SÍNTESIS ORGÁNICA
LICENCIATURA EN CIENCIAS QUÍMICAS
Presentado por: Lic. Melvin Antonio Barahona Martínez
UNIDAD 05.ANÁLISIS RETROSINTÉTICO II
Síntesis de Alquenos
Eliminación de alcoholes y derivados
Los alquenos se pueden obtener por deshidratación de alcoholes, generalmente, en condiciones ácidas y por deshidrohalogenación de derivados halogenados. La deshidratación de alcoholes resulta adecuada para la preparación de alquenos cíclicos o ramificados.
Síntesis de Alquenos
Síntesis de Alquenos
Los ácidos deben ser bastante fuertes y contener un contra-ión no nucleófilo para evitar la sustitución. Entre estos se encuentran algunos fuertes como KHSO4 (compuesto cristalino y más fácil de manejar que el H2SO4) y el ácido fosfórico. El POCl3 en piridina resulta una varidad más débil.
Síntesis de Alquenos
Existe un limitado control sobre la posición o la geometría del doble enlace obtenido, pero en muchos casos esto resulta poco relevante y la deshidratación suele ser el método de elección. En general, en los alcoholes cíclicos se obtiene el doble enlace endocíclico con geometría cis si esta es posible. Las reacciones de eliminación de haluros de alquilo siguen la misma estrategia puesto que los haluros se obtienen a partir de alcoholes. La eliminación de grupos primarios se realiza mejor en medio básico que en medio ácido.
Síntesis de Alquenos
Síntesis de Alquenos
Los dienos se pueden obtener por deshidratación de alcoholes obtenidos con reactivos vínilicos de Grignard. La deshidratación de los vinil alcoholes es rápida y transcurre por un proceso de eliminación E1 con un catión alílico como Íntermedio. Un ejemplo lo ilustra la síntesis de un dieno con un anillo de cuatro miembros en su estructura.
Síntesis de Alquenos
Síntesis de Alquenos
Reacción de Wittig
Este método de síntesis de alquenos permite un control total sobre la posición del doble enlace y un control parcial de su geometría. Antes de analizar las aplicaciones sintéticas de la reacción de Wittig, conviene recordar el reactivo de Wittig y el mecanismo por el cual transcurre la reacción.
Síntesis de Alquenos
Síntesis de Alquenos
UTILIDAD DE ACETILENOS
Los alquinos que contienen al menos un átomo de hidrógeno libre, acetilenos, resultan muy convenientes como intermedios en síntesis. El acetileno sin sustituir tiene como propiedad más importante la formación del anión por tratamiento con amiduro sódico en amoníaco líquido, o por intercambio con reactivos de Grignard.
UTILIDAD DE ACETILENOS
UTILIDAD DE ACETILENOS
Estos intermedios son carbaniones capaces de reaccionar con haluros de alquilo, compuestos carbonílicos y epóxidos para dar productos de utilidad como intermedios de síntesis.
UTILIDAD DE ACETILENOS
Reacciones de Diels-Alder
La reacción de Diels-Alder es una de las más importantes en síntesis ya que forma dos enlaces C-C en un solo paso y además es regio- y esteroselectiva. Conviene recordar que es una cicloadición pericíclica entre un dieno y un filodieno que produce un cicloaducto de estructura de ciclohexeno.
Reacciones de Diels-Alder
El 3,4-dimetil-3-ciclohexenocarboxaldehído puede prepararse fácilmente por reacción de Diels-Alder.
Reacciones de Diels-Alder
La reacción no requiere disolventes ni condiciones especiales, solamente la mezcla de los reactivos con calentamiento es suficiente para obtener el cicloaducto.
Reacciones de condensación
Las tres moléculas siguientes se agrupan como compuestos 1,3-difuncionales que aunque no contienen el mismo grupo fiicional, sí tienen en común la posición relativa entre ellos. Los grupos funcionales se pueden derivar de alcoholes, cetonas, aldehidos o ácidos por reacciones de sustitución.
Reacciones de condensación
El análisis retrosintético se llevará a cabo mediante IGF y desconexiones C-X para obtener el esqueleto básico, con únicamente oxígeno como grupo funcional con el estado de oxidación correcto. Se continuará con desconexsiones C-C de dos grupos que permiten preparar moléculas complejas. Para comprender este tipo de desconexiones a partir de ahora se estudiarán consecutivamente los siguientes compuestos.
Reacciones de condensación
1. Compuestos 1,3-difiincionales y compuestos carbonílicos α,β-insaturados.
2. Compuestos 1,5-dicarbonílicos.
3. Compuestos 1,2-difuncionales.
4. Compuestos 1,4-difuncionales.
5. Compuestos 1,6-difuncionales.
Reacciones de condensación
Hemos establecido este orden de estudio ya que comenzaremos con sintones naturales o lógicos. Si realizamos una desconexión de dos grupos en el siguiente ejemplo obtenemos sintones en los cuales el grupo funcional ayuda a estabilizar el nucleófilo y el electrófilo.
Reacciones de condensación
Reacciones de condensación
Sintones naturales o lógicos.
Compuestos 1,3-difuncíonales
La desconexión directa de este grupo de compuestos es posible a dos niveles distintos de oxidación: Compuestos 1,3-dicarbonílicos y β-hidroxicarbonílicos.
Compuestos 1,3-difuncíonales
Compuestos 1,3-difuncíonales
Compuestos 1,3-dicarbonílicos
La desconexión de un compuesto 1,3-dicarbonílico puede ser contemplada como una acilación de un anión enolato. El agente acilante suele ser un éster o un haluro de ácido. El análisis retrosintético de la siguiente dicetona nos ilustra una aplicación de este método.
Compuestos 1,3-difuncíonales
La síntesis puede llevarse a cabo mediante la reacción de la acetofenona con acetato de etilo en presencia de una base, que sea lo suficientemente fuerte para asegurar una pequeña proporción del enolato. Normalmente se utiliza como base EtONa que producirá un equilibrio que se desplazará hacia la formación del producto que origina el enolato más estable. El tratamiento ácido posterior libera el producto de condensación.
La sínte
Compuestos 1,3-difuncíonales
Compuestos 1,3-difuncíonales
Compuestos β-hidroxicarbonílicos
Se emplea la misma desconexión que en el apartado anterior pero con un nivel de oxidación inferior, el éster se reemplaza por un aldehido o una cetona. El siguiente ejemplo ilustra como con sólo una desconexión 1,3-diO es posible producir los productos de partida que se identifican con dos moléculas del mismo compuesto.
Compuestos 1,3-difuncíonales
Otros compuestos requieren un IGF antes de la desconexión inicial como es el caso del siguiente diol, útil como producto de partida en síntesis de heterociclos.
Compuestos 1,3-difuncíonales
Compuestos carbonílicos α,β-insaturados
La deshidratación de los compuestos p-hidroxicarbonílicos resulta muy fácil, ya que el protón que se elimina tiene naturaleza enólica y da lugar a un producto con una insaturación conjugada.
Compuestos 1,3-difuncíonales
El análisis completo de una enona u otro compuesto carbonílico α,β-insaturado requiere un IGF seguido de una desconexión 1,3-diO. En la práctica, la deshidratación se produce durante la reacción de condensación sin aislarse el compuesto P-hidroxicarbonílico intermedio.
Compuestos 1,3-difuncíonales
Este análisis permite identificar que una enona puede desconectarse directamente a dos unidades de cetona.
Compuestos 1,3-difuncíonales
Esta estrategia se ha utilizado para la síntesis del tranquilizante menor Oxanamida, molécula que contiene una amida y un epóxido como grupos funcionales. El análisis comienza con una desconexión C-X e IGF.
Compuestos 1,3-difuncíonales
Como los dos productos de partida tienen el mismo esqueleto resulta más conveniente comenzar la síntesis con dos moléculas de aldehido y oxidar posteriormente. La experiencia demostró que resulta más apropiado formar la amida antes que el epóxido.
Compuestos 1,3-difuncíonales
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
El control de la quimio- y regioselectividad en las reacciones de condensación de los compuestos carbonílicos resulta importantísimo y existen diversos métodos para conseguirlo. A continuación estudiaremos los problemas que surgen en la formación de una enona.
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
Según este análisis se requiere que la cetona enolice, en medio básico, a través del grupo metilo para reaccionar con el aldehido.
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
Sin embargo, pueden surgir diversas circunstancias que desfavorezcan la formación de la enona deseada. Por ejemplo, ¿por qué no enoliza también el aldehido?; ¿por qué no se forma el enol en el grupo bencilo?; ¿por qué el enol formado ataca al aldehido y no a otra molécula de cetona? Para conseguir la condensación correcta se ha de identificar con seguridad qué grupo actúa como electrófilo preferentemente, es decir, el control quimioselectivo. Pero además, no debe haber duda con respecto a la regioselectividad de la enolización. Por tanto hay que contestar a tres preguntas fundamentales.
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
1. ¿Qué compuesto enoliza?
2. ¿En que lado se forma el enol?
3. ¿Qué compuesto actúa como electrófilo?
Para analizar estas preguntas se ha de tener en cuenta en primer lugar, que los compuestos carbonílicos que enolizan con más facilidad son, normalmente, los más electrófilos. Esta circunstancia incrementa por tanto las dificultades en las reacciones de condensación.
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
Reactividad de los compuestos carbonílicos
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
Autocondensaciones
El problema de la quimioselectividad desaparece cuando ambos compuestos carbonílicos son el mismo.
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
La regioselectividad de enolización en cetonas no simétricas se puede conseguir variando las condiciones de reacción, requiriendo diversos ensayos experimentales. En general, en medio básico, el control cinético asegura que el protón más ácido, es decir el menos sustituido, es el que se elimina antes. Sin embargo, en medio ácido se produce rápidamente una situación de equilibrio obteniéndose el enol más estable, es decir el más sustituido.
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
Reacciones intramoleculares
Estas condensaciones carbonílicas suelen ser reversibles, y conducen a anillos de cinco o seis miembros termodinámicamente estables. Son, en general, más fáciles de controlar que las bimoleculares equivalentes. La siguiente dicetona simétrica cicla, tanto en ácido como en base, al anillo de seis miembros que resulta más estable que el correspondiente de ocho miembros.
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
Condensaciones cruzadas con compuestos no enolizables
Cuando uno de los compuestos carbonílicos no puede enolizar, solamente podrá actuar como componente electrófilo. Tales compuestos responden a la estructura general siguiente.
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
Un ejemplo caracter ístico es la adición de un grupo activante tal como CO2Et.
La desconexión requiere un derivado del acido carbónico que pueden ser el carbonato de dietilo, CO(OEt)2 o el cloroformiato de etilo.
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
En general, en este tipo de condensaciones el carácter electrófilo del componente no enolizable debe ser mayor que el del componente enolizable. Por ejemplo, la difenilcetona de muy bajo carácter electrófilo no condensará nunca con el acetaldehído, obteniéndose siempre productos de autocondensación de este último.
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
El formaldehído, CH2O, es otro compuesto carbonílico no ionizable excesivamente reactivo que suele conducir a productos de poliadición.
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
Por esta razón se requieren equivalentes de formaldehído que resulten menos reactivos. El método más popular es la denominada reacción de Mannich en la que el formaldehído reacciona con el componente enólico y una amina secundaria. La sal de imonio inicial, formada por reacción del formaldehído y la amina, se adiciona posteriormente al enol para formar la base de Mannich.
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
Las bases de Mannich no son muy interesantes por sí mismas, sino como intermedios de síntesis que pueden ser alquilados y por posterior eliminación, convertirlos en compuestos de condensación del formaldehído. Este método suele utilizarse en el caso de las metilencetonas, productos muy reactivos que se almacenan en forma de bases de Mannich, para liberarlas en el momento de hacerlas reaccionar.
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
Condensaciones cruzadas con equivalentes enólicos específicos
Los problemas de regio- y quimioselectividad se pueden resolver con el uso de equivalentes enólicos específicos, reactivos que se comportan como un enol regioespecífico de un determinado grupo carbonílico. Un método de este tipo es aquel que utiliza grupos activantes, como por ejemplo ésteres. La condensación del enol de un éster malónico con un aldehido como electrófilo conduce fácilmente al producto de condensación.
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
El malonato enoliza completamente en las condiciones de reacción, una mezcla de ácido y base débiles (Reacción de Koevenagel ). En este medio el aldehido no enoliza y se comporta solamente como electrófilo.
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
Cualquier combinación de dos grupos carbonílicos o grupos estabilizantes de aniones (amidas o nitrilos) es adecuada para esta reacción. De manera análoga, se preparan reactivos de Wittig y de Reformatsky que son útiles como equivalentes de enoles específicos.
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
Las enaminas son los mejores equivalentes de enoles específicos de aldehidos.
Se preparan fácilmente a partir del compuesto carbonílico y una amina secundaria.
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
El siguiente ejemplo ilustra la condensación entre un aldehido y el enol de una cetona menos reactiva, mediante la conversión previa de ésta en enamina.
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
Las enaminas pueden también acilarse, por lo que se utilizan en la síntesis de compuestos 1,3-dicarbonílicos.
UNIDAD 06.ANÁLISIS RETROSINTÉTICO III
Compuestos 1,5-difuncionales. Adición de Michael
Los compuestos 1,5-dicarbonílicos pueden ser desconectados por cualquiera de los enlaces α,β con una reacción de Michael reversa.
Compuestos 1,5-difuncionales. Adición de Michael
Para controlar la reacción habrá que considerar las situaciones analizadas en el tema anterior. Se colocará un grupo activante para favorecer la enolización y provocar la reacción de Michael. Así, se utiliza un grupo éster en posición α del grupo carbonílico.
Compuestos 1,5-difuncionales. Adición de Michael
Compuestos 1,5-difuncionales. Adición de Michael
Las reacciones de Michael son aquellas que siguen un ciclo catalítico de tal manera que, cuando se ha formado el primer anión enolato del producto, éste tiene el carácter básico lo suficientemente füerte para regenerar el anión del producto de partida.
Compuestos 1,5-difuncionales. Adición de Michael
Compuestos 1,5-difuncionales. Adición de Michael
Aceptores de Michael vía reacción de Mannich. Las vinilcetonas son muy reactivas y dimerizan mediante reacción de Diel-sAlder para dar productos de estructura cíclica.
Compuestos 1,5-difuncionales. Adición de Michael
Para evitar este problema, es mejor utilizar bases de Mannich alquiladas que generan vinil cetonas en el medio de reacción.
Compuestos 1,5-difuncionales. Adición de Michael
Compuestos 1,5-difuncionales. Adición de Michael
Anelación de Robinson
Es una extensión de la reacción de Michael que constituye una vía muy importante para construir anillos de seis miembros. La desconexión del doble enlace α,β revela que es de naturaleza 1,5-dicarbonílica.
Compuestos 1,5-difuncionales. Adición de Michael
Compuestos 1,5-difuncionales. Adición de Michael
Esta reacción se ha utilizado con asiduidad en la preparación de intermedios de la síntesis de esteroides.
Compuestos 1,5-difuncionales. Adición de Michael
Compuestos 1,5-difuncionales. Adición de Michael
Reacción de Wichterle La reacción de Wichterle es una variante de la anulación de Robinson que reemplaza la metil vinil cetona con 1,3-dicloro-cis-2-buteno.
CLASE 19. SÍNTESIS ORGÁNICA 2022
Melvin Antonio Barahona Martínez
Created on November 2, 2022
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SÍNTESIS ORGÁNICA
LICENCIATURA EN CIENCIAS QUÍMICAS
Presentado por: Lic. Melvin Antonio Barahona Martínez
UNIDAD 05.ANÁLISIS RETROSINTÉTICO II
Síntesis de Alquenos
Eliminación de alcoholes y derivados Los alquenos se pueden obtener por deshidratación de alcoholes, generalmente, en condiciones ácidas y por deshidrohalogenación de derivados halogenados. La deshidratación de alcoholes resulta adecuada para la preparación de alquenos cíclicos o ramificados.
Síntesis de Alquenos
Síntesis de Alquenos
Los ácidos deben ser bastante fuertes y contener un contra-ión no nucleófilo para evitar la sustitución. Entre estos se encuentran algunos fuertes como KHSO4 (compuesto cristalino y más fácil de manejar que el H2SO4) y el ácido fosfórico. El POCl3 en piridina resulta una varidad más débil.
Síntesis de Alquenos
Existe un limitado control sobre la posición o la geometría del doble enlace obtenido, pero en muchos casos esto resulta poco relevante y la deshidratación suele ser el método de elección. En general, en los alcoholes cíclicos se obtiene el doble enlace endocíclico con geometría cis si esta es posible. Las reacciones de eliminación de haluros de alquilo siguen la misma estrategia puesto que los haluros se obtienen a partir de alcoholes. La eliminación de grupos primarios se realiza mejor en medio básico que en medio ácido.
Síntesis de Alquenos
Síntesis de Alquenos
Los dienos se pueden obtener por deshidratación de alcoholes obtenidos con reactivos vínilicos de Grignard. La deshidratación de los vinil alcoholes es rápida y transcurre por un proceso de eliminación E1 con un catión alílico como Íntermedio. Un ejemplo lo ilustra la síntesis de un dieno con un anillo de cuatro miembros en su estructura.
Síntesis de Alquenos
Síntesis de Alquenos
Reacción de Wittig Este método de síntesis de alquenos permite un control total sobre la posición del doble enlace y un control parcial de su geometría. Antes de analizar las aplicaciones sintéticas de la reacción de Wittig, conviene recordar el reactivo de Wittig y el mecanismo por el cual transcurre la reacción.
Síntesis de Alquenos
Síntesis de Alquenos
UTILIDAD DE ACETILENOS
Los alquinos que contienen al menos un átomo de hidrógeno libre, acetilenos, resultan muy convenientes como intermedios en síntesis. El acetileno sin sustituir tiene como propiedad más importante la formación del anión por tratamiento con amiduro sódico en amoníaco líquido, o por intercambio con reactivos de Grignard.
UTILIDAD DE ACETILENOS
UTILIDAD DE ACETILENOS
Estos intermedios son carbaniones capaces de reaccionar con haluros de alquilo, compuestos carbonílicos y epóxidos para dar productos de utilidad como intermedios de síntesis.
UTILIDAD DE ACETILENOS
Reacciones de Diels-Alder
La reacción de Diels-Alder es una de las más importantes en síntesis ya que forma dos enlaces C-C en un solo paso y además es regio- y esteroselectiva. Conviene recordar que es una cicloadición pericíclica entre un dieno y un filodieno que produce un cicloaducto de estructura de ciclohexeno.
Reacciones de Diels-Alder
El 3,4-dimetil-3-ciclohexenocarboxaldehído puede prepararse fácilmente por reacción de Diels-Alder.
Reacciones de Diels-Alder
La reacción no requiere disolventes ni condiciones especiales, solamente la mezcla de los reactivos con calentamiento es suficiente para obtener el cicloaducto.
Reacciones de condensación
Las tres moléculas siguientes se agrupan como compuestos 1,3-difuncionales que aunque no contienen el mismo grupo fiicional, sí tienen en común la posición relativa entre ellos. Los grupos funcionales se pueden derivar de alcoholes, cetonas, aldehidos o ácidos por reacciones de sustitución.
Reacciones de condensación
El análisis retrosintético se llevará a cabo mediante IGF y desconexiones C-X para obtener el esqueleto básico, con únicamente oxígeno como grupo funcional con el estado de oxidación correcto. Se continuará con desconexsiones C-C de dos grupos que permiten preparar moléculas complejas. Para comprender este tipo de desconexiones a partir de ahora se estudiarán consecutivamente los siguientes compuestos.
Reacciones de condensación
1. Compuestos 1,3-difiincionales y compuestos carbonílicos α,β-insaturados. 2. Compuestos 1,5-dicarbonílicos. 3. Compuestos 1,2-difuncionales. 4. Compuestos 1,4-difuncionales. 5. Compuestos 1,6-difuncionales.
Reacciones de condensación
Hemos establecido este orden de estudio ya que comenzaremos con sintones naturales o lógicos. Si realizamos una desconexión de dos grupos en el siguiente ejemplo obtenemos sintones en los cuales el grupo funcional ayuda a estabilizar el nucleófilo y el electrófilo.
Reacciones de condensación
Reacciones de condensación
Sintones naturales o lógicos.
Compuestos 1,3-difuncíonales
La desconexión directa de este grupo de compuestos es posible a dos niveles distintos de oxidación: Compuestos 1,3-dicarbonílicos y β-hidroxicarbonílicos.
Compuestos 1,3-difuncíonales
Compuestos 1,3-difuncíonales
Compuestos 1,3-dicarbonílicos La desconexión de un compuesto 1,3-dicarbonílico puede ser contemplada como una acilación de un anión enolato. El agente acilante suele ser un éster o un haluro de ácido. El análisis retrosintético de la siguiente dicetona nos ilustra una aplicación de este método.
Compuestos 1,3-difuncíonales
La síntesis puede llevarse a cabo mediante la reacción de la acetofenona con acetato de etilo en presencia de una base, que sea lo suficientemente fuerte para asegurar una pequeña proporción del enolato. Normalmente se utiliza como base EtONa que producirá un equilibrio que se desplazará hacia la formación del producto que origina el enolato más estable. El tratamiento ácido posterior libera el producto de condensación.
La sínte
Compuestos 1,3-difuncíonales
Compuestos 1,3-difuncíonales
Compuestos β-hidroxicarbonílicos Se emplea la misma desconexión que en el apartado anterior pero con un nivel de oxidación inferior, el éster se reemplaza por un aldehido o una cetona. El siguiente ejemplo ilustra como con sólo una desconexión 1,3-diO es posible producir los productos de partida que se identifican con dos moléculas del mismo compuesto.
Compuestos 1,3-difuncíonales
Otros compuestos requieren un IGF antes de la desconexión inicial como es el caso del siguiente diol, útil como producto de partida en síntesis de heterociclos.
Compuestos 1,3-difuncíonales
Compuestos carbonílicos α,β-insaturados La deshidratación de los compuestos p-hidroxicarbonílicos resulta muy fácil, ya que el protón que se elimina tiene naturaleza enólica y da lugar a un producto con una insaturación conjugada.
Compuestos 1,3-difuncíonales
El análisis completo de una enona u otro compuesto carbonílico α,β-insaturado requiere un IGF seguido de una desconexión 1,3-diO. En la práctica, la deshidratación se produce durante la reacción de condensación sin aislarse el compuesto P-hidroxicarbonílico intermedio.
Compuestos 1,3-difuncíonales
Este análisis permite identificar que una enona puede desconectarse directamente a dos unidades de cetona.
Compuestos 1,3-difuncíonales
Esta estrategia se ha utilizado para la síntesis del tranquilizante menor Oxanamida, molécula que contiene una amida y un epóxido como grupos funcionales. El análisis comienza con una desconexión C-X e IGF.
Compuestos 1,3-difuncíonales
Como los dos productos de partida tienen el mismo esqueleto resulta más conveniente comenzar la síntesis con dos moléculas de aldehido y oxidar posteriormente. La experiencia demostró que resulta más apropiado formar la amida antes que el epóxido.
Compuestos 1,3-difuncíonales
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
El control de la quimio- y regioselectividad en las reacciones de condensación de los compuestos carbonílicos resulta importantísimo y existen diversos métodos para conseguirlo. A continuación estudiaremos los problemas que surgen en la formación de una enona.
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
Según este análisis se requiere que la cetona enolice, en medio básico, a través del grupo metilo para reaccionar con el aldehido.
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
Sin embargo, pueden surgir diversas circunstancias que desfavorezcan la formación de la enona deseada. Por ejemplo, ¿por qué no enoliza también el aldehido?; ¿por qué no se forma el enol en el grupo bencilo?; ¿por qué el enol formado ataca al aldehido y no a otra molécula de cetona? Para conseguir la condensación correcta se ha de identificar con seguridad qué grupo actúa como electrófilo preferentemente, es decir, el control quimioselectivo. Pero además, no debe haber duda con respecto a la regioselectividad de la enolización. Por tanto hay que contestar a tres preguntas fundamentales.
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
1. ¿Qué compuesto enoliza? 2. ¿En que lado se forma el enol? 3. ¿Qué compuesto actúa como electrófilo? Para analizar estas preguntas se ha de tener en cuenta en primer lugar, que los compuestos carbonílicos que enolizan con más facilidad son, normalmente, los más electrófilos. Esta circunstancia incrementa por tanto las dificultades en las reacciones de condensación.
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
Reactividad de los compuestos carbonílicos
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
Autocondensaciones El problema de la quimioselectividad desaparece cuando ambos compuestos carbonílicos son el mismo.
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
La regioselectividad de enolización en cetonas no simétricas se puede conseguir variando las condiciones de reacción, requiriendo diversos ensayos experimentales. En general, en medio básico, el control cinético asegura que el protón más ácido, es decir el menos sustituido, es el que se elimina antes. Sin embargo, en medio ácido se produce rápidamente una situación de equilibrio obteniéndose el enol más estable, es decir el más sustituido.
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
Reacciones intramoleculares Estas condensaciones carbonílicas suelen ser reversibles, y conducen a anillos de cinco o seis miembros termodinámicamente estables. Son, en general, más fáciles de controlar que las bimoleculares equivalentes. La siguiente dicetona simétrica cicla, tanto en ácido como en base, al anillo de seis miembros que resulta más estable que el correspondiente de ocho miembros.
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
Condensaciones cruzadas con compuestos no enolizables Cuando uno de los compuestos carbonílicos no puede enolizar, solamente podrá actuar como componente electrófilo. Tales compuestos responden a la estructura general siguiente.
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
Un ejemplo caracter ístico es la adición de un grupo activante tal como CO2Et. La desconexión requiere un derivado del acido carbónico que pueden ser el carbonato de dietilo, CO(OEt)2 o el cloroformiato de etilo.
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
En general, en este tipo de condensaciones el carácter electrófilo del componente no enolizable debe ser mayor que el del componente enolizable. Por ejemplo, la difenilcetona de muy bajo carácter electrófilo no condensará nunca con el acetaldehído, obteniéndose siempre productos de autocondensación de este último.
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
El formaldehído, CH2O, es otro compuesto carbonílico no ionizable excesivamente reactivo que suele conducir a productos de poliadición.
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
Por esta razón se requieren equivalentes de formaldehído que resulten menos reactivos. El método más popular es la denominada reacción de Mannich en la que el formaldehído reacciona con el componente enólico y una amina secundaria. La sal de imonio inicial, formada por reacción del formaldehído y la amina, se adiciona posteriormente al enol para formar la base de Mannich.
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
Las bases de Mannich no son muy interesantes por sí mismas, sino como intermedios de síntesis que pueden ser alquilados y por posterior eliminación, convertirlos en compuestos de condensación del formaldehído. Este método suele utilizarse en el caso de las metilencetonas, productos muy reactivos que se almacenan en forma de bases de Mannich, para liberarlas en el momento de hacerlas reaccionar.
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
Condensaciones cruzadas con equivalentes enólicos específicos Los problemas de regio- y quimioselectividad se pueden resolver con el uso de equivalentes enólicos específicos, reactivos que se comportan como un enol regioespecífico de un determinado grupo carbonílico. Un método de este tipo es aquel que utiliza grupos activantes, como por ejemplo ésteres. La condensación del enol de un éster malónico con un aldehido como electrófilo conduce fácilmente al producto de condensación.
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
El malonato enoliza completamente en las condiciones de reacción, una mezcla de ácido y base débiles (Reacción de Koevenagel ). En este medio el aldehido no enoliza y se comporta solamente como electrófilo.
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
Cualquier combinación de dos grupos carbonílicos o grupos estabilizantes de aniones (amidas o nitrilos) es adecuada para esta reacción. De manera análoga, se preparan reactivos de Wittig y de Reformatsky que son útiles como equivalentes de enoles específicos.
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
Las enaminas son los mejores equivalentes de enoles específicos de aldehidos. Se preparan fácilmente a partir del compuesto carbonílico y una amina secundaria.
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
El siguiente ejemplo ilustra la condensación entre un aldehido y el enol de una cetona menos reactiva, mediante la conversión previa de ésta en enamina.
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos
Las enaminas pueden también acilarse, por lo que se utilizan en la síntesis de compuestos 1,3-dicarbonílicos.
UNIDAD 06.ANÁLISIS RETROSINTÉTICO III
Compuestos 1,5-difuncionales. Adición de Michael
Los compuestos 1,5-dicarbonílicos pueden ser desconectados por cualquiera de los enlaces α,β con una reacción de Michael reversa.
Compuestos 1,5-difuncionales. Adición de Michael
Para controlar la reacción habrá que considerar las situaciones analizadas en el tema anterior. Se colocará un grupo activante para favorecer la enolización y provocar la reacción de Michael. Así, se utiliza un grupo éster en posición α del grupo carbonílico.
Compuestos 1,5-difuncionales. Adición de Michael
Compuestos 1,5-difuncionales. Adición de Michael
Las reacciones de Michael son aquellas que siguen un ciclo catalítico de tal manera que, cuando se ha formado el primer anión enolato del producto, éste tiene el carácter básico lo suficientemente füerte para regenerar el anión del producto de partida.
Compuestos 1,5-difuncionales. Adición de Michael
Compuestos 1,5-difuncionales. Adición de Michael
Aceptores de Michael vía reacción de Mannich. Las vinilcetonas son muy reactivas y dimerizan mediante reacción de Diel-sAlder para dar productos de estructura cíclica.
Compuestos 1,5-difuncionales. Adición de Michael
Para evitar este problema, es mejor utilizar bases de Mannich alquiladas que generan vinil cetonas en el medio de reacción.
Compuestos 1,5-difuncionales. Adición de Michael
Compuestos 1,5-difuncionales. Adición de Michael
Anelación de Robinson Es una extensión de la reacción de Michael que constituye una vía muy importante para construir anillos de seis miembros. La desconexión del doble enlace α,β revela que es de naturaleza 1,5-dicarbonílica.
Compuestos 1,5-difuncionales. Adición de Michael
Compuestos 1,5-difuncionales. Adición de Michael
Esta reacción se ha utilizado con asiduidad en la preparación de intermedios de la síntesis de esteroides.
Compuestos 1,5-difuncionales. Adición de Michael
Compuestos 1,5-difuncionales. Adición de Michael
Reacción de Wichterle La reacción de Wichterle es una variante de la anulación de Robinson que reemplaza la metil vinil cetona con 1,3-dicloro-cis-2-buteno.