PATOLOGÍA-Clase 3

Presentación Clase # 3

3. Inflamación

• Las primeras referencias bibliográficas aparecieron hace aproximadamente unos 3000 años a. de C. en papiros egipcios, el término inflamación se ha asociado habitualmente a enfermedad.
• Del latín inflammatio (encender, hacer fuego), es una respuesta protectora del organismo frente a una agresión, cuyo objetivo final es eliminar la causa de la lesión celular y reparar el daño causado.

• Es inicialmente un proceso beneficioso con sistemas de control muy estrictos que permiten su resolución una vez cumplida su función.
• De ahí que se haya conservado a lo largo de la evolución como un sistema de alarma y defensa.
• En ocasiones estos mecanismos de control fallan, lo que la convierte en un proceso dañino presente en muchas de las enfermedades humanas.
• Casi dos tercios de las patologías humanas presentan alteraciones en la respuesta inflamatoria, incluyendo enfermedades como el Alzheimer y el CA.

• Ante una agresión de cualquier etiología, se desencadena un proceso inflamatorio mediado por factores humorales y celulares, que intenta limitar y reparar la lesión producida.
• La inflamación localizada es una respuesta de protección estrechamente controlada por el organismo en el lugar de la lesión.

• La pérdida de este control local o la aparición de una respuesta hiperactivada condiciona una repuesta sistémica que se conoce como síndrome de respuesta inflamatoria sistémica o SIRS.

Fisiopatología de la inflamación

• La defensa natural del organismo se basa en tres
• elementos: barrera externa, sistemas inespecíficos, y
• respuestas antígeno-específicas.
• Barrera Externa:
• La piel, las membranas mucosas, las lágrimas, la cera de los oídos, el moco y el ácido del estómago.
• Sistemas inespecíficos:
• La inmunidad innata consiste en barreras que impiden que los materiales dañinos ingresen en el cuerpo. Estas barreras forman la primera línea de defensa.
• Respuesta antigeno-especificas (adaptativa)
• Brinda una respuesta específica para diferentes moléculas, posee memoria frente a los antígenos y diversidad para reaccionar a una gran variedad de antígenos.

• La inflamación es la respuesta inicial e inespecífica del organismo ante
• estímulos mecánicos, químicos o microbianos.
• Es una respuesta rápida y ampliada, controlada humoral y celularmente.
• Es una respuesta beneficiosa si el proceso inflamatorio mantiene un equilibrio entre células y mediadores.

• La respuesta inflamatoria tiene lugar en el tejido conjuntivo vascularizado e implica al plasma, las células circulantes, los vasos sanguíneos y los constituyentes celulares y extracelulares del tejido conjuntivo (neutrófilos, monocitos, eosinófilos, linfocitos, basofilos y plaquetas).
• Aparece vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular, activación/adhesión celular e hipercoagulabilidad. La vasodilatación y el incremento de la permeabilidad microvascular en el lugar de la inflamación aumentan la disponibilidad local de nutrientes y de oxígeno, produciendo calor, hinchazón y edema tisular.

• Los cambios hemodinámicos producen los cuatro síntomas clásicos asociados a la inflamación local: rubor (eritema), tumor (edema), calor y dolor.

• Calor, rubor, tumor y dolor han sido tradicionalmente considerados los cuatro signos cardinales de la inflamación, desde que el médico romano Celsus los describiera por primera vez en el s. I d.C
• Estos puntos cardinales de la inflamación reflejan los principales eventos que tienen lugar durante la respuesta inflamatoria:
• El calor y rubor se deben a la vasodilatación y el aumento de la permeabilidad de los vasos sanguíneos que facilita el flujo de células y plasma desde los capilares al tejido.
• El tumor se produce por el edema e infiltración de células fagocíticas en el tejido, fundamentalmente neutrófilos y macrófagos, que constituyen la primera línea de defensa del sistema inmune.
• El dolor es producido por la actuación de determinados mediadores sobre las terminaciones nerviosas del dolor.

• Fuera del cuerpo, la inflamación puede provocar enrojecimiento, hinchazón, calor y dolor.
• Otros factores también pueden provocar inflamación, incluidas las toxinas, el polen e incluso algunos tipos de estrés.
• La respuesta a la agresión induce cambios cardiovasculares (aumento de la frecuencia cardíaca, de la contractilidad y del gasto cardíaco) y neuroendocrinos (liberación de catecolaminas, cortisol, hormona antidiurética, hormona de crecimiento, glucagón e insulina).

• La inflamación es un proceso tisular constituido por una serie de fenómenos moleculares, celulares y vasculares de finalidad defensiva frente a agresiones físicas, químicas o biológicas.
• Los aspectos básicos que se destacan en el proceso inflamatorio son:
• En primer lugar, la focalización de la respuesta.
• En segundo lugar, la respuesta inflamatoria es inmediata, de urgencia.
• En tercer lugar, el foco inflamatorio atrae a las células inmunes de los tejidos cercanos.

• Uno de los principales sistemas de defensa del organismo son los macrófagos, que desempeñan un papel clave no solo en el reconocimiento y eliminación de patógenos sino también en el mantenimiento de la homeostasis tisular.
• Los macrófagos proceden de monocitos circulantes que una vez que llegan a los tejidos, maduran y completan su diferenciación a macrófagos.
• Estos macrófagos presentan una alta heterogeneidad y dependiendo del microambiente que les rodee, pueden adoptar distintos estados de activación, que difieren en la expresión de receptores, funciones y producción de citoquinas y quimioquinas, lo que les permite adaptarse al medio adecuadamente.
• Simplificando la gran heterogeneidad de estas células, podemos distinguir dos tipos de macrófagos, identificados como M1 o macrófagos clásicos y M2 o macrófagos alternativos.

• Los macrófagos M1 se originan durante la respuesta inflamatoria tras la estimulación con IFN-γ, TNF-α o componentes microbianos como el lipopolisacárido (LPS) y están caracterizados por la producción de citoquinas y mediadores pro-inflamatorios.
• Este fenotipo se caracteriza por una alta actividad antiviral, antibacteriana y supresora de tumores.
• Los macrófagos M2 se activan en ambientes ricos en mediadores anti-inflamatorios (por ejemplo IL-10, IL-4, IL-13), promoviendo la remodelación de la matriz y la reparación del daño, y suprimiendo la respuesta inmune.

¿Cuáles son las consecuencias de un inadecuado balance entre macrófagos M1/M2?

• La respuesta la encontramos en patologías como el cáncer, la obesidad, o en diversas enfermedades inflamatorias crónicas y autoinmunes como la enfermedad de Crohn, la artritis reumatoide o la esclerosis múltiple.
• Mayor presencia de macrófagos M1 con la producción de citoquinas pro-inflamatorias durante la enfermedad de Crohn y la artritis reumatoide, o la pérdida axonal en la esclerosis múltiple.
• Se ha establecido una relación directa entre el peor pronóstico de los tumores y su grado de infiltración con los denominados macrófagos asociados a tumores, células con un fenotipo similar a los macrófagos M2.

• La reprogramación de los macrófagos podría constituir una estrategia terapéutica eficaz para el tratamiento de numerosas enfermedades.

Fases de la inflamación

• De forma esquemática podemos dividir la inflamación en cinco etapas:
• 1- Liberación de mediadores. Son moléculas, la mayor parte de ellas, de estructura elemental que son liberadas o sintetizadas por el mastocito bajo la actuación de determinados estímulos.
• 2- Efecto de los mediadores. Una vez liberadas, estas moléculas producen alteraciones vasculares y efectos quimiotácticos que favorecen la llegada de moléculas y células inmunes al foco inflamatorio.
• 3- Llegada de moléculas y células inmunes al foco inflamatorio. Proceden en su mayor parte de la sangre, pero también de las zonas circundantes al foco.
• 4- Regulación del proceso inflamatorio. Como la mayor parte de las respuestas inmunes, el fenómeno inflamatorio también integra una serie de mecanismos inhibidores tendentes a finalizar o equilibrar el proceso.
• 5- Reparación. Fase constituida por fenómenos que van a determinar la reparación total o parcial de los tejidos dañados por el agente agresor o por la propia respuesta inflamatoria.

• El proceso inflamatorio se inicia cuando los leucocitos que viajan por el centro del torrente sanguíneo se adhieren al endotelio, atraídos por moléculas que produce el propio endotelio y otras células inflamatorias; luego el leucocito migra entre las células endoteliales y llega al foco inflamatorio, donde producirá la destrucción tisular. Entre las principales características de la inflamación se encuentra el aumento del flujo sanguíneo, el aumento de la permeabilidad capilar y venular y la movilización de células inflamatorias hacia el foco en que se produjo el daño.

Mediadores de la inflamación

• Pueden ser de origen plasmático o celular.
• Entre los mediadores de origen plasmático están: el sistema de complemento; el sistema de coagulación, que termina con la producción de trombina; el sistema fibrinolítico, que produce fibrinopéptidos y el sistema de quininas, que genera bradiquinina, cuando se produce daño endotelial se activa inicialmente el sistema de complemento, el que induce una activación simultánea de la cascada de la coagulación, del sistema fibrinolítico y de la vía de la bradiquinina. La activación de estos sistemas conduce a un aumento de la permeabilidad vascular y vasodilatación, entre otros efectos.

• El sistema del complemento produce aumento de la permeabilidad vascular, lo que permite la extravasación de plasma, inmunoglobulinas y células que participarán en la inflamación: Este sistema es muy relevante en reumatología, ya que muchas enfermedades autoinmunes del tejido conectivo, como la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico y la enfermedad de Sjögren son mediadas por complejos antígeno-anticuerpo que activan al sistema del complemento.
• Entre los mediadores de origen celular destacan histamina, serotonina y heparina, que actúan en la fase inicial del proceso inflamatorio.

Rol del endotelio en la inflamación

• La célula endotelial produce una serie de mediadores con función biológica, entre ellos el óxido nítrico (NO), las ceramidas y la endotelina 1 (ET-1). La producción intermitente de NO favorece el daño tisular, pero si se sintetiza de manera sostenida y continua juega un rol protector contra el daño, al inhibir la producción de quimioquinas e impedir el reclutamiento celular. De hecho, el efecto antiinflamatorio del uso crónico de acido acetilsalicílico (AAS) en la microvasculatura se debe a la inhibición de la interacción entre leucocito y célula endotelial.

Mecanismos de migración leucocitaria

• La movilización de los leucocitos hacia el foco inflamatorio se realiza mediante un conjunto de procesos seriados: marginación, adhesión, diapedesis y quimiotaxis. Normalmente los leucocitos se ubican en el centro del vaso sanguíneo, pero cuando se inicia el proceso inflamatorio se marginan y luego, por la acción de distintas moléculas de adhesión, ruedan sobre la pared endotelial, en lo que se denomina la etapa de adhesión laxa. En ese momento los leucocitos se activan y expresan otras moléculas de adhesión, que determinan una firme unión con el endotelio, dando paso a la etapa de adhesión firme, que está mediada por el aumento de la afinidad entre las integrinas leucocitarias y sus receptores endoteliales.

• La etapa de adhesión firme es transitoria, el leucocito pronto se “despega” del endotelio y atraviesa el vaso entre las células endoteliales, fenómeno conocido como diapedesis, atraído por factores quimiotácticos, principalmente las quimioquinas producidas por las células que se encuentran infiltrando el tejido dañado.

• La inflamación aguda puede evolucionar de distintas formas:
• Resolución completa.
• Formación de abscesos.
• Curación con destrucción tisular, formación de fibrina y sustitución por tejido conectivo.
• Progresión hacia inflamación crónica, dependiendo de la persistencia del agente causal y de factores propios del hospedero.

Llegada de moléculas y células inmunes al foco inflamatorio

• Desde el punto de vista cronológico, los mediadores de la inflamación van a producir básicamente dos efectos.
• En una primera fase inicial, alteraciones vasculares que facilitan el trasvase de moléculas desde la sangre al foco inflamatorio, así como la producción de edema.
• En una segunda fase, más tardía, las propias alteraciones vasculares, así como la liberación en el foco de factores quimiotácticos, determinan la llegada de células inmunes procedentes de la sangre y de los tejidos circundantes.

Fase inicial. Llegada de moléculas

• 1. Inmunoglobulinas. Los anticuerpos se unen y bloquean el germen y sus toxinas.
• 2. Factores del complemento. Activan al mastocito y basófilo induciendo la liberación de mediadores y amplificando, de esta forma, el fenómeno inflamatorio.
• 3. Kininógenos. Sobre estas moléculas actúan las kininogenasas liberadas por el mastocito y basófilo dando lugar a las kininas.
• 4. Proteínas de la fase aguda. La proteína C Reactiva (PCR) tiene la capacidad de fijar determinados gérmenes como el neumococo.
• 5. Factores de la coagulación.

Fase tardía. Llegada de células

• 1. Basófilo. Contribuye, junto con el mastocito, a la liberación de mediadores.
• 2. Neutrófilo. Es de las primeras células en llegar al foco inflamatorio. Elimina al germen mediante fagocitosis o liberando factores tóxicos que contiene en sus gránulos citoplasmáticos y produciéndole, así, una muerte extracelular
• 3. Monocito/Macrófago. Procedente de la sangre el monocito, y de los tejidos cercanos el macrófago, llegan al foco más tardíamente. Actúa, como célula presentadora del antígeno a las células específicas T y B, iniciando, de esta forma, la respuesta específica. Determina la aparición de fiebre. Sobre la médula ósea favorece la producción y liberación de neutrófilos, con la consiguiente neutrofilia.
• En el hígado incrementa la síntesis de proteínas de la fase aguda. A nivel local, la IL-1 activa la proliferación y diferenciación de las células T y B contribuyendo, así a la respuesta específica.

• 4. Linfocitos T y B. Potenciados por el macrófago inician la respuesta específica.
• Las células B procedentes de los tejidos linfoides asociados a tejidos o mucosas sintetizan IgE, que unidas al mastocito o basófilo pueden potenciar la inflamación.
• 5. Eosinófilo.
• Aunque es una célula citotóxica en las infecciones parasitarias, parece además tener en la inflamación una función reguladora.

3.1 Tipos de inflamación

• La inflamación puede ser aguda o crónica:
• La inflamación aguda dura unos pocos días y ayuda al cuerpo a recuperarse después de una infección o lesión.
• La inflamación crónica ocurre si la enfermedad o infección no desaparece o si el cuerpo se lesiona una y otra vez (por ejemplo, por el humo del tabaco). La inflamación crónica dura de meses a años y puede conducir a otros problemas médicos.

3.2 Características de los tipos de inflamación 3.2.1 Aguda

• Una reacción inflamatoria “aguda” es a corto plazo y puede ser provocada por una infección o por sufrir, presenciar o percibir una amenaza inmediata. Esta respuesta a corto plazo hace que las células inmunitarias “vayan a sus puestos de batalla”. Necesitamos esta reacción para sobrevivir.
• La inflamación “aguda” es similar a un simulacro de incendio. Una breve activación de los sistemas de respuesta ante el estrés, seguida de un retorno al equilibrio, desarrolla la resiliencia. En el caso de un bebé, este tipo de reacción podría ser provocado por escuchar un ruido fuerte repentino, por un susto o por advertir la ausencia de la persona que lo cuida que pronto vuelve a calmarlo,pero luego se restablece el orden después de un breve período.

• La inflamación aguda es un proceso que interesa al tejido conectivo, a los vasos, y a los leucocitos de la línea mieloide no involucrados en la inmunidad específica.

• La inflamación es una reacción local, frecuentemente beneficiosa, de los tejidos vivos frente a la sustancia irritante.
• Esta reacción está principalmente producida por la actividad fagocítica de las células mesodérmicas. Sin embargo, en esta reacción pueden participar no sólo los cambios en el sistema vascular sino también la acción química del plasma sanguíneo y de los fluidos tisulares en la licuefacción y disolución de los agentes irritantes.

• Debido a que los dos principales factores defensivos frente a los microorganismos (anticuerpos y leucocitos) son transportados normalmente por la sangre, no es sorprendente que los fenómenos vasculares desempeñen un papel decisivo en el proceso de inflmacion aguda.

• La inflamación aguda presenta 3 componentes principales:
• 1. Las modificaciones en el calibre de los vasos, que dan lugar al aumento en el flujo de sangre.
• 2. Las alteraciones en la estructura de la microvasculatura, que permiten la salida de la circulación de las proteínas plasmáticas y los leucocitos.
• 3. La emigración de los leucocitos desde el punto en el que abandonan la microcirculación hasta el foco de lesión en el que se acumulan.

• Después de un periodo inconstante y transitorio de vasoconstricción arteriolar, que dura algunos segundos, se da lugar a lechos capilares en la zona de lesión. Esta es la causa del aumento del flujo sanguíneo, la causa del enrojecimiento y del incremento de calor en la zona de la lesión. La duración del periodo de vasodilatación depende del estímulo.
• La lentificación o retraso de la circulación se debe al aumento de la permeabilidad de la microvasculatura, con salida de líquido rico en proteínas desde la circulación hasta los tejidos extravasculares.
• La disminución del liquido en el compartimiento intravascular da lugar a la concentración de hematíes en vasos de pequeño calibre y del aumento de la viscosidad sanguínea, estasis.
• A medida que la estasis evoluciona se observa orientación periférica de leucocitos (neutrófilos), marginación leucocitaria.
• La cronología y duración de los cambios en el calibre de los vasos es variable, cuando el estimulo es leve, las fases de dicha estasis pueden no aparecer hasta 15 o 30 min después.

Como parte de las características de la inflamación, es importante conocer términos involucrados:

• La salida de líquido, proteínas y células de la sangre desde el sistema vascular hasta el tejido intersticial o las cavidades del organismo se denomina exudación.

• Un exudado, es un líquido extravascular de carácter inflamatorio que presenta una concentración elevada de proteínas, abundantes restos celulares y un peso específico. Su presencia implica que se ha producido una alteración significativa en la permeabilidad normal de los vasos de pequeño calibre de la zona de lesión.

• Por el contrario, el trasudado es un líquido con bajo contenido en proteínas (albumina), es un ultrafiltrado del plasma sanguíneo y se debe al desequilibrio hidrostático a través del endotelio vascular. La permeabilidad del endotelio es normal. El termino edema significa un exceso de fluido en el tejido intersticial o en las cavidades serosas. Este fluido puede ser un exudado un trasudado.

• El pus, un exudado purulento, es un exudado de origen inflamatorio rico en leucocitos ( en mayor parte neutrófilos) y en restos de células parenquimatosas.

3.2.2 Crónica

• En la inflamación crónica, el proceso inflamatorio puede empezar aun cuando no haya lesión, y no termina cuando debería terminar. No siempre se sabe por qué continúa la inflamación. La inflamación crónica puede ser causada por infecciones que no desaparecen, por reacciones inmunitarias anormales a los tejidos normales o por estados como la obesidad.
• Con el tiempo, la inflamación crónica puede causar daño al ADN y llevar al cáncer. Por ejemplo, la gente con enfermedades inflamatorias crónicas del intestino, como la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, tiene un riesgo mayor de cáncer de colon.

• Se denomina inflamación crónica a la que presenta un curso prolongado, de semanas a meses, con signos de inflamación aguda, destrucción tisular y reparación.
• Su inicio puede ser solapado y asintomático. Desde el punto de vista microscópico, se caracteriza por infiltración de células mononucleares (linfocitos y macrófagos), evidencias de destrucción tisular provocada por estas células e intentos de reparación, mediante angiogénesis y fibrosis.
• El macrófago tisular es la célula dominante en la inflamación crónica.

• La inflamación aguda a menudo causa síntomas notables, como dolor, enrojecimiento o hinchazón.
• Pero los síntomas de inflamación crónica suelen ser más sutiles, difusos y engañosos, y pueden afectar a varios tejidos a la vez.
• Por ello recibe el nombre de inflamación crónica o inflamación de bajo grado (IBG). En ella participan otro tipo de agentes inmunitarios y es consecuencia de alteraciones complejas del metabolismo celular: oxidación, fallos en las mitocondrias. Esto provoca que fácilmente se pase por alto.

Síntomas de inflamación aguda:

• Calor
• Dolor
• Enrojecimiento
• Hinchazón
• Pérdida de función

• Síntomas de de inflamación crónica:

• Fatiga constante
• Insomnio
• Depresión, ansiedad y otros trastornos del estado de ánimo
• Problemas gastrointestinales, como estreñimiento, diarrea y reflujo ácido
• Úlceras en la boca
• Fiebre
• Erupciones
• Aumento de peso
• Infecciones frecuentes
• Dolor corporal

Estos síntomas pueden variar de leves a severos y durar varios meses o incluso años.

¿Cómo afecta la inflamación crónica al cuerpo?

• La inflamación se encuentra en el origen de toda enfermedad.
• Cuando tiene lugar una inflamación crónica, la respuesta inflamatoria del cuerpo acelera el envejecimiento y puede eventualmente comenzar a dañar células, tejidos y órganos sanos, afectando distintos sistemas. Con el tiempo, esto puede provocar daños en el ADN, muerte tisular y cicatrices internas. Todos estos puntos están relacionados con el desarrollo de varias enfermedades. Por este motivo, esta situación mantenida en el tiempo promueve enfermedades degenerativas como:

• Enfermedades cardiovasculares
• Diabetes
• Obesidad
• Estrés y depresión
• Deterioro cognitivo
• Hígado graso
• Pérdida de masa muscular
• Osteoporosis
• Fibromialgia
• Enfermedad renal
• Cáncer

¿Qué causa la inflamación crónica?

• Ciertos medicamentos.

• Episodios recurrentes o no tratados de inflamación aguda.
• Envejecimiento: a medida que envejecemos los tejidos acumulan daño oxidativo y disfunciones en las mitocondrias, por lo que pierden capacidad de regeneración. Además, con la edad también disminuyen los niveles de hormonas sexuales, que tienen un papel importante en la modulación de la respuesta inflamatoria.
• Obesidad: el tejido adiposo o graso es considerado actualmente un órgano endocrino, dado que segrega hormonas y proteínas, como las citoquinas inflamatorias, inductoras de respuesta inflamatoria.
• Diabetes: el aumento de azúcar en sangre o hiperglucemia diabética, al ocasionar productos de glicación, es un perpetuador de la inflamación. A su turno, la inflamación crónica promueve asimismo la diabetes, generando así un círculo vicioso.

• Alimentación inflamatoria: exceso de calorías, grasas saturadas y con una alta carga glucémica, sobre todo si se asocia a la obesidad y a la diabetes.
• Sedentarismo
• Tabaquismo: los productos de combustión del tabaco inducen la inflamación y la oxidación.
• Alcohol.
• Estrés (físico y psicológico): El aumento mantenido de cortisol, factor característico del estrés, se asocia a un patrón alterado del sueño y a sobrepeso, dos factores que potencian aún más la cascada inflamatoria.
• Alteración del sueño: incluso en personas sanas la alteración del sueño incrementa los niveles de moléculas proinflamatorias, debido a la alteración del ritmo circadiano de la resolución inflamatoria.

Análisis de sangre

• Homocisteína.
• TNF-α.
• IL-6.
• Proteína en suero electroforesis (PSE): se utiliza para confirmar la inflamación crónica. Demasiada o muy poca cantidad de estas proteínas puede indicar inflamación.
• Proteína C reactiva (PCR): la PCR se produce naturalmente en el hígado en respuesta a la inflamación. Un alto nivel de PCR en la sangre puede ocurrir debido a varias afecciones inflamatorias. Si bien esta prueba es muy sensible a la inflamación, no ayuda a diferenciar entre inflamación aguda y crónica, ya que la PCR se encuentra elevada durante ambas. AR
• Velocidad de sedimentación globular (VSG): esta prueba mide indirectamente la inflamación al medir la velocidad a la que los glóbulos rojos se hunden en un tubo de sangre. Cuanto más rápido se hundan, más probable es que se experimente inflamación.

Cómo revertir la inflamación de manera natural:

• Alimentación antiinflamatoria: priorizar alimentos naturales y vegetales, y reducir los ultraprocesados y refinados.
• Reducir el exceso de calorías: una dieta hipocalórica (si existe sobrepeso), facilita la producción de beta-hidroxibutirato, que bloquea el proceso inflamatorio y protege frente al cáncer, la demencia o la diabetes.
• Cuidar la flora bacteriana: una flora intestinal saludable ha demostrado reducir la inflamación intestinal y general.
• Ayuno intermitente: además de seguir una dieta antiinflamatoria, puntualmente se puede recurrir al ayuno, que también induce a la producción de beta-hidroxibutirato, regulando la inflamación.

• Realizar ejercicio físico regularmente: puede disminuir los marcadores inflamatorios y su riesgo de enfermedad crónica.
• Procurar un sueño de calidad: dormir las horas necesarias durante la noche es extremadamente importante. Los investigadores han descubierto que un sueño insuficiente favorece la inflamación.
• Suplementación natural: existen determinados suplementos que ayudan a reducir la inflamación, la cúrcuma, el aceite de pescado o el magnesio, etc.

Reparación y fibrosis

• Cuatro etapas:
• Angiogénesis.
• Formación de tejido de granulación, por migración y proliferación de fibroblastos.
• Depósito de matriz extracelular (colágeno, elastina, etc.)
• Remodelación u organización de tejido fibroso.

• La angiogénesis o desarrollo de nuevos vasos sanguíneos es un proceso normal, necesario para la reparación tisular y el restablecimiento del flujo sanguíneo luego de una lesión. En muchas enfermedades el organismo pierde el control sobre este proceso y, como consecuencia, se establecen estados de enfermedad dados por exceso o déficit de angiogénesis. Entre las enfermedades reumatológicas que cursan con exceso de angiogénesis están la AR y la psoriasis, mientras que en la esclerodermia existe una angiogénesis deficiente.

Fibrosis

• La fibrosis es el resultado final de la inflamación crónica y la reparación.
• Consiste en una acumulación excesiva de componentes de la MEC, especialmente el colágeno.
• Los macrófagos y fibroblastos son los principales efectores involucrados en la patogenia de la fibrosis.
• Existen mediadores profibróticos, como IL-13 y TGF beta capaces de amplificar el proceso; el primero, producido por linfocitos T, favorece la migración de fibroblastos y la proliferación del miofibroblasto, mientras que TGF beta es producido por el endotelio dañado y actúa activando a los macrófagos.

• En la fibrosis pulmonar asociada a enfermedades reumáticas existiría un predominio de los factores activadores de la cascada de coagulación y una disminución de los factores fibrinolíticos; por lo tanto, estos elementos entonces deberían ser regulados para evitar las manifestaciones de la enfermedad.

3.2.3 Granulomatosa

• La inflamación granulomatosa es una forma de inflamación crónica caracterizada por cúmulos de macrófagos activados, a menudo con linfocitos T, y a veces asociada a necrosis central.
• La formación de un granuloma es un intento por parte de la célula de contener a un agente causal que sea difícil de erradicar. Para ello a menudo se registra una intensa activación de linfocitos T. que conduce a activación de macrófagos, potencialmente inductora de lesión en tejidos normales.
• Los macrófagos activados pueden desarrollar un abundante citoplasma y comenzar a asemejarse a células epiteliales, por lo que se denominan células epitelioides. Algunos macrófagos se fusionan, formando células gigantes multinucleadas.

Hay dos tipos de granulomas, de diferente patogenia:

• 1. Los granulomas de cuerpo extraño: Estos granulomas se suelen formar en torno a materiales como talco (asociado al consumo de drogas por vía endovenosa) suturas u otras fibras, lo suficientemente grandes como para impedir la fagocitosis por parte de un macrófago que no estimulan una respuesta inflamatoria o inmunitaria específica.

• 2. Los granulomas inmunitarios son causados por diversos agentes, capaces de inducir una respuesta inmunitaria persistente mediada por linfocitos T. Este tipo de respuesta inmunitaria da lugar a granulomas generalmente cuando el agente inductor, por ejemplo un microbio persistente o un autoantígeno, es difícil de erradicar. En tales respuestas, los macrófagos activan los linfocitos T para producir citocinas.

• Granulomatoso deriva del término granuloma. Un granuloma es una lesión inflamatoria crónica circunscripta frecuentemente nodular porque está usualmente rodeada por fibras de colágena. (Un granuloma no es un tumor a pesar del sufijo "oma")
• Un granuloma es bastante similar al tejido de granulación que está asociado con la cicatrización.

• Las diferencias entre el tejido de granulación y el granulomatoso son dos:
• 1. El tejido de granulación da lugar a una reparación fibrosa de la lesión
• 2. Un granuloma es una lesión persistente inflamatoria que puede sanar sólo después de que todos los estímulos inflamatorios hayan desaparecido.

• ¿Qué es una inflamación granulomatosa?
• La enfermedad granulomatosa crónica es un trastorno hereditario que se produce cuando el fagocito, un tipo de glóbulo blanco, no funciona correctamente. Los fagocitos normalmente ayudan al cuerpo a combatir las infecciones.

• Las personas con la enfermedad granulomatosa crónica pueden desarrollar infecciones en los pulmones, la piel, los ganglios linfáticos, el hígado, el estómago y los intestinos, u otras áreas. También pueden desarrollar grupos de glóbulos blancos en las zonas infectadas.
• En la mayoría de las personas, la enfermedad granulomatosa crónica se diagnostica en la niñez; sin embargo, en algunas personas posiblemente no se diagnostique hasta la edad adulta.

• Fiebre
• Dolor en el pecho al inhalar o exhalar
• Glándulas linfáticas inflamadas y doloridas
• Goteo continuo de la nariz
• Irritación de la piel que puede incluir un sarpullido, hinchazón o enrojecimiento
• Hinchazón y enrojecimiento en la boca
• Problemas gastrointestinales que pueden incluir lo siguiente:
• Vómitos.
• Diarrea
• Dolor estomacal
• Heces con sangre

Causas

• Un cambio en uno de cinco genes puede causar la enfermedad granulomatosa crónica.
• Las personas con enfermedad granulomatosa crónica heredan el cambio genético de uno de los padres. Estos genes producen proteínas que forman una enzima que ayuda a que el sistema inmunitario funcione correctamente. La enzima también está activa en las células inmunitarias que ayudan al cuerpo a sanar.
• Cuando hay cambios en uno de estos genes, no hay producción de las proteínas protectoras, o se producen pero no funcionan correctamente.
• Algunas personas con enfermedad granulomatosa crónica no tienen uno de estos cambios genéticos.

3.3 Patrones morfológicos de la inflamación 3.3.1 Aguda

• Las reacciones vasculares y celulares explican los signos y síntomas de la respuesta inflamatoria
• Las características morfológicas de las reacciones inflamatorias agudas son:
• La dilatación de los vasos pequeños
• La acumulación de leucocitos
• Liquido del tejido extravascular

• El aumento del riego hacia la zona lesionada y el aumento de la permeabilidad vascular provocan una acumulación del líquido extravascular rico en proteínas plasmáticas (edema) y justifican su enrojecimiento, (Rubor). El calor y tumefacción (tumor) asociados a la inflamación aguda.
• Los leucocitos que se reclutan y activan por el agente lesivo y por los mediadores endógenos pueden liberar metabolitos tóxicos y proteasas extracelulares, produciendo lesiones tisulares y perdida de la función.
• Inflamación serosa:
• Se caracteriza por exudación de un liquido poco celular hacia los espacios creados por una lesión en los epitelios de superficie o las cavidades peritoneales revestidas por peritoneo, pleura o pericardio. En las cavidades corporales, el liquido puede proceder del plasma o de las secreciones de las células mesoteliales.

• Inflamación fibrinosa:
• Se desarrolla exudado fibrinoso cuando las extravasaciones vasculares son grandes o existe un estimulo procoagulante local. Cuando aumenta mucho la permeabilidad vascular, las proteínas de mayor peso molecular como el fibrinógeno, salen de la sangre y se forma fibrina. El exudado fibrinoso es típico de la inflamación en el revestimiento de cavidades como meninges, pericardio y pleura.

• Inflamación supurativa (purulenta)
• La inflamación purulenta se caracteriza por la producción de pus, un exudado que contiene neutrófilos, residuos licuados de las células necróticos y liquido de edema. La causa mas frecuente de la inflamación purulenta es la infección por bacterias que producen una necrosis por licuefacción de tejido, como estafilococos (bacterias piógenas)
• Inflamación aguda supurativa- apendicitis aguda.

• Ulceras
• Es un defecto local o excavación en la superficie de un órgano o tejido. Causada por esfacelación (desprendimiento) de un tejido necrótico inflamado. La ulceración solo se puede producir cuando existe necrosis tisular y la consiguiente inflamación a nivel o cerca de una superficie. Se puede encontrar en:
• Mucosa oral, gástrica, intestinal
• La piel y el tejido subcutáneo de las extremidades inferiores de los ancianos con trastorno circulatorio.

3.3.2 Crónica

• A diferencia de la inflamación aguda, caracterizada por cambios vasculares, edema e infiltración de neutrófilos, la inflamación crónica engloba:
• Infiltración por células mononucleares, (macrófagos, linfocitos y células plasmáticas).
• Destrucción de tejidos, por lesión persistente y/o inflamación
• Intentos de curación mediante reposición del tejido conjuntivo, mediante proliferación vascular y fibrosis.

• Inflamación crónica en el pulmón, se muestran los 3 rasgos histológicos:
• 1. Acumulación de células inflamatorias crónicas
• 2. Destrucción de alveolos normales, reemplazados por espacios de epitelio cubico (puntas de flecha)
• 3. Sustitución por tejido conjuntivo

• Enfermedad de Crohn
• Es una enfermedad inflamatoria del intestino, afecta al tubo digestivo, de etiología desconocida, evoluciona recurrentemente con brotes y remisiones. El proceso afecta la mucosa, engloba la submucosa y las demás capas de la pared intestinal.
• Histológicamente se caracteriza por inflamación de todas las capas, edema submucoso y ulceras que profundizan en la pared intestinal y forman fisuras de cicatrización fibrosa.

3.4 Efectos sistémicos de la inflamación

Inflamación del tejido adiposo visceral: el inicio de la inflamación sistémica de grado bajo

• Uno de los primeros mecanismos implicados en el inicio de la inflamación sistémica de grado bajo es la inflamación en el tejido adiposo blanco o visceral. Como consecuencia del desbalance entre el consumo y el gasto energético, los adipocitos tienden a acumular grandes cantidades de ácidos grasos en su interior, lo cual conduce a procesos expansivos del tejido adiposo blanco como la hiperplasia y la hipertrofia adipocitaria (aumento en número y tamaño, respectivamente). Algunos adipocitos localizados en zonas lejanas a los vasos sanguíneos sufren hipoxia y posteriormente necrosis, tras lo cual son rodeados por células fagocíticas que inician un proceso inflamatorio orientado a la remoción de esas células.

Dislipidemia, aterogénesis e inflamación sistémica de grado bajo.

• La aterogénesis podría ser la consecuencia de un proceso metainflamatorio de afectación vascular, en el cual la formación de una placa obstruye parcial o totalmente la luz arterial llevando a eventos como el infarto de miocardio, la enfermedad vascular cerebral o la muerte súbita.
• Junto con la inflamación sistémica de grado bajo, la dislipidemia ha sido identificada como un factor decisivo en la aterogénesis y en los riesgos vasculares que esta implica.
• Contribuyen a la aterosclerosis, numerosos lípidos y fosfolípidos oxidados han sido identificados en las placas ateroscleróticas, entre los cuales destacan el factor activador de plaquetas (PAF.
• En dislipidemia –inflamación sistémica de grado bajo–, uno de los tópicos de mayor interés por su posible aplicación médica es el valor pronóstico de los anticuerpos anti-oxLDL en la aterosclerosis, ya que pacientes con enfermedad coronaria muestran disminución en los anticuerpos anti-oxLDL asociada con mayor severidad del síndrome isquémico agudo.

Diabetes mellitus tipo 2 e inflamación sistémica de grado bajo.

• Es una enfermedad de etiología multifactorial caracterizada por hiperglucemia crónica asociada con resistencia a la acción de la insulina y una respuesta compensatoria inadecuada en la secreción de esta hormona.
• Numerosos estudios indican que la fisiopatogenia de esta enfermedad está íntimamente relacionada con el proceso inflamatorio sistémico, el mismo que podría estar activo antes de que se desarrollen las alteraciones metabólicas detectables clínicamente. Inclusive, los hijos de personas con diabetes mellitus tipo 2 presentan elevación de marcadores inflamatorios mucho antes de que presenten alguna alteración metabólica.

• El proceso inflamatorio en la célula β-pancreática es mediado por dos vías:
• 1) la activación de TLR-2 y TLR-4.
• 2) el ensamblaje del inflamosoma NLRP3. El resultado de este proceso es la insulitis.
• Este proceso inflamatorio afecta la resistencia a la insulina.
• Este escenario inflamatorio conduce a un estado de hiperglucemia y posteriormente uno compensatorio de hiperinsulinemia, seguido por la claudicación y apoptosis de la célula β-pancréatica, insulitis, disminución en los niveles de insulina y el establecimiento de la diabetes mellitus tipo 2.

La hipertensión arterial como resultado de múltiples mecanismos inflamatorios

• Esta estrechamente relacionada con padecimientos tales como: la enfermedad vascular cerebral, la enfermedad coronaria, la insuficiencia cardiaca, la fibrilación auricular y, la insuficiencia renal. La inflamación parece desempeñar un papel central en el engrosamiento de las capas de la íntima y media, así como en la rigidez de las arterias y de manera muy importante en la disfunción endotelial.

• El reconocimiento de la hipertensión arterial sistémica como un proceso inflamatorio sistémico es fundamental no solo para entender la génesis de la enfermedad sino también el desarrollo de complicaciones asociadas con esta.
• Por esta razón, el abordaje de tratamiento desde un punto de vista inmunológico podría tener beneficios para el paciente.
• La inflamación sistémica de grado bajo no solo participa en el desarrollo de hipertensión arterial sistémica sino que también se asocia con su gravedad y toma parte en el desarrollo de complicaciones como la hipertrofia y disfunción ventricular izquierda, la arritmogénesis y la aterosclerosis, por lo que el estudio de esta es fundamental para llegar a un mejor entendimiento de la enfermedad y lograr un abordaje óptimo en el paciente.

• La inflamación sistémica de grado bajo juega un papel fundamental en el desarrollo de trastornos metabólicos, tales como las dislipidemias, la aterogénesis, la diabetes mellitus tipo 2 y la hipertensión arterial sistémica.
• Esta metainflamación conduce a la activación de señales intracelulares que culminan con la liberación de factores inflamatorios de afectación local y sistémica, los cuales retroalimentan e interconectan a los tejidos adiposo, muscular y hepático con macrófagos proinflamatorios productores de citocinas inflamatorias.
• Una vez establecida, la inflamación sistémica de grado bajo promueve las alteraciones metabólicas estableciendo un ciclo que favorece procesos patológicos como la resistencia a la insulina, la arterioesclerosis y la disfunción endotelial.

• La rotura de este ciclo depende entonces de controlar simultáneamente tanto el componente metabólico como el inflamatorio.
• Terapias antiinflamatorias que favorezcan una adecuada regulación metabólica.