue

• Géranylpyrophosphate GPP
• C10 : monoterpènes

• Farnésylpyrophosphate FPP
• C15 : sesquiterpènes

• Géranylgénranylpyrophosphate GGPP
• C20 : diterpène

Les monoterpènes

• Issus du métabolisme du GPP

Activité écologique

• attiré les insectes

• agent allélopathique
• repousse herbivore

Activité thérapeutique

• variée antiseptique
• antispasmodique
• expectorance
• diurétique

régulier monocyclique

régulier bicycliques

régulier acycliques

Les iridoïdes

Monoterpène ayant un noyau cyclopentapyranique .

Activité thérapeutique

• limité
• 0 PA découvert

Exemples

Les sesquiterpènes

En thérapeutique :

Armoise annuelle, Artemisia annua L., Asteraceae « Qinghao »

• lactone sesquiprénique
• instable
• non soluble : hémi-synthèse pour améliorer ce facteur

Armoise annuelle, Artemisia annua L., Asteraceae

• insersion des gènes de biogénèse chez les micro-organisme

Exemples

Ils sont retrouvés dans la famille des astéracées et peuvent induire les allergies

Les diterpènes

chez les pantes:

• antiappétent
• hormone de croissance
• protection

propriétés biologiques

• antihypertensive
• anti inflammatoire
• anti-oxydante
• antibactérienne ...

Issu du métabolisme du GGPP. Faible solubilité dans l'eau Retrouvé principalement chez les végétaux et champignon

intéret thérapeutique

éléments de biogénèse

cyclique

acycliques

Exemples

Les huiles essentiels

Composition complexe renfermant des principes volatils contenus dans les végétaux. La teneur en HE est variable en fonction de l'organe, du moment de la récolte, du sol, des conditions climatiques

Critère:

• dénomination botanique latine de la plante
• origine et condition de production
• chimiotype
• partie de la plante utilisé

Composition :

• phénols dérivés du shikimate
• monoterpènes
• sesquiterpènes
• diterpènes

Les Triterpènes et Stéroïdes

Issu de la cyclisation, subdivision biosynthétique en 2 sous-classes:

• C27 : stéroïdes
• C30: triterpènes

couplage queue à queue

propriétés biologiques

• antiviraux
• anti inflammatoire
• insecticides
• analgésique...

Saponoside

Info

1. C10
2. C15
3. C20
4. C30

Les Alcaloïdes

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Les Alcaloïdes

Définition

• Substances réagissant comme des bases

• Composé cyclique contenant de l'azote avec
• un degré d'oxydation négatif
• une distribution limitée dans l'oraganisme

NB: tous les azotée ne rentrent pas dans cette catégorie. • Exclus : dérivés nitrés, amides acycliques, polyamine • Inclus : caféine, colchicine, éphédrine, ricine.

• bon marqueur chimiotaxonomique

3 groupes :

Pseudo Alcaloïde

Proto Alcaloïde

Alcaloïde Vrai

Distribution

Champignon

Pénicillium , ergot de seigle

règne végétale

Dicotylédones

règne animal

• apocynaceae
• Manispermaceae
• Papavareceae

Monocotylédones

• Liliaceae
• colchique
• narcisse
• vératre

Utilisation

• colorants : bétalaïnes , Indigotine => due aux délocalisation des électrons dans la molécule permet l’absorption dans l’UV ou le visible • Réactifs pharmacologiques : la nicotine (ds tabacs) Colchicine • Médicaments : Antipaludique (Quinine), Anticancéreux (Vinblastine, ellipticine), Analgésiques (morphine)

Propriété

Le type de noyau défini le type d'activité pharmacologique

• Phénéthylamines : sympathomimétiques

Tétrahydroisoquinoléines : hallucinogène

• Benzylisoquinoléines : o spasmolytique musculotrope : Papavérine o tonus musculaire (paralysie) : Curares o Antidouleur , antitussif : Morphine et dérivés • Phényléthylisoquinoléines : poison du fuseau, antigoutte • Isoquinoléino-monoterpénique (alcaloïdes mixtes)

Répartition

règne végétal

• Synthétisés puis transportés et Stocké dans les vacuoles
• Association : tannin et protéine : impacte le rendement d'extraction

sels solubles

• Teneur
• ppm: pervenche
• 15% quinquina = plus riche en alcaloïde

• Fonction
• défense
• stockage
• régulateur de croissance
• interaction avec environnement

Constitution chimique

propriété physicochimique

Azote intracyclique

noyau

Méthode de dosage

Réaction de précipitation

origine biogénétique

Tropane/ pyrrolidine/ pyridine

ornitine/ K

Tropolone/ isoquinoléïne

F/ Y

Quinoléine / indole

Imidazole

AA(F,Y,W) +précuseur isoprène

Alcaloïde mixte

Dérivés de l'ornithine:

Alcaloïdes tropaniques

Erythroxylaceae

Solanaceae

• Belladone : Atropa belladonna
• Jusquiame noire : Hyosciamus Niger
• Datura: dature stramonium

• Coca : Erythroxylon coca

Structure bicyclique azoté

Info

Dérivés de la phénylalanine ou tyrosine :

• Alcaloïdes (tétrahydro)-ISOquinoléïques
• tétrahydroisoquinoléines : Peyotl
• benzylisoquinoléines : Pavot, Boldo, Fumeterre, Curares
• phényléthylisoquinoléines : Colchique
• Alcaloïdes des Amaryllidaceae : Galanthus
• Isoquinoléino-monoterpéniques : Ipécas

• Phénéthylamines
• éphédra
• khat

Biogénèse

Exemples

Dérivés des AA + Terpènes = ALCALOÏDES MIXTES

Loganiacées

Apocynacées

Rubiacées

Quinquina

pervenches

Activité pharmacologique

Tryptophane

Les Polyphénols

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Définition

Structure diverse avec 1 point commun:

Dérivé non azoté dont le ou les cycles aromatiques sont principalement issus du métabolisme de l’acide shikimique ou/et de celui d’un polyacétate

Ensemble défini par l'origine biosythétique :

Voie du shikimate

Voie des phénol mixtes

Voie des Polyacétates

Voie de biogénèse

Voie du shikimate

Voie des acétates

Voie du shikimate

Voie des acétates

CLASSES

Shikimate :

• Dérivés de l'acide benzoïque : C6-C1
• Phénylpropanoïdes : C6-C1
• Coumarines : C6-C3
• Lignanes (C6-C3)2

Acétate:

• Anthraquinones

Shikimate / Acétate:

• Flavonoïdes : C6-C3-C6
• Tanins (C6-C3-C6)n / (C6-C1)n+sucre

CLASSES

Shikimate :

• Dérivés de l'acide benzoïque : C6-C1
• Phénylpropanoïdes : C6-C1
• Coumarines : C6-C3
• Lignanes (C6-C3)2

Acétate:

• Anthraquinones

Shikimate / Acétate:

• Flavonoïdes : C6-C3-C6
• Tanins (C6-C3-C6)n / (C6-C1)n+sucre

Biogénèse

Proanthocyanidols

Tanins hydrolysable

Les drogues anticancers

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Vision d'ensemble

premiers alcaloïdes découverts comme anticancereux

Les actions de ces drogues auront un effet plus importants pour les cellules à réplication rapide (ex: cheveux)

1. Point du fuseau

2. Inhibiteur des topoisomérases

3. Intercalents

Poisons du fuseau

Cible: tubuline

Joue sur la polymérisation / dépolymérisation de la tubuline pour former ou non le fuseau =

• bloque la polymérisation = pas de formation du fuseau
• Alcaloïde de la PERVENCHE
• bloque dépolarymérisation = pas de division cellulaire
• Taxanes de l'IF

IF

Pervenche

Colchique

inhibiteurs des topoisomérases

Topoisomérases:

protéines régulant enroulement de l'ADN. Elles permettent la réparation et l'organisation de la chromatine

Type 1

Type 2

• coupure sur 2 brins
• Dérivé Podophyllotoxine

• coupure sur 1 brin
• dérivé camptotéca

Camptotheca

Podophylle

Podophylle, Podophyllum peltatum, Podophyllum emodi, Berberidaceae

Résine : apolaire = podophylline

• Polyphénols appartenant au groupe de lignanes
• extraction de podophyllotoxine

Action pharmacologique

• inhibition de la formation du fuseau mitotique
• liaison de a tubuline
• empêche polymérisation en microtubules = arrêt division cellulaire en mitose

Dérivés d'hémisynthèse

utilisation pour obtention de dérivés hémisynthétiques : étoposide, phosphate d'étoposide , téniposide

Camptothéca, Camptotheca acuminata

Alcaloïdes Indolo-monoterpéniques

• Noyau quinoléïque

Localisation drogue =teneur différente

• Ecorces de racine
• Tronc
• Fruits

Actions Pharmacologiques

• Ecytostatique
• antitumorale : inhibition topo I

Dérivés d'hémisynthèse

intercalants

Ochrosia, Ochrosia spp L., Apocynaceae

• Drogue: Ecorce
• 2 alcaloïdes principaux
• Ellipticine + son dérivé 10-méthoxy ellipticine : EI impotant donc utilisation hémisynthèse

Utilisation

• Anticancéreux: sein métastatique , hormonodépendant

Actions Pharmacologiques

• agent intercalant = ADN ARN
• Inhibiteur spécifique de la topoisomérase II

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les Saponosides:

• hétéroside végétal
• tensioactif
• mesure l'indice de mousse , mousse dans l'eau = facteur de mesure de la quantité présente
• variation de groupe selon leur génine
• stéroïdique
• 27C , 6 cycles

• triterpénique
• 12C, 4 ou 5 cycle

Activités

• hémolytique
• antifongique/microbien/virale
• diurétique
• anti-inflammatoire

Toxicité

• Amine simple, carbolines, indoline
• Alcaloïdes indolo-monoterpénique
• noyau quinoléïque
• indolique
• Alcaloïdes indolique à noyau ergoline

Dérivés d'hémisynthèse

• Inactif au niveau de l'assemblage des microtublules : stop en fin phase S, début G2
• inhibiteur de topoisomérase II
• Apoptose

• Dosage Gravimétrique : peser et % par rapport à la quantité de pante utilisée
• Dosage volumétrique
• Dosage Spctrophotométrique : UV ou colorimétrique
• HPLC

• allergène
• instable

• Rhubarbes, rheum sp, Polygonacées (Rhizome)
• Sénes, Cassia senna, C.angustifolia, Fabacées (Foliole, Follicule)
• Bourdaine, Frangula alnus, Rhamnacées (écorce de tige)

Les alcaloïdes VRAIS :

• substance azotée • +/- basiques • origine naturelle • structure complexe avec au moins un azote intracyclique, action pharmacologique forte • dérive métabo des AA

Nombreuses familles (ex: Polygonacées, Rutacées, Fabacées, Asteracées)

• Rôle pour la plante
• protection n
• couleur
• symbiose

=> co-évolution plantes-êtres vivants

• Rôle pour la Homme
• pActivité Vitaminique P :
• augmente perméabilité capillaire

• baisse résistance capillaire

• (ex: Ginkgo, Citrus sp., Vitis vinifera, Vaccinium myrtillus)
• Activité antiradicalaire et antioxydante (Ginkgo, Citrus sp.)
• Hépatoprotecteur (Chardon Marie)
• Anti-inflammatoire (Bleuet)
• Phytoestrogènes (isoflavonoïdes)

• Mélilot, Melilotus officinalis, Fabacées (partie aériennes)
• Mélilotine : veinotonique
• Dicoumarol: anticoagulantes

• Giroflier, Syzygium aromaticum, Myrtacées (Clou)
• Eugénol
• Aldéhyde coniférylique
• Alcool Coniférylique => synthèse des lignanes

Antimicrobien

Famille= Apocynaceae

Pervenche de madagascar = Pervenche tropicale, Catharanthus roseus

• Drogue :
• Partie aériennes:
• Alcaloïde monomère : C20 =vindoline / cathranthine
• Alcaloïde dimère ( bisindoliques): C40 = Vinblastine/ vincristine
• antimitotique: fixation sur tubuline
• inhibiteur de biosynthèse protéine et AN
• forte toxicité

• racines

• utilisation :
• Antidiabétique : ancien / pas de preuve
• Anticancéreux : chute des défense immunitaire
• application pour différents cancers

Les PSEUDO-alcaloïdes :

• azote intracyclique • pas dérivé du métabo des AA • alcoloïdes terpéniques : monoterpénique, sesquiterpénique , stéroïdiques

• linéaire
• cycle lactonique
• ether issu de l'ouverture d'oxiranes

Propriétés antimitotiques : bloque la mitose au stade méthaphase= inhibition du fuseau par fixation sur la tubuline

• Toxicité forte
• dose mortelle = 40mg
• inutilisable en antitumoral mais outil diagnostic pour caryotype

Famille = Taxaceae

• Taxus brevifoliai : écorce
• Taxol 0,01%
• Taxus baccata : feuille, branche
• européens
• utilisé comme intermédiaire
• Taxus X media = hybride
• Taxol 0,06%

Composition chimique

• diterpènes tricycliques à noyau taxane : Bacatine III + dérivé
• oses, AG, bis-flavonoïdes, lignanes...

Utilisation

• Bloquent la mitose et conduisent à l'APOPTOSE
• cancer "solides": Seins, ovaires, poumon
• PAXITEL + DOCETAXEL : stimule polymérisation + bloque dépolymérisation= inhibition réplication = inhibition prolifération

• Saule, Salix sp , Salicacées (écorce)
• Acide salicylique
• Rein des prés, Filipendula ulmaria, Rosacées (fleur)
• Salicylate de méthyle
• Aldéhyde salicylique

Anti-inflammatoire

• Podophylle, Podophylum peltatum, p.emodi, Bérbéridacées (Résine)
• Podophyllotoxine : 20%
• Peltatines 5-10%

Antimitotique (anticancéreux)

• Chardon Marie, Silybum marianum, Astéracées (Fruit)
• Silymarine

Anti-hépatotoxique

Dérivés d'hémisynthèse

• Irinotécan = PRODROGUE
• métabolisé dans le sang par Carboxyl estérase = rend 1000 x + actif
• Traitement cancer colorectaux (utilisation préferentiel du 5-fluorouracile)
• molécule toxique avec bp EI
• Topotécan
• Traitement carcinome métaphasique de l'ovaire après echec chimio
• toxicité hématologique => surveillance

cyclisation induite :

départ du groupement pyrophosphate = carbanion puis alkylation d'une double liaison. Subtitution nucéophile intramoléculaire

cyclisation acido basique:

formation d'un décahydronaphtalène substitué avec 2 séries d'énatiomères

Les PROTO-alcaloïdes :

• amine simple : azote pas forcément dans cycle • réaction basique • reconnaissance schéma d’origine d’AA(ex : mescaline : phénylalanine) ou faible activité pharmacologique (caféine, bétalaïne(colorant de la bétrave rouge) ) (mais peuvent dériver des AA donc classe diff)

[« Nom latin n°1 : Genre »] puis [« Nom latin n° 2 : espèce »]

• sp = indique une espèce du genre
• spp = indique toute les espèce du genre

[Initiale du nom de la personne ayant nommé la plante]

[« CT » faisant référence au chémotype ou principe actif majeur ]

[« var. » précédant le nom latin de la variété]

[« ssp. » précédant le nom latin de sous-espèce]

[« cv. » précédant le nom latin du cultivar]