TOLERANCIA y AUTOINMUNIDAD

TOLERANCIA

Falta de respuesta inmunitaria a un antígeno con el que el organismo entra en contacto, ya sea extraño o propio. Las especificidades antigénicas de los receptores para el antígeno se producen de forma rándom en los individuos, por ello se generan receptores que reconocen antígenos extraños y propios. Los individuos sanos son en general tolerantes para con sus propios antígenos (autoantígenos) y responden con activación del sistema inmunitario a ag extraños.

RELEVANCIA DE LA TOLERANCIA EN MEDICINA

EXTRAÑO

PROPIO

Autoinmunidad

Control de infecciones

Vacunas

Cancer

Trasplante de órganos

Terminación de la respuesta inmunitaria

TOLERANCIA Notas históricas 1900 Ehrlich: “Horror autotoxicus” 1930 Traub: Tolerancia a una infección tras contacto embrionario con la misma. La primera vez que se usa el término con un sentido inmunológico. 1940- Owen, Burnet, Fenner, Triplett, Medawar: Tolerancia a antígenos propios. La distinción entre propio y no propio tiene lugar durante el desarrollo embrionario: todo aquello que se “ve” en etapa embrionaria se reconoce como propio. Tolerancia central Wells, Osborne: Tolerancia a antígenos extraños (altas dosis) en animales adultos 1940 Sulzberger, Mitchison: Tolerancia a antígenos extraños o propios pero externos a la médula ósea o el timo. Tolerancia periférica. 1970- Bretscher, Cohn: Teoría de la doble señal (señal 1 procedente del receptor para el antígeno y señal 2 de las moléculas coestimuladoras)

TIPOS DE TOLERANCIA: CENTRAL Y PERIFÉRICA

TIPOS DE TOLERANCIA

CENTRAL -Aquella que tiene lugar durante la maduración de los linfocitos en los órganos linfoides centrales o primarios -Los antígenos presentes en dichos órganos son ag del propio órgano, antígenos propios transportados por la sangre y antígenos de tejidos periféricos que expresan algunas células del timo.

PERIFÉRICA -Aquella que tiene lugar cuando los linfocitos maduros encuentran antígenos propios en los tejidos linfoides periféricos o secundarios. -Se respetan ag propios presentes en órganos periféricos que los linfocitos inmaduros no han “visto” en los órganos centrales. Ej ag que se expresan solo en la edad adulta.

TOLERANCIA PERIFÉRICA EN LINFOCITOS T

2.TOLERANCIA PERIFÉRICA T POR APOPTOSIS INDUCIDA POR ACTIVACIÓN (AICD)

Respuesta normal:

Apoptosis inducida por activación:

-Consecuencia de la activación repetida de los linfocitos con el mismo ag. -Altas concentraciones de IL-2 favorecen este tipo de tolerancia porque inducen la expresión de Fas y FasL. -Este tipo de tolerancia es muy importante en la eliminación de linfocitos específicos de autoantígenos abundantes que activan repetidamente dichos linfocitos

3. TOLERANCIA PERIFÉRICA T POR ANERGIA

La anergia se produce por falta de coestimulación (falta la doble señal), como consecuencia por ejemplo de ausencia señales de peligro como PAMPs o citocinas proinflamatorias

3.TOLERANCIA PERIFÉRICA T POR ANERGIA

La anergia se produce por falta de coestimulación (falta la doble señal) o por la expresión de moléculas inhibidoras

3.TOLERANCIA PERIFÉRICA T POR ANERGIA Bloqueo de la señal

El bloqueo de las señales puede ser el resultado del reclutamiento de fosfatasas en el complejo TCR o de la activación de ubicuitina ligasas que degradan proteínas transmisoras de señales, como ZAP70.Las señales del CD28 bloquean la actividad inhibidora de CBL-b y este es uno de los mecanismos por los que la coestimulación aumenta las señales del TCR

3. TOLERANCIA PERIFÉRICA T POR ANERGIA

Unión a receptores inhibidores de la estimulación: CTLA-4 y PD-1

Aunque se han descrito muchos receptores inhibidores, los dos cuya función fisiológica con la tolerancia frente a lo propio está mejor establecida son el antígeno del linfocito T citotóxico 4 (CTLA-4, cytotoxic T lymphocyte antigen-4 ) y la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1, programmed cell death protein 1 ).

CTLA-4 actúa como un inhibidor competitivo del CD28 y reduce la disponibilidad de B7 para el receptor para CD28. El CTLA-4 se expresa de forma constitutiva con niveles muy elevados en los Treg y transitoriamente en los linfocitos T activados recientemente, e impide la activación de los linfocitos T que responden (linfocitos T "convencionales"). Recuerda que el CD28 y el CTLA-4 reconocen los mismos ligandos, B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86). El CTLA-4 tiene una afinidad de 10 a 20 veces mayor por B7 que el CD28 y por tanto prevalece la acción de CTLA-4. La cola citoplasmática del CTLA-4 no parece que tenga ninguna función transmisora de señales; en cambio, contiene una estructura que lo conecta con la clatrina, una proteína implicada en la endocitosis mediada por el receptor. Debido a ello, el CTLA-4 es un receptor endocítico que se une a moléculas B7 presentes en las APC y elimina e ingiere moléculas, proceso que se ha denominado transendocitosis (en el que una célula ingiere por endocitosis una proteína procedente de otra célula). Por tanto, cuando el CTLA-4 se expresa en los Treg o en linfocitos T activados, compite con el CD28 y reduce la cantidad de B7 disponible en las APC para inducir la coestimulación a través del CD28. Esta inhibición competitiva es especialmente importante cuando las concentraciones de B7 en las APC son bajas (como en las APC en reposo que muestran antígenos propios). Cuando las concentraciones de B7 aumentan, por ejemplo, tras la exposición a los microbios, hay una unión relativamente mayor del ligando al receptor CD28. El conocimiento de que el CTLA-4 limita o actúa como punto de control en las respuestas inmunitarias ha conducido a la idea de que la activación linfocítica puede promoverse bloqueando CTLA-4. El bloqueo del CTLA-4 con anticuerpos da lugar a un aumento de las respuestas inmunitarias a los tumores, un proceso conocido como bloqueo del punto de control. El anticuerpo anti-CTLA-4 está ahora aprobado para el tratamiento de los melanomas avanzados y otros cánceres.

3. TOLERANCIA PERIFÉRICA T POR ANERGIA

Estimulación antigénica en presencia de inhibidores de la estimulación

El receptor PD-1 se expresa en los linfocitos T activados. La unión de la PD-1 a cualquiera de sus ligandos lleva a la fosforilación de una estructura tirosínica de inhibición del receptor inmunitario (ITIM, immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif ) y una estructura tirosínica de cambio del receptor inmunitario (ITSM, immunoreceptor tyrosine-based switch motif ) en la cola citoplasmática. Estas estructuras se unen a fosfatasa SHP2, que elimina fosfatos de varios sustratos. De esta forma, la PD-1 contrarresta las señales dependientes de cinasas producidas por el complejo TCR-correceptor y el CD28 y otros receptores coestimuladores, lo que da lugar a una inactivación de los linfocitos T. La expresión de PD-1 en los linfocitos T aumenta con la estimulación crónica con el antígeno, de modo que es especialmente importante para controlar las respuestas frente a una exposición prolongada al antígeno, como en el caso de los antígenos propios, los tumores y las infecciones crónicas. El bloqueo del punto de control con anticuerpos anti-PD-1 y anti-PD-L1 se utiliza para tratar una amplia variedad de cánceres. ......................................................................................................................................................................................

3. TOLERANCIA PERIFÉRICA T POR ANERGIA

Estimulación antigénica en presencia de inhibidores de la estimulación: son los llamados checkpoints inhibitors como CTLA-4 y PD1

• PD-1 y CTLA-4 se expresan en los linfocitos activados, y ambas moléculas pueden limitar la activación continua.

• La activación de CTLA-4 en los linfocitos T activados recientemente puede inhibir, sobre todo, la activación de los linfocitos T en los ganglios linfáticos compitiendo con CD28 por las proteínas B7, y de esta forma impide la generación de linfocitos efectores y de memoria.

• La PD-1 es inducida en los linfocitos T activados, tanto CD8 + como CD4 + . Su función inhibidora se entiende mejor en el contexto de la limitación de los linfocitos T CD8 + efectores activados previamente en los tejidos periféricos.

• No está claro si estos coinhibidores regulan todas las respuestas de los linfocitos T o solamente las respuestas dirigidas contra antígenos seleccionados (p. ej., para PD-1, algunos virus y tumores)

• Aunque el CTLA-4 y el PD-1 establecen puntos de control en las respuestas inmunitarias, sus funciones pueden ser complementarias y no idénticas. Por ejemplo, el PD-1 parece más importante para terminar las respuestas de los linfocitos T efectores, en especial de los linfocitos CD8 + , en los tejidos periféricos, mientras que el CTLA-4 limita la activación inicial de los linfocitos T en los órganos linfáticos secundarios. Además, la principal función del CTLA-4 es prevenir las respuestas contra los antígenos propios, pero la PD-1 puede haber evolucionado para limitar las reacciones excesivas contra los microbios, especialmente los virus, y reducir la inmunopatología asociada a estas infecciones.

4. TOLERANCIA PERIFÉRICA T POR LINFOCITOS T REGULADORES

Los linfocitos T reguladores son un subgrupo de linfocitos T CD4 + cuya principal función es suprimir las respuestas inmunitarias. Aunque se han descrito numerosas poblaciones de linfocitos T con actividad supresora, la célula tipo cuya función reguladora está mejor establecida es UN LINFOCITO T CD4 + CD25high CD127-/low FoxP3+ CTLA-4+. -Se caracterizan por la expresión de altos niveles del receptor de la IL-2 (CD25), expresión alta de CTLA-4 y TGF-beta de membrana y muy baja o nula expresión de CD127 (receptor de la IL-7), y, como se puede predecir a partir de este patrón de expresión de receptores, utilizan la IL-2, pero no la IL-7, como factor de crecimiento y supervivencia. -El factor de transcripción FoxP3 es fundamental para su generación y función, aunque no parece específico de las células T reguladoras.-Ratones y humanos deficientes en FoxP3 no tienen Treg y desarrollan enfermedades autoinmunes. IPEX= Inmune dysregulation, poliendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome -Las citocinas IL-2 y TGF-beta y son fundamentales para su mantenimiento y expansión.

4. TOLERANCIA PERIFÉRICA T POR LINFOCITOS T REGULADORES

-Las citocinas IL-2 y TGF-beta y son fundamentales para su mantenimiento y expansión.

4. TOLERANCIA PERIFÉRICA T POR LINFOCITOS T REGULADORES

Linfocitos T reguladores periféricos (pTreg)

Linfocitos T reguladores tímicos (tTreg)

En el timo, el desarrollo de los linfocitos Treg es uno de los destinos de los linfocitos T diferenciados en la línea CD4 que reconocen antígenos propios. No se sabe qué determina la elección entre la eliminación y el desarrollo de los linfocitos Treg. Son posibles factores la afinidad del reconocimiento del antígeno, los tipos de células presentadoras de antígenos (APC, antigen-presenting cells ) que presentan el antígeno y la disponibilidad de algunas citocinas en el timo. En los tejidos periféricos, el reconocimiento del antígeno sin respuestas inmunitarias innatas fuertes favorece la generación de células reguladoras a partir de los linfocitos T vírgenes CD4 +.

LINFOCITOST REGULADORES PERIFÉRICOS (antes inducibles)

FUNCIONES DE LAS CÉLULAS T REGULADORAS

DO - 10.3389/fimmu.2022.916411

CITOQUINAS INHIBIDORAS O INMUNOSUPRESORAS

TOLERANCIA CENTRAL DE LINFOCITOS B

Tiene lugar a nivel de los LINFOCITOS B INMADUROS DE LA MEDULA OSEA

B. Ag soluble o reconocido con baja afinidad que proporciona escaso entrecruzamiento de los BCR y señalización débil

A. ag abundantes en la superficie celular que proporciona entrecruzamiento de los BCR y señalización potente

1. EDICION DEL RECEPTOR: Se reactivan RAG1 y RAG2 y se produce un nuevo reordenamiento VJ de la cadena ligera kappa: se expresa una nueva cadena ligera kappa y la anterior se elimina. Así, se produce un cambio de especificidad del receptor (ag de membrana) 2. APOPTOSIS: sucede habitualmente si lo anterior falla. 3. ANERGIA POR DISMINUCIÓN DE LA EXPRESIÓN DEL RECEPTOR: ag soluble o reconocido con baja afinidad

TOLERANCIA PERIFÉRICA DE LINFOCITOS B

TOLERANCIA PERIFÉRICA DE LINFOCITOS B

Anergia:B. Ausencia de célula Th específica

C. Ausencia de coestimulación

D. Bloqueo del receptor (ag soluble a altas concentraciones que no produce entrecruzamiento del BCR y da lugar a disminución de IgM en superficie)

AUTOTOLERANCIA T y B

FACTORES QUE DETERMINAN LA INMUNOGENICIDAD Y TOLEROGENICIDAD DE ANTÍGENOS PROTEICOS

AUTOINMUNIDAD

AUTOINMUNIDAD

DESARROLLO DE REACCIONES INMUNITARIAS CONTRA ANTÍGENOS AUTÓLOGOS O PROPIOS QUE DAN LUGAR A DAÑO TISULAR Y PATOLOGÍA PATOGENIA: FALLO EN LOS MECANISMOS RESPONSABLES DE LA TOLERANCIA PARA CON LOS ANTIGENOS AUTÓLOGOS O PROPIOS (fallos en la selección tímica negativa, en la edición del receptor, en la función o número de linfocitos T reguladores, activación excesiva de APC, fallo la función de receptores inhibidores) FACTORES PREDISPONENTES: PREDISPOSICIÓN GENÉTICA, ALTERACIONES DEL SISTEMA INMUNITARIO, INFECCIONES Y DAÑO TISULAR. EXTENSIÓN: SISTÉMICAS, ES DECIR QUE AFECTAN A TODO EL ORGANISMO O REACCIONES LOCALES QUE AFECTAN SÓLO A ALGUNOS ÓRGANOS (ÓRGANO-ESPECÍFICAS). MECANISMOS EFECTORES RESPONSABLES DEL DAÑO TISULAR EN LA AUTOINMUNIDAD: LINFOCITOS T y B AUTOREACTIVOS, GENERACIÓN DE AUTOANTICUERPOS E INMUNOCOMPLEJOS.

PATOGENESIS DE LA AUTOINMUNIDAD

SUSCEPTIBILIDAD GENETICA

En la mayoría de las enfermedades autoinmunes se supone que se heredan múltiples polimorfismos genéticos que contribuyen a la susceptibilidad a la enfermedad. Entre todos los genes que se asocian a autoinmunidad los más importantes son los del MHC. En concreto, se suelen asociar con polimorfismos que afectan a la región de la molécula del MHC que presenta los péptidos.

SUSCEPTIBILIDAD GENETICA

SUSCEPTIBILIDAD GENETICA

FACTORES DESENCADENANTES DE AUTOINMUNIDAD: MECANISMOS DE FRACASO DE LA TOLERANCIA POR INFECCIONES

FACTORES DESENCADENANTES DE AUTOINMUNIDAD: MECANISMOS DE FRACASO DE LA TOLERANCIA POR INFECCIONES

1. ACTIVACION DE APC La inflamación proporciona el ambiente idóneo para la maduración de CD. Determinados PAMPs unen los TLR de las CD inmaduras e inducen la expresión de moléculas coestimuladoras.

2. “MOLECULAR MIMICRY” Un epítopo de un patógeno se parece a un epítopo de un autoantígeno Ejemplos: -La fiebre reumática/Streptococo del grupo A. Linfocitos T de los pacientes dirigidos contra la proteína M de la pared bacteriana crosreaccionan con la miosina y otras proteínas de las válvulas cardiacas in vitro. -Artritis reactiva en individuos HLA-B7/Salmonella typhi o Yersinia enterocolítica -Dibetes mellitus/Cosackie B 4

3. SUPERANTIGENOS Son moléculas que activan de forma inespecífica un gran número de clones T mediante su unión a determinadas secuencias de la cadena Vbeta del TCR.

TOLERANCIA CENTRAL EN LINFOCITOS T

TIENE LUGAR EN EL TIMO A TRAVÉS DEL PROCESO DE SELECCIÓN NEGATIVA QUE DEPENDE DE LA AVIDEZ DEL TCR POR EL COMPLEJO ANTÍGENO PROPIO/MHC PROPIO

Si el receptor no reconoce el MHC propio: NO HAY SEÑAL DE SUPERVIVENCIA; APOPTOSIS

Si el receptor reconoce el complejo con alta avidez: SEÑAL DE APOPTOSIS (SELECCIÓN NEGATIVA)

Si el receptor reconoce el complejo con intermedia/ baja avidez: SUPERVIVENCIA Y MADURACIÓN (SELECCIÓN POSITIVA)

TOLERANCIA CENTRAL EN LINFOCITOS T

Por tanto en la tolerancia central de los linfocitos T es importante: -Qué antígenos se expresan:

1. Antígenos del timo
2. Antígenos que provienen de células

y proteínas circulantes de otros tejidos3. Antígenos de tejidos periféricos que se expresan en células epiteliales del timo bajo el control de la proteína AIRE.Ej Insulina El déficit de AIRE da lugar a un síndrome autoinmune poliendocrino -La afinidad ("intensidad") con la que se reconocen los antígenos por parte de los linfocitos T del timo

TOLERANCIA PERIFÉRICA EN LINFOCITOS T

4. LINFOCITOS T REGULADORES/ CITOCINAS INMUNOSUPRESORAS

2. APOPTOSIS/ ELIMINACION

1. IGNORANCIA/

PRIVILEGIO

3. ANERGIA

FUNCIONES DE LAS CÉLULAS T REGULADORAS

CD39: enzima que hidroliza ATPa ADP o AMP. CD73: degrada AMP a adenosina Adenosina: inhibe la activación de las células dendríticas y los LT actuando sobre el receptor A2A. cAMP: las Tregs producen mucho cAMP y cAMP inhibe las T convencionales a través de contactos directos

-CTLA4: Transendocitosis, aumento de IDO en las células dendríticas. -IDO: Inanición, parada del ciclo celular, generación de Treg periféricas. -LAG3: Inhibe la activación de las células dendríticas.