INMUNOGLOBULINAS

INMUNOGLOBULINAS

Victoria del Pozo mariav.delpozo@uam.es vpozo@fjd.es

Respuesta Inmune

Mecanismos de defensa

Inespecíficos

Específicos

Innata

Adaptativa

respuesta innata

barreras naturales

Humoral

Celular

Inmunidad Adaptativa: Inmunidad humoral: Mediada por Linfocitos B

Inmunoglobulina Anticuerpo

Termino funcional

Termino estructural

Formas de presentación de las Inmunoglobulinas (Igs)

Secretada

De membrana

Región hidrofobica transmembranal

Tallo

Tallo citoplasmatico

Igs solubles: secretadas por las células plasmáticas (linfocitos B competentes)

Igs de membrana: Constituyen el receptor de LB (BCR)

Son glicoproteínas cuya función principal es unir el antígeno para eliminar los microorganismos que lo producen.

Inmunoglobulina: Estructura

Formadad por:

-2 cadenas ligeras (L) identicas- 2 cadenas pesadas (H) identicas - Tetramero H2L2 - Unidas por S-S - Region: N-terminal C-terminal

Receptor de LB: Estructura

Inmunoglobulina: Estructura en Dominios

Acción de enzimas protelíticas sobre los anticuerpos

F(ab): extremo N-terminal de una cadena pesada y a una cadena ligera, unidas por puentes disulfuro. Tiene reconocimiento monovalente del epítopo.

F(ab')2: extremo N-terminal de las dos cadenas pesadas y a las dos cadenas ligeras. Tiene reconocimiento divalente del epítopo.

Fc: extremo C-terminal de las dos cadenas pesadas. Este fragmento está constituido por la región constante de la cadena pesada y es característica de cada clase de inmunoglobulinas. Es en esta región donde radican las funciones efectoras de la molécula

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Inmunoglobulina: Estructura en 3D

¿Porque son necesarias las regiones Fc? Funciones región variable y constante de las Igs

Región variable

Región constante

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Anticuerpos: Superfamilia de las inmunoglobulinas

Comparten la misma estructura Proteínas diversas con funciones diversas

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Ig: Estructura de un dominio variable de Ig

Estructura Primaria

Láminas beta : polipéptidos antiparalelos

Estructura Secundaria

Interior hidrofóbico

Estructura Terciaria

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Receptor de LB: Regiones hipervariables

La región de reconocimiento del antígeno se localiza en las regiones hipervariables de las cadenas pesadas y ligeras

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Flexibilidad de las Inmunoglobulinas

Flexibilidad y movilidad de las Igs

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Flexibilidad de reconocimiento

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Función de las Inmunoglobulinas: Isotipos

• La misión principal de las inmunoglobulinas es la de reaccionar con los antígenos para facilitar su eliminación.

• Las inmunoglobulinas reaccionan con el antígeno de dos formas:

1. Unidas al linfocito B formando el receptor BCR, lo que les permite reaccionar con el antígeno de forma nativa, y que el linfocito B pueda actuar como eficaz célula presentadora.

2. Libres en los fluidos. Permite actuar a las inmunoglobulinas como anticuerpos en distintas funciones biológicas.

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Variabilidad en la estructura de las Inmunoglobulinas

ALOTIPOS

ISOTIPOS

IDIOTIPOS

• Conjunto de variantes alélicas presentes en la población e una misma especie.

• Se deben a pequeñas diferencias ( 1 a 4 aa) que afectan a los dominios CH y CL

• Conjunto de variantes antigénicas de cada Ab de un mismo individuo.

• Se deben a la secuencia de aa de las regiones variables VH y VL

• Conjunto de variantes de Ab`s comunes a todos los miembros de una misma especie.

• Dependen de los dominios constantes CH y CL

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Clasificación de las Inmunoglobulinas: Isotipos

Las cadenas pesadas son las responsables de las propiedades biológicas de las Igs

La región constante está formada por diferentes dominios tipo inmunoglobulina

3 dominios

3 dominios

4 dominios

4 dominios

3 dominios

Azúcares asociados a los diferentes isotipos.

• Los hidratos de carbono -> papel importante, sobre todo en la región constante de las cadenas pesadas, y en particular en la zona CH2 y en la región bisagra.
• Función no esta del todo clara -> ligados a su catabolismo y también afecta a alguna de sus funcionesAsí se ha podido comprobar que las IgG deglicosiladas pierden o disminuyen su capacidad para unirse a receptores celulares así como para activar el complemento.

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¿Cuál es la ventaja de la existencia de diferentes isotipos de inmunoglobulinas?

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Clasificación de las Inmunoglobulinas: Isotipos

Secreted form

Serum mg/mL

Subtype (H chain)

Functions

Isotype

IgA

Monomer, dimer, trimer

(α1, α2)

3,5

Mucosal defense

IgD Trazas None Naive B cell antigen receptor

(δ)

IgE 0.05 Monomer Defense against helminthic

(ε)

parasites Immediate hypersensitivity

IgG IgG1-4 13.5 Monomer Opsonization Complement

activation Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity Neonatal immunity Feedback inhibition of B cells

(γ1, γ2, γ3, or γ4)

Pentamer

IgM 1.5 Naive B cell antigen

(μ)

receptor Complement activation

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Isotipos

IgG

Monómero 146-170 kDa

• Secretada x células plasmáticas del bazo, ganglios linfáticos y medula ósea.

• Se encuentra en mayor concentración en suero

• Isotipo principal , representando entre el 80 y el 85% de las Ig en el suero y calostro, siendo el + importante en la respuesta 2ª a Ag timo-dependientes.

• 1ª línea defensa en recién nacido -> son las únicas que atraviesan la placenta en primates y roedores, en menor proporción en perros y gatos.

• Las + características -> respuesta inmune 2ª

• El papel en la respuesta humoral es vital. Principales funciones biológicas:
• Ac neutralizante
• Fijación complemento
• Unión a FcR en células fagocíticas cuando han opsonizado partículas (Ag) induciendo así la fagocitosis
• Unión a receptores de células NK induciendo respuestas citotóxicas.
• Su vida media es de 23-30 días
• Durante la respuesta de memoria es la que mas se produce
• Defiende el compartimento tisular

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IgG funciones de Fc: Fijación del complemento

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Isotipos

IgM

Actúa principalmente en los compartimentos vasculares. Dímero y unido a la membrana de los linfocitos B, aparece el primero en su ontogenía y constituye el receptor de las células B.

Cadena J

• Se encuentra en la mayor parte de los mamíferos.

• Segunda en concentración en el suero.

• Peso molecular 900 kDa/180 kDa cada monómero

• Los diferentes monómeros están unidos entre si -> un pentámero, mediante pequeño polipéptido muy rico en Cys -> cadena J.

• Su papel gran importancia como 1ª inmunoglobulina de defensa en la respuesta 1ª humoral. Aunque grado de afinidad para reaccionar con Ag es < IgG, su formación pentamérica permite unirse de forma múltiple con Ag aumentando la avidez.

• Ig particularmente efectiva en procesos de NEUTRALIZACIÓN frente a un gran número de bacterias Gram - y virus.
• Tb importante -> activación de la vía clásica del complemento.

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El Ag induce cambios conformacionales en la IgM

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Isotipos

IgA

• De mayor relevancia en las secreciones externas: mucosas, piel, glándula mamaria, saliva, lágrimas.

• Estructura molecular: dimero, fragmento secretorio, cadena J.

• Peso molecular: 360,000 Da.

• Función: evitar la adhesión de los antigenos a las superficies corporales, como Ac BLOQUEANTE o NEUTRALIZADOR en las mucosas. Defiende las puertas de entrada

• Importante en la inmunidad del recién nacido. Se transfiere al recién nacido durante la lactancia.

• Existen dos subclases: IgA1 e IgA2,

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IgA secretora: transcitosis

• La propiedad más importante viene determinada por su capacidad de unirse por el extremo Fc a la pieza secretora, gracias a la cual puede ser secretada por las mucosas y glándulas exocrinas.

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Isotipos

IgE

• Su concentración en el suero es baja.

• Papel destacado en la inmunidad frente a helmintos.

• Se encuentra unida a eosinófilos y mastocitos permitiendo que liberen sustancias antiinflamatorias, proteína ppal básica y proteína ppal catiónica, eficaces en la destrucción del parásito.

• Media las reacciones de hipersensibilidad.

• Cumple una función importante en el control de la funcionalidad de la barrera endotelial y, en consecuencia, en el desarrollo de los fenómenos inflamatorios ya que activa la degranulación de los mastocitos, lo que estimula la secreción de sustancias vasoactivas que producen vasodilatación (histamina).

• Se une a FcR ε de alta afinidad.

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Isotipos

IgD

• No existe en todas las especies, únicamente en primates y roedores.

• Es básicamente un BCR (superficie de los linfocitos)

• Región bisagra mas larga que otras inmunoglobulinas.

• Su expresión se pierde en las células B de memoria

• Función? No muy bien conocida.
• Receptor de membrana implicado en la diferenciación?
• Receptor de reconocimiento por las células Th

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Evolución de las Igs

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Evolución en la producción de Igs

¿Todos los tipos de inmunoglobulinas se expresan en todos los estadíos del desarrollo animal?

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