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Proceso mediante el cual el fármaco se reparte de la circulación sistémica hacia los órganos donde va a actuar. El fármaco ya está en la circulación sistémica.

Se puede encontrar: - Disueltos en plasma - Unidos a celulas sanguineas - Unidos a proteínas plasmáticas

2. Distribución

Factores que modifican la distribución

Estas proteínas transportan sustratos endógenos, los fármacos aprovechan este sistema.

3. Unión a proteínas plasmáticas

1. Características fisicoquímicas del fármaco

F + P <--> F-P

Al igual que en la absorción, el fármaco debe de ser pequeño, muy liposoluble y se debe de poder protonar para pasar y distrubuirse a los órganos

• Peso Molecular
• Liposolubilidad
• Grado de ionización

Se unen de manera reversible. La unión es inespecífica y mediante enlaces iónicos. Los fármacos ácidos se unen mejor. Entre mejor se una el fármaco a la proteína, más durará en el sistema.

2. Flujo sanguineo en el órgano

Lo importante es hacia donde llega más cantidad de sangre. A donde vaya más sangre llega más fármaco

Principales proteínas y que fijan: - Albúmina: [+] F ácido [-] F básico - Lipoproteína: Fármacos básicos y liposolubles - Glucoproteína: Fármacos básicos

Principalmente a: - Pulmones - Riñones - Cerebro - Intestino y estómago

Porcentaje de unión a proteínas plasmáticas:

3. 1. Factores que pueden modificar la unión de fármacos y proteínas plasmáticas.

4. Unión a tejidos

Un fármaco se acumula en un tejido, debido a su unión a lípidos, proteínas o ácidos nucleicos, formando reservorios o depósitos.

1. Fisiológicos Los niveles de proteínas varían conforme la edad. De manera óptima ocurre en adultos

Reservorios de un fármaco: - Tiopental: Tejido Graso. Antes solo se usaba un anestésico, así se acumulaba en el tejido y tardaba en desaparecer. - Tetraciclina: Hueso Previenen la multiplicación de bacterias - Griseofulvina: Piel Tratamiento contra hongos - Ciclofosfamida: Riñones Tratamiento antineoplásico

F 1

F 2

2. Iatrogénicos Interacción entre fármacos con mismas cargas (competencia).

El F1 y F2 compiten por el mismo lugar

Al degradar eitrocitos la hemoglobina es liberada y se transforma en biliverdina y bilirrubina. Esta se transforma en heces mediante la albúmina (proteína transportadora) El ácido glucorónico metaboliza fármacos y sustratos endógenos. En los neonatos no habían suficientes proteínas de transporte, por lo que la bilirrubina quedaba libre, cuasando encefalopatía. El incremento de bilirrubina desplaza a algún fármaco que desee transportarse, ej, Hipoalbuminemia o Hiperbilirrubinemia

Albúmina

Ver diapo 8 tmb

5. Características del endotelio capilar

Barreras:

Arteria

Arteria

Célula endotelial

Capilares

Célula muscular lisa

Arteriola

Fibroblastos

Órganos

Los capilares solo tienen células endoteliales, pierden las otras dos

Barrera Hematoencefálica

Barrera placentaria

Capilar Típico

Solo tiene células endoteliales. Hay bastante espacio entre las células, aquí salen gases, nutrientes y fármacos. El capilar alimenta a las células del tejido donde se encuentra, por ejemplo, en el cerebro alimenta a las neuronas, en hígado a hepatocitos, músculo miocitos...

1. Uniones estrechas: 2. Capa de trofoblastos (100%) 3. Capa de células mesenquimáticas Está muy inhibido el paso de la placenta al feto. Así se evita el paso de fármacos al feto. Ej. El plasma de la madre es básico si se e administra un fármaco ácido este se disociará en el plasma, no atravesará ña barrera y no causará toxicidad en el feto.

1. Uniones estrechas: No hay espacios, hay uniones estrechas. De esta manera no deja pasar nada al sistema nervioso. Solo pasan moléculas muy liposolubles 2. Membrana basal (100%) : Cubre todo el capilar 3. Capa discontinua de pericitos: Capa discontinua 4. Prolongación de astrocitos (85%) : También llevan a cabo reacciones de biotransformación. Ej. Se administra LDOPA a un paciente con parkinson y se transforma en dopamina, la cual entra al SNC. Entre más liposoluble sea el fármaco más entra al cerebro. Morfina -- Entra el 40-50% por los OH Heroína -- Entra el 70-90% porque está acetilada, aún más liposoluble.

Reacciones químicas que se producen en el organismo con el propósito de hacer más hidrosoluble al fármaco para poder inactivarlo (*profármacos) y así poder regresar al proceso de distribución o pasar por las vías de eliminación.

3. Biotrasnformación

Enzimas Biotransformadoras: Hígado >>>>> riñón, pulmones, piel, intestino

Biotransformación

Facil de eliminar

Fármaco lipofílico

Metabolito grande y polar (inactivo) (*profármaco)

Conceptos extras: Región farmacofórica: Dentro se modifica y afuera permanece activa Farmacóforo: Parte de la molécula que se une al sitio de unión al ligando de un receptor para modular su actividad.

Sustrato endógeno: Se hace en el organismo y se acopla a una molécula muy polar.

Tipos de reacciones

1. Fase 2 o conjugación: Reacciones que acoplan al fármaco un sustrato endogéno: ácido glucurónico, acetato, sulfato, glutatión. Se unen moléculas grances a los OH o NH2 para formar una molécila inactiva grande y fácil de eliminal. Citosol * la glucoroniltransferasa que está en el R.E

1. Fase 1 o funcionalización: Reacciones que introducen o exponen un grupo funcional en el fármaco original: oxidación, reducción e hidrólisis. Retículo Endoplásmico

Profármaco

FASE 1

FASE 2

Si un fármaco sufre fase 1 y fase 2 casi siempre es inactiva. Ver diapo 4 para ej. morfina

Ácido salicílico

Ácido acetilsalicílico

Ácido salicílico glucurónido

Ejemplos

Principales reacciones F1

Fenitoína

Irinotecano

Carbamazepina

Factores que modifican la biotransformación

Fármacos monofuncionales y bifuncionales

1. Temporales: los niveles de enzimas biotransformantes (BT) varian con la edad 2. Genéticos: los niveles de enzimas BT varian de acuerdo al sexo y la dotación individual 3. Fisiológicos: los niveles de enzimas BT varian en el embarazo o en estados de estrés 4. Ambientales: los niveles de enzimas BT varian dependiendo de los compuestos en el ambiente 5. Dietético: los niveles de enzimas BT varian dependiendo de los compuestos en la dieta 6. Iatrogénicos: interacción entre fármacos FA aumenta o dismunuye la biotransformación del FB 7. Patológicos: si se daña el principal órgano que realiza la biotransformación: hepatitis, cirrosis o IH

Fármacos monofuncionales: Induce la expresión de enzimas que llevan a cabo reacciones de fase 1. Fármacos bifuncionales: Inducen la expresión de enzimas que llevan a cabo reacciones de fase 1 y 2.

Monooxigenasas CYP 450

Nomenclatura de citocromos

CYP 3A4 3 --> Número de familia, 40% analogía en secuencia AA A --> Letra de subfamilia, 55% analogía en secuencia AA 4 --> Número individual - 40% pertenecen a una familia - 55% de la familia son similares - Individual es específico

Son hemoproteínas de retículo endoplásmico, asociadas a una reductasa, que metabolizan a sus sustratos transfiriendo solo un átomo de O del O2, generalmente produciendo un –OH (reacción de fase 1). Es una enzima inespecífica y eficiente. La monooxigenasa pone el O, la reductasa pone el H, y forman OH en la molécula.

En humanos: Hay 18 familias, 42 subfamilias y 50 individuales, de estos solo las familias 1,2 y 3 se encargan del metabolismo de fármacos.

Metabolizan a más de 250,000 productos químicos, entre ellos el 90% de los fármacos utilizados

Regulación de la expresión de citocromos

1. Expresión constitutiva 2. Expresión dependiendo del sexo o tejido donde se encuentre

3. Expresión dependiendo de la fase de desarrollo 4. Regulación de su expresión por sustancias exógenas

De menor importancia: - Sudor- Saliva - Lágrimas - Leche materna - Cabello

Vías mediante las cuales se eliminan los fármacos Las más importantes: - Vía renal - Vía Biliar entérica

4. Eliminación

Biotransformación

Facil de eliminar

Vía Renal

Fármaco lipofílico

Metabolito grande y polar (inactivo) (*profármaco)

Consta de 3 fases: 1. Filtración glomerular: Pasan las moléculas pequeñas, no las grandes o unidas a proteínas plasmáticas a través de la cápsula de Bowman. 2. Secreción tubular activa: Utiliza transportadores inespecíficos de aniones y cationes con ayuda de ATP, pasa por el tubo proximal, asa de henle y tubo distal 3. Reabsorción tubular pasiva: Donde se reabsorben los fármacos (depende de que tan liposoluble sea y del pH). Reabsorción pasiva de un fármaco liposoluble no ionizado, son reabsorbidos y regresan a la circulación sistémica.

Se reabsorbe

Tratamiento de intoxicación por fármacos que se eliminan vía renal: Alcalinización de orina --> eliminación F ácido Acidificación de orina -->­ eliminación F básico

Vía Biliar - Entérica

Se eliminan fármacos con: 1. PM elevado (glucuronatos) 2. Grupos polares (glucuronatos, sulfatos, etc.) 3. Grupos no ionizables (moléculas anfipáticas) 4. Organometálicos

Eliminación a través de la bilis, normalmente se eliminan fármacos de alto peso molecular. Se produce mediante transporte activo y los fármacos pueden eliminarse también por las heces. Utiliza transportadores inespecíficos de aniones y cationes con ayuda de atp.

Heces

Ciclaje biliar: Es el proceso en el que los fármacos, metabolizados en el hígado (glucuronados), son transportados al intestino, en donde las glucuronidasas bacterianas los hidrolizan, convirtiéndolos en fármacos libres, los cuales se reabsorben.

Otras vías:

En caso de intoxicación, se puede administrar carbón activado para eliminar el fármaco.

- Sudor - Lágrimas - Saliva --> boca --> intestino --> reabsorbe - Leche materna - Cabello --> dtección de metales pesados (Medicina Forence) Ej, Detección de As o Hg