SÍNTESIS ORGÁNICA
LICENCIATURA EN CIENCIAS QUÍMICAS
Presentado por: Lic. Melvin Antonio Barahona Martínez
UNIDAD 03.MECANISMOS DE REACCIÓN.
Hidrogenación Catalítica
Catalizadores homogéneos
Los catalizadores descritos hasta ahora (Pt, Pd, Ni) se llaman catalizadores heterogéneos porque no pueden disolverse en el medio de reacción. Por el contrario, los catalizadores homogéneos son solubles en el medio de reacción. El catalizador homogéneo más común para la hidrogenación se llama catalizador de Wilkinson:
Hidrogenación Catalítica
Con un catalizador homogéneo, se observa también una adición syn:
Hidrogenación Catalítica
Hidrogenación catalítica asimétrica
Como se vio antes en esta sección, cuando la hidrogenación involucra la creación de uno o dos centros quirales, se espera la formación de un par de enantiómeros: Creación de un centro quiral:
Hidrogenación Catalítica
Creación de dos centros quirales:
Hidrogenación Catalítica
En ambas reacciones, se forma una mezcla racémica. Esto lleva a una pregunta obvia: ¿es posible crear solamente un enantiómero, en lugar de un par de ellos? En otras palabras, ¿es posible realizar una hidrogenación asimétrica? Hasta la década de 1960, no se había logrado la hidrogenación catalítica asimétrica. Sin embargo, se produjo un importante avance en 1968 cuando William S. Knowles, que trabajaba en la compañía Monsanto, desarrolló un método para la hidrogenación catalítica asimétrica.
Hidrogenación Catalítica
Knowles se dio cuenta de que la inducción asimétrica podría lograrse con el uso de un catalizador quiral. Él pensó que un catalizador quiral debería ser capaz de reducir la energía de activación para la formación de uno de los enantiómeros, en un grado mucho mayor que para el otro enantiómero. De esta forma, teóricamente, un catalizador quiral podría favorecer la producción de uno de los enantiómeros por sobre el otro y producir así un exceso enantiomérico ( ee) observable.
Hidrogenación Catalítica
Knowles tuvo éxito al desarrollar un catalizador quiral, preparando una ingeniosa versión modificada del catalizador de Wilkinson. Recuérdese que el catalizador de Wilkinson tiene tres ligandos de trifenilfosfina:
Hidrogenación Catalítica
La idea de Knowles consistía en usar ligandos de fosfina quirales en lugar de ligandos simétricos:
Hidrogenación Catalítica
Con el uso de ligandos de fosfina quirales, Knowles preparó una versión quiral del catalizador de Wilkinson. Usó este catalizador en una reacción de hidrogenación y demostró un modesto exceso enantiomérico. No obtuvo exclusivamente uno de los enantiómeros, pero obtuvo el suficiente exceso enantiomérico como para probar su teoría: la hidrogenación catalítica asimétrica era, de hecho, posible.
Halogenación y formación de halohidrinas
Observaciones experimentales
La halogenación es la adición de X2 (que puede ser Br2 o Cl2) a un alqueno. Por ejemplo, obsérvese la clorinación del etileno para producir dicloroetano:
Halogenación y formación de halohidrinas
La halogenación de los alquenos es práctica solamente para la adición de cloro o bromo. La reacción con flúor es demasiado violenta y la reacción con yodo a menudo produce rendimientos muy bajos. La estereoespecificidad de las reacciones de halogenación puede explorarse en un caso en el que se forman dos nuevos centros quirales. Por ejemplo, considérense los productos que se forman cuando se trata ciclopentano con bromo molecular (Br2):
Halogenación y formación de halohidrinas
Halogenación y formación de halohidrinas
Mecanismo de la halogenación
El bromo molecular es un compuesto no polar, porque el enlace Br-Br es covalente. Sin embargo, es una molécula polarizable, y la proximidad de un nucleófilo puede causar un momento bipolar temporal inducido.
Halogenación y formación de halohidrinas
Halogenación y formación de halohidrinas
Este efecto coloca una carga positiva parcial sobre uno de los átomos de bromo, lo cual torna a la molécula electrofílica. Se sabe que muchos nucleófilos reaccionan con el bromo:
Halogenación y formación de halohidrinas
Se ha visto que los enlaces π son nucleofílicos; por ende, es razonable esperar que un alqueno ataque también al bromo:
Halogenación y formación de halohidrinas
Aunque este paso es plausible, hay un error importante. Específicamente, la producción de un carbocatión libre no coincide con la estereoespecificidad anti observada para la halogenación. Si se produjese un carbocatión libre en este proceso, se esperaría que ocurriera tanto la adición syn como la anti, porque el carbocatión podría ser atacado por ambas caras:
Halogenación y formación de halohidrinas
Halogenación y formación de halohidrinas
Este mecanismo no coincide con la estereoespecificidad anti observada para la halogenación. El mecanismo modificado que se muestra a continuación coincide con una adición anti.
Halogenación y formación de halohidrinas
En este mecanismo se ha introducido una flecha curva adicional, que forma un intermediario con un puente en lugar de un carbocatión libre. Este intermediario con un puente, llamado ión bromonio, es similar en estructura y reactividad al ión mercurinio. Compárense sus estructuras:
Halogenación y formación de halohidrinas
En el segundo paso de este mecanismo propuesto, el ión bromonio es atacado por el ión bromuro que se produjo en el primer paso. Esta etapa es un proceso SN2 y, por ende, debe producirse mediante un ataque por el lado de atrás. El requerimiento de un ataque por la cara de atrás explica el resultado estereoquímico observado de una adición anti. El resultado estereoquímico de una reacción de halogenación depende de la configuración del alqueno inicial. Por ejemplo, el cis-2-buteno generará productos diferentes de los del trans-2-buteno:
Halogenación y formación de halohidrinas
Halogenación y formación de halohidrinas
La adición anti en el cis-2-buteno produce un par de enantiómeros, mientras que la adición anti en el trans-2-buteno produce un mesocompuesto. Estos ejemplos demuestran que la configuración del alqueno inicial determina la configuración del producto de las reacciones de halogenación.
Halogenación y formación de halohidrinas
Formación de halohidrinas
Cuando la bromación se produce en un solvente no nucleofílico, como el CHCl3, el resultado es la adición de Br2 al enlace π. Sin embargo, cuando la reacción se produce en presencia de agua, el ión bromonio que se forma inicialmente puede ser capturado por una molécula de agua, en lugar de una de bromuro:
Halogenación y formación de halohidrinas
Halogenación y formación de halohidrinas
El ion bromonio intermediario tiene muy alta energía y reaccionará con cualquier nucleófilo que encuentre. Cuando el solvente es agua, es más probable que el ion bromonio sea capturado por una molécula de agua antes de que tenga la oportunidad de reaccionar con un ion bromuro (aunque es probable que también se forme algo del producto dibromuro). El ion oxonio formado se desprotonará luego para generar el producto.
Halogenación y formación de halohidrinas
MECANISMO. FORMACIÓN DE HALOHIDRINA.
Halogenación y formación de halohidrinas
El resultado neto es la adición de Br y OH al alqueno. El producto se llama bromohidrina. Cuando se usa cloro en presencia de agua, el producto se llama clorhidrina.
Halogenación y formación de halohidrinas
Regioquímica de la formación de halohidrinas
En la mayoría de los casos, se observa que la formación de halohidrinas es un proceso regioselectivo. Específicamente, el OH suele ubicarse en la posición más sustituida:
Halogenación y formación de halohidrinas
El mecanismo propuesto para la formación de halohidrinas puede justificar la regioselectividad observada. Recuérdese que en el segundo paso del mecanismo el ión bromonio es capturado por una molécula de agua:
Halogenación y formación de halohidrinas
Obsérvese con cuidado la posición de la carga positiva durante la reacción. Piénsese a la carga positiva como un hueco (o más exactamente, como un sitio con deficiencia de electrones) que pasa de un lugar a otro. Comienza sobre el átomo de bromo y termina sobre el de oxígeno. Para poder hacer esto, la carga debe pasar a través de un átomo de carbono en el estado de transición:
Halogenación y formación de halohidrinas
En otras palabras, el estado de transición para esta etapa tendrá características parciales de carbocatión. Esto explica por qué se observa que la molécula de agua ataca al carbono más sustituido, el cual es más capaz de estabilizar la carga positiva parcial del estado de transición. Como resultado, el estado de transición tendrá menos energía cuando el ataque tenga lugar en el átomo de carbono más sustituido. Por ende, el mecanismo propuesto coincide con la regioselectividad observada en la formación de halohidrinas.
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
APRENDIZAJE. PREDICCIÓN DE LOS PRODUCTOS DE LA FORMACIÓN DE HALOHIDRINAS. Prediga el o los productos principales de la siguiente reacción:
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
SOLUCIÓN
La presencia de agua indica la formación de una halohidrina (adición de Br y OH). El primer paso es identificar el resultado regioquímico. Recuérdese que se espera que el grupo OH se ubique sobre el carbono más sustituido:
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
El siguiente paso es identificar el resultado estereoquímico. En este caso, se forman dos nuevos centros quirales, por lo que se espera el par de enantiómeros resultantes de la adición anti. Es decir, el Br y el OH se ubicarán en lados opuestos del enlace π:
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
Cuando se dibujan los productos de la formación de halohidrinas, debe asegurarse de considerar tanto el resultado regloquímico cómo el estereoquímico. No es posible dibujar los productos correctamente sin considerar ambos aspectos.
Dihidroxilación anti
Las reacciones de dihidroxilación se caracterizan por la adición de OH y OH a un alqueno. Por ejemplo, considérese la dihidroxilación del etileno para producir etilenglicol:
Dihidroxilación anti
Hay varios reactivos adecuados para producir esta transformación. Algunos de ellos producen una dihidroxilación anti, mientras que otros producen una dihidroxilación syn. En esta sección, se explorará el procedimiento en dos etapas para lograr la reacción anti:
Dihidroxilación anti
MECANISMO. DIHIDROXILACIÓN ANTI
Dihidroxilación anti
MECANISMO. DIHIDROXILACIÓN ANTI
Dihidroxilación anti
En la primera parte del proceso, un peroxiácido (RCO3H) reacciona con el alqueno para formar un epóxido. El peroxiácido se asemeja a un ácido carboxílico en su estructura, pero posee un átomo de oxígeno adicional. A continuación se muestran dos peroxiácidos comunes:
Dihidroxilación anti
Los peroxiácidos son agentes oxidantes fuertes, capaces de entregar un átomo de oxígeno a un alqueno en un solo paso. El producto es un epóxido. Una vez que se ha formado el epóxido, puede abrirse con agua, en condiciones de catálisis ácida o básica. En estas condiciones, el epóxido primero se protona para generar un intermediario que es muy similar a los iones bromonio o mercurinio. Los tres casos involucran un anillo de tres miembros con una carga positiva:
Dihidroxilación anti
Dihidroxilación anti
Se ha visto que los iones bromonio y mercurinio pueden ser atacados por el agua desde la parte de atrás. De la misma manera, un epóxido protonado puede ser atacado por el agua por su cara de atrás, como se vio en el Mecanismo. La necesidad de un ataque desde la cara de atrás (SN2) explica la preferencia estereoquímica observada por la adición anti.
Dihidroxilación anti
En el paso final del mecanismo, el ión oxonio es desprotonado para generar un díol trans.
Una vez más, nótese que se usa agua para desprotonar (en lugar de un hidróxido), a fin de mantener las condiciones. En condiciones ácidas, no hay iones hidróxido presentes en cantidad suficiente como para participar de la reacción; por ende, no pueden utilizarse para dibujar el mecanismo.
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
APRENDIZAJE. DIBUJO DE LOS PRODUCTOS DE LA DIHIDROXILACIÓN ANTI. Prediga el o los productos principales de cada una de las siguientes reacciones:
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
SOLUCIÓN
(a) Estos reactivos logran una dihidroxilación, lo que implica que se adicionarán OH y OH al alqueno.
Como los dos grupos son idénticos (OH y OH), no es necesario considerar la regioquímica del proceso. Sin embargo, debe tenerse en cuenta la estereoquímica. Se comienza determinando el número de centros qulrales que se forman; en este caso, dos nuevos centros qulrales, por lo que se espera solamente el par de enantiómeros producidos en la adición anti.
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
Es decir, los dos grupos OH se adicionarán en caras opuestas del enlace π:
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
(b) En este ejemplo, se forma solamente un nuevo centro quiral. Es verdad que la reacción se produce a través de una adición anti de OH y OH. Sin embargo, con un solo centro quiral en el producto, la preferencia por la adición anti se hace irrelevante. Se forman los dos enantiómeros posibles:
Dihidroxilación sin
En la sección anterior se describió un método para la dihidroxilación anti de los alquenos. En esta sección, se analizarán dos grupos diferentes de reactivos que pueden lograr la dihidroxilación syn de este tipo de alquenos. Cuando un alqueno se trata con tetróxido de osmio (OsO4), se forma un éster osmato cíclico:
Dihidroxilación sin
El tetróxido de osmio se adiciona en el alqueno en un proceso concertado. En otras palabras, ambos átomos de oxígeno se unen al alqueno simultáneamente. Esto adiciona con eficacia dos grupos en la misma cara del alqueno; de allí que la adición sea syn. El éster de osmato cíclico que se forma puede aislarse y luego tratarse con solución acuosa de sulfito de sodio (Na2SO3) o bisulfito de sodio (NaHSO3) para producir un diol:
Dihidroxilación sin
Dihidroxilación sin
Este método puede usarse para convertir alquenos en dioles con rendimientos bastante altos, pero tiene varias desventajas. En especial, el OsO4 es costoso y tóxico. Para enfrentar estos problemas se han desarrollado varios métodos que usan un cooxidante para regenerar el OsO4 a medida que se consume en la reacción. De esta forma, el OsO4 actúa como catalizador, e incluso cantidades pequeñas de esta sustancia producen grandes cantidades de diol. Los cooxidantes típicos son el N-óxido de N-metilmorfolina (NMO) y el hidroperóxido de tert-butilo:
Dihidroxilación sin
Dihidroxilación sin
Un método diferente para lograr la dihidroxilación syn, aunque con un mecanismo similar, es el tratamiento de los alquenos con permanganato de potasio frío, en condiciones de basicidad:
Dihidroxilación sin
Una vez más, mediante un proceso concertado, se adicionan dos átomos de oxígeno simultáneamente al doble enlace. Nótese la similitud entre los mecanismos de estos dos métodos (OsO4 y KMnO4). El permanganato de potasio es bastante económico; sin embargo, es un agente oxidante muy fuerte y a menudo produce la oxidación posterior del diol. Por lo tanto, los químicos orgánicos a menudo eligen usar el OsO4 junto con un cooxidante para lograr la dihidroxilación syn.
Escisión Oxidativa
Hay muchos reactivos que se adicionan a un alqueno y rompen por completo en enlace C=C. En esta sección se analizará una de estas reacciones, llamada ozonólisis. Véase el siguiente ejemplo:
Escisión Oxidativa
Nótese que el enlace C=C se separa por completo para formar dos dobles enlaces C=O. Por lo tanto, los aspectos estereoquímicos y regioquímicos son irrelevantes. Para comprender cómo ocurre esta reacción, debe analizarse primero la estructura del ozono: El ozono es un compuesto con las siguientes estructuras de resonancia:
Escisión Oxidativa
Escisión Oxidativa
El ozono se forma principalmente en la parte superior de la atmósfera, donde el oxígeno gaseoso (O2) es bombardeado por la luz ultravioleta. La capa de ozono de nuestra atmósfera nos protege de las radiaciones UV dañinas provenientes del sol. El ozono también puede prepararse en el laboratorio, donde puede ser útil. Reacciona con un alqueno para producir un ozónido primario inicial (o molozónido), el cual sufre reordenamientos para producir un ozónido más estable:
Escisión Oxidativa
Escisión Oxidativa
Cuando se trata con un agente reductor suave, el ozónido se convierte en los productos:
Escisión Oxidativa
Algunos ejemplos de agentes reductores suaves son el sulfuro de dimetilo (DMS) o el Zn/H2O:
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
APRENDIZAJE. PREDICCIÓN DE LOS PRODUCTOS DE LA OZONÓLISIS. Prediga los productos de la siguiente reacción:
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
SOLUCIÓN
En esta molécula hay dos dobles enlaces C=C. Se comienza dibujando nuevamente el compuesto, con los dos enlaces dobles más largos de lo normal:
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
Luego, se borra el centro de cada enlace doble y se colocan dos átomos de oxigeno en el espacio:
Predicción de productos de una reacción de adición
Ahora se resumirán los factores que son comunes a todas las reacciones de adición. Para poder predecir los productos con exactitud, deben tenerse en cuenta las siguientes preguntas: 1. ¿Cuáles son las identidades de los grupos que se adicionan al doble enlace?
2. ¿Cuál es la regioselectividad esperada (adición de Markovnikov o anti-Markovnikov)?
3. ¿Cuál es la estereoespecificidad esperada (adición anti o syn)
Predicción de productos de una reacción de adición
Para responder a estas tres preguntas, se requiere un cuidadoso análisis tanto del alqueno inicial como de los reactivos que se emplean. Es absolutamente esencial reconocer los reactivos y, aunque pueda parecer que esto requiere memorizar muchos datos, de hecho no es así. Comprendiendo el mecanismo propuesto de cada reacción, se sabrán de manera intuitiva los tres datos de la información requerida. Recuérdese que un mecanismo propuesto debe explicar las observaciones experimentales. Por lo tanto, el mecanismo de cada reacción puede servir como clave para recordar la información enumerada antes.
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
APRENDIZAJE. PREDICCIÓN DE PRODUCTOS DE UNA REACCIÓN DE ADICIÓN. Prediga los productos de la siguiente reacción:
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
SOLUCIÓN
Para predecir los productos, deben responderse las siguientes tres preguntas:
1. ¿Qué dos grupos se adicionan al doble enlace? Para responder a esta pregunta es necesario reconocer que estos reactivos producirán una hidroboración-oxidación, que adiciona H y OH al enlace π. Sería imposible resolver el problema si no pueden reconocerse los reactivos. Pero aun con este reconocimiento, quedan dos preguntas más que deben responderse para arribar a la respuesta correcta.
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
2. ¿Cuál es la regioselectividad esperada (Markovnikov o anti-Markovnikov)? Ya se ha visto que la hidroboración-oxidación es un proceso anti-Markovnikov. Debe pensarse en el mecanismo de este proceso y recordar que hay dos explicaciones diferentes para la regioselectividad observada, una basada en el argumento estérico y la otra basada en argumentos electrónicos. Una adición anti-Markovnikov implica que el grupo OH se ubicará en el carbono menos sustituido:
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
3. ¿Cuál es la estereoespecificidad esperada (syn o anti)? Ya se ha visto que la hidroboración-oxidación produce una adición syn. Piénsese el mecanismo de este proceso y recuérdese la razón de la adición syn. En el primer paso se adicionan BH2 y H a la misma cara del alqueno en un proceso concertado. Para determinar si este requerimiento syn es relevante en este caso, se debe analizar cuántos centros qulrales se forman en el proceso:
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
Se forman dos nuevos centros quirales; por ende, la adición syn es relevante. Se espera que esta reacción genere sólo el par de enantiómeros resultantes de la adición syn:
Estrategias de síntesis
Para comenzar a resolver problemas de síntesis, es necesario dominar todas las reacciones individuales que se presentaron hasta ahora. Se comenzará con problemas de síntesis de un paso y luego se avanzará a problemas con pasos sucesivos. Síntesis de un solo paso
Hasta ahora se han comentado las reacciones de sustitución (SN1 y SN2), las reacciones de eliminación (El y E2) y las reacciones de adición a alquenos. Se repasará rápidamente lo que puede lograr cada una de ellas.
Estrategias de síntesis
Las reacciones de sustitución convierten a un grupo en otro: Las reacciones de eliminación pueden usarse para convertir haluros de alquilo o alcoholes en alquenos:
Estrategias de síntesis
Las reacciones de adición se caracterizan por dos grupos que se adicionan a un doble enlace:
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
APRENDIZAJE. PROPOSICIÓN DE UNA SÍNTESIS EN UN PASO. Identifique los reactivos que utilizaría para lograr la siguiente transformación:
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
SOLUCIÓN
Este problema se enfrenta utilizando las mismas tres preguntas que se desarrollaron en el tema anterior: 1. ¿Qué dos grupos se adicionan al doble enlace? H y OH.
2. ¿Cuál es la regioselectividad? Adición de Markovnikov.
3. ¿Cuál es la estereoespeclflcidad? No es relevante (no se forman centros quirales).
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
Esta transformación requiere reactivos que produzcan una adición de Markovnikov de H y OH. Esto puede lograrse de dos maneras: con una hidratación catalizada por ácido o por una oximercuriación-desmercuriación. La hidratación catalizada por ácido puede ser más simple en este caso, porque no hay oportunidad de reordenamiento del carbocatión:
Estrategias de síntesis
Cambio de posición de un grupo saliente
A continuación se practicará la combinación de las reacciones que se vieron hasta ahora. Por ejemplo, considérese la siguiente transformación:
Estrategias de síntesis
El resultado neto es el cambio de posición del átomo de Br. ¿Cómo puede lograrse este tipo de transformación? Esta Unidad no presentó ningún método de un paso para mover la ubicación de un átomo de bromo. Sin embargo, esta transformación puede lograrse en dos pasos: una reacción de eliminación seguida por una de adición:
Estrategias de síntesis
Cuando se lleva a cabo esta secuencia de dos pasos, hay algunos aspectos importantes que deben tenerse en cuenta. En el primer paso (eliminación), el producto puede ser el alqueno más sustituido (producto de Zaitsev) o el menos sustituido (producto de Hofmann):
Estrategias de síntesis
Estrategias de síntesis
Después de formado el doble enlace, el resultado regioquímico del siguiente paso (la adición de HBr) también puede controlarse con los reactivos usados. El HBr produce una adición de Markovnikov, mientras que el HBr/ROOR produce una adición anti-Markovnikov. Cuando se cambia la ubicación de un grupo saliente, debe recordarse que el OH es un mal grupo saliente. A continuación se verá qué hacer cuando se trata de este grupo. Por ejemplo, considérese cómo puede lograrse la siguiente transformación:
Estrategias de síntesis
Estrategias de síntesis
Como estrategia, puede proponerse seguir estos pasos:
Estrategias de síntesis
Sin embargo, esta secuencia presenta un serio obstáculo, ya que el primer paso es una reacción de eliminación en la cual el OH sería el grupo saliente. Es posible protonar al OH con un ácido concentrado, lo que convierte a un mal grupo saliente en un grupo saliente excelente. Sin embargo, esta reacción no puede usarse porque es un proceso E1, que siempre genera el producto de Zaitsev, y no el de Hofmann. El resultado regioquímico del proceso no puede controlarse. El resultado regioquímico de un proceso E2 puede controlarse, pero no puede usarse en este ejemplo, porque el OH es un mal grupo saliente.
Estrategias de síntesis
No es posible protonar al OH con un ácido fuerte y después usar una base fuerte para lograr una reacción E2, porque al mezclarse la base fuerte y el ácido fuerte simplemente se neutralizarán entre sí. La pregunta sigue en pie: ¿cómo puede llevarse a cabo un proceso E2 cuando el grupo saliente es un OH? El grupo OH puede convertirse primero en un tosilato, que es mucho mejor grupo saliente que el OH. Una vez que el grupo OH se convirtió en tosilato, la estrategia delineada antes puede seguirse. Específicamente, una base fuerte con impedimento estético puede usarse para la reacción de eliminación, seguida por la adición anti-Markovnikov de H-OH:
Estrategias de síntesis
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
APRENDIZAJE. CAMBIO DE POSICIÓN DE UN GRUPO SALIENTE. Identifique los reactivos que utilizaría para lograr la siguiente transformación:
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
SOLUCIÓN
Este problema muestra un Br que cambia de posición. Esto puede lograrse con un proceso de dos pasos: (1) eliminación para formar el doble enlace, seguida por (2) adición en el doble enlace:
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
Debe tenerse cuidado en el control del resultado regioquímico de cada uno de los pasos. En el paso de eliminación, se desea el producto con el doble enlace menos sustituido (producto de Hofmann), y por lo tanto, debe usarse una base con impedimento estérico. En el paso de adición, el Br debe ubicarse en el carbono menos sustituido (adición anti-Markovnikov) y, por ello, debe usarse HBr con peróxidos. Se llega entonces a la siguiente síntesis general:
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
Cambio de posición de un enlace π
En la sección anterior, se combinaron dos reacciones en una estrategia de síntesis {eliminar y luego adicionar), lo que permitió cambiar la ubicación de un halógeno o un grupo hidroxilo. A continuación se verá otro tipo de estrategia: adicionar y luego eliminar:
Cambio de posición de un enlace π
Esta secuencia de dos pasos hace posible cambiar la ubicación de un enlace π. Cuando se usa esta estrategia, la regioselectividad de cada paso puede controlarse con cuidado. En el primer paso (adición), se logra el producto de Markovnikov con HBr, mientras que la adición anti-Markovnikov se logra con HBr y peróxidos. En el segundo paso (eliminación), puede obtenerse el producto de Zaitsev con una base fuerte, o el producto de Hofmann con una base fuerte con impedimento estérico.
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
APRENDIZAJE. CAMBIO DE POSICIÓN DE UN ENALCE π. Identifique los reactivos que usaría para lograr la siguiente transformación:
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
SOLUCIÓN
Este ejemplo involucra el movimiento de un enlace n. No se ha visto ninguna forma de lograr esta transformación en un paso. Sin embargo, puede lograrse en dos etapas: adición seguida de eliminación.
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
En el primer paso, se requiere una adición de Markovnikov (el Br debe ubicarse sobre el carbono más sustituido), lo que puede lograrse usando HBr. El segundo paso requiere una eliminación que genere el producto de Hofmann, la cual puede lograrse con una base con impedimento estérico, como el tertbutóxido. Por lo tanto, la síntesis general es:
CLASE 09. SÍNTESIS ORGÁNICA 2022
Melvin Antonio Barahona Martínez
Created on September 7, 2022
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SÍNTESIS ORGÁNICA
LICENCIATURA EN CIENCIAS QUÍMICAS
Presentado por: Lic. Melvin Antonio Barahona Martínez
UNIDAD 03.MECANISMOS DE REACCIÓN.
Hidrogenación Catalítica
Catalizadores homogéneos Los catalizadores descritos hasta ahora (Pt, Pd, Ni) se llaman catalizadores heterogéneos porque no pueden disolverse en el medio de reacción. Por el contrario, los catalizadores homogéneos son solubles en el medio de reacción. El catalizador homogéneo más común para la hidrogenación se llama catalizador de Wilkinson:
Hidrogenación Catalítica
Con un catalizador homogéneo, se observa también una adición syn:
Hidrogenación Catalítica
Hidrogenación catalítica asimétrica Como se vio antes en esta sección, cuando la hidrogenación involucra la creación de uno o dos centros quirales, se espera la formación de un par de enantiómeros: Creación de un centro quiral:
Hidrogenación Catalítica
Creación de dos centros quirales:
Hidrogenación Catalítica
En ambas reacciones, se forma una mezcla racémica. Esto lleva a una pregunta obvia: ¿es posible crear solamente un enantiómero, en lugar de un par de ellos? En otras palabras, ¿es posible realizar una hidrogenación asimétrica? Hasta la década de 1960, no se había logrado la hidrogenación catalítica asimétrica. Sin embargo, se produjo un importante avance en 1968 cuando William S. Knowles, que trabajaba en la compañía Monsanto, desarrolló un método para la hidrogenación catalítica asimétrica.
Hidrogenación Catalítica
Knowles se dio cuenta de que la inducción asimétrica podría lograrse con el uso de un catalizador quiral. Él pensó que un catalizador quiral debería ser capaz de reducir la energía de activación para la formación de uno de los enantiómeros, en un grado mucho mayor que para el otro enantiómero. De esta forma, teóricamente, un catalizador quiral podría favorecer la producción de uno de los enantiómeros por sobre el otro y producir así un exceso enantiomérico ( ee) observable.
Hidrogenación Catalítica
Knowles tuvo éxito al desarrollar un catalizador quiral, preparando una ingeniosa versión modificada del catalizador de Wilkinson. Recuérdese que el catalizador de Wilkinson tiene tres ligandos de trifenilfosfina:
Hidrogenación Catalítica
La idea de Knowles consistía en usar ligandos de fosfina quirales en lugar de ligandos simétricos:
Hidrogenación Catalítica
Con el uso de ligandos de fosfina quirales, Knowles preparó una versión quiral del catalizador de Wilkinson. Usó este catalizador en una reacción de hidrogenación y demostró un modesto exceso enantiomérico. No obtuvo exclusivamente uno de los enantiómeros, pero obtuvo el suficiente exceso enantiomérico como para probar su teoría: la hidrogenación catalítica asimétrica era, de hecho, posible.
Halogenación y formación de halohidrinas
Observaciones experimentales La halogenación es la adición de X2 (que puede ser Br2 o Cl2) a un alqueno. Por ejemplo, obsérvese la clorinación del etileno para producir dicloroetano:
Halogenación y formación de halohidrinas
La halogenación de los alquenos es práctica solamente para la adición de cloro o bromo. La reacción con flúor es demasiado violenta y la reacción con yodo a menudo produce rendimientos muy bajos. La estereoespecificidad de las reacciones de halogenación puede explorarse en un caso en el que se forman dos nuevos centros quirales. Por ejemplo, considérense los productos que se forman cuando se trata ciclopentano con bromo molecular (Br2):
Halogenación y formación de halohidrinas
Halogenación y formación de halohidrinas
Mecanismo de la halogenación El bromo molecular es un compuesto no polar, porque el enlace Br-Br es covalente. Sin embargo, es una molécula polarizable, y la proximidad de un nucleófilo puede causar un momento bipolar temporal inducido.
Halogenación y formación de halohidrinas
Halogenación y formación de halohidrinas
Este efecto coloca una carga positiva parcial sobre uno de los átomos de bromo, lo cual torna a la molécula electrofílica. Se sabe que muchos nucleófilos reaccionan con el bromo:
Halogenación y formación de halohidrinas
Se ha visto que los enlaces π son nucleofílicos; por ende, es razonable esperar que un alqueno ataque también al bromo:
Halogenación y formación de halohidrinas
Aunque este paso es plausible, hay un error importante. Específicamente, la producción de un carbocatión libre no coincide con la estereoespecificidad anti observada para la halogenación. Si se produjese un carbocatión libre en este proceso, se esperaría que ocurriera tanto la adición syn como la anti, porque el carbocatión podría ser atacado por ambas caras:
Halogenación y formación de halohidrinas
Halogenación y formación de halohidrinas
Este mecanismo no coincide con la estereoespecificidad anti observada para la halogenación. El mecanismo modificado que se muestra a continuación coincide con una adición anti.
Halogenación y formación de halohidrinas
En este mecanismo se ha introducido una flecha curva adicional, que forma un intermediario con un puente en lugar de un carbocatión libre. Este intermediario con un puente, llamado ión bromonio, es similar en estructura y reactividad al ión mercurinio. Compárense sus estructuras:
Halogenación y formación de halohidrinas
En el segundo paso de este mecanismo propuesto, el ión bromonio es atacado por el ión bromuro que se produjo en el primer paso. Esta etapa es un proceso SN2 y, por ende, debe producirse mediante un ataque por el lado de atrás. El requerimiento de un ataque por la cara de atrás explica el resultado estereoquímico observado de una adición anti. El resultado estereoquímico de una reacción de halogenación depende de la configuración del alqueno inicial. Por ejemplo, el cis-2-buteno generará productos diferentes de los del trans-2-buteno:
Halogenación y formación de halohidrinas
Halogenación y formación de halohidrinas
La adición anti en el cis-2-buteno produce un par de enantiómeros, mientras que la adición anti en el trans-2-buteno produce un mesocompuesto. Estos ejemplos demuestran que la configuración del alqueno inicial determina la configuración del producto de las reacciones de halogenación.
Halogenación y formación de halohidrinas
Formación de halohidrinas Cuando la bromación se produce en un solvente no nucleofílico, como el CHCl3, el resultado es la adición de Br2 al enlace π. Sin embargo, cuando la reacción se produce en presencia de agua, el ión bromonio que se forma inicialmente puede ser capturado por una molécula de agua, en lugar de una de bromuro:
Halogenación y formación de halohidrinas
Halogenación y formación de halohidrinas
El ion bromonio intermediario tiene muy alta energía y reaccionará con cualquier nucleófilo que encuentre. Cuando el solvente es agua, es más probable que el ion bromonio sea capturado por una molécula de agua antes de que tenga la oportunidad de reaccionar con un ion bromuro (aunque es probable que también se forme algo del producto dibromuro). El ion oxonio formado se desprotonará luego para generar el producto.
Halogenación y formación de halohidrinas
MECANISMO. FORMACIÓN DE HALOHIDRINA.
Halogenación y formación de halohidrinas
El resultado neto es la adición de Br y OH al alqueno. El producto se llama bromohidrina. Cuando se usa cloro en presencia de agua, el producto se llama clorhidrina.
Halogenación y formación de halohidrinas
Regioquímica de la formación de halohidrinas En la mayoría de los casos, se observa que la formación de halohidrinas es un proceso regioselectivo. Específicamente, el OH suele ubicarse en la posición más sustituida:
Halogenación y formación de halohidrinas
El mecanismo propuesto para la formación de halohidrinas puede justificar la regioselectividad observada. Recuérdese que en el segundo paso del mecanismo el ión bromonio es capturado por una molécula de agua:
Halogenación y formación de halohidrinas
Obsérvese con cuidado la posición de la carga positiva durante la reacción. Piénsese a la carga positiva como un hueco (o más exactamente, como un sitio con deficiencia de electrones) que pasa de un lugar a otro. Comienza sobre el átomo de bromo y termina sobre el de oxígeno. Para poder hacer esto, la carga debe pasar a través de un átomo de carbono en el estado de transición:
Halogenación y formación de halohidrinas
En otras palabras, el estado de transición para esta etapa tendrá características parciales de carbocatión. Esto explica por qué se observa que la molécula de agua ataca al carbono más sustituido, el cual es más capaz de estabilizar la carga positiva parcial del estado de transición. Como resultado, el estado de transición tendrá menos energía cuando el ataque tenga lugar en el átomo de carbono más sustituido. Por ende, el mecanismo propuesto coincide con la regioselectividad observada en la formación de halohidrinas.
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
APRENDIZAJE. PREDICCIÓN DE LOS PRODUCTOS DE LA FORMACIÓN DE HALOHIDRINAS. Prediga el o los productos principales de la siguiente reacción:
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
SOLUCIÓN La presencia de agua indica la formación de una halohidrina (adición de Br y OH). El primer paso es identificar el resultado regioquímico. Recuérdese que se espera que el grupo OH se ubique sobre el carbono más sustituido:
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
El siguiente paso es identificar el resultado estereoquímico. En este caso, se forman dos nuevos centros quirales, por lo que se espera el par de enantiómeros resultantes de la adición anti. Es decir, el Br y el OH se ubicarán en lados opuestos del enlace π:
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
Cuando se dibujan los productos de la formación de halohidrinas, debe asegurarse de considerar tanto el resultado regloquímico cómo el estereoquímico. No es posible dibujar los productos correctamente sin considerar ambos aspectos.
Dihidroxilación anti
Las reacciones de dihidroxilación se caracterizan por la adición de OH y OH a un alqueno. Por ejemplo, considérese la dihidroxilación del etileno para producir etilenglicol:
Dihidroxilación anti
Hay varios reactivos adecuados para producir esta transformación. Algunos de ellos producen una dihidroxilación anti, mientras que otros producen una dihidroxilación syn. En esta sección, se explorará el procedimiento en dos etapas para lograr la reacción anti:
Dihidroxilación anti
MECANISMO. DIHIDROXILACIÓN ANTI
Dihidroxilación anti
MECANISMO. DIHIDROXILACIÓN ANTI
Dihidroxilación anti
En la primera parte del proceso, un peroxiácido (RCO3H) reacciona con el alqueno para formar un epóxido. El peroxiácido se asemeja a un ácido carboxílico en su estructura, pero posee un átomo de oxígeno adicional. A continuación se muestran dos peroxiácidos comunes:
Dihidroxilación anti
Los peroxiácidos son agentes oxidantes fuertes, capaces de entregar un átomo de oxígeno a un alqueno en un solo paso. El producto es un epóxido. Una vez que se ha formado el epóxido, puede abrirse con agua, en condiciones de catálisis ácida o básica. En estas condiciones, el epóxido primero se protona para generar un intermediario que es muy similar a los iones bromonio o mercurinio. Los tres casos involucran un anillo de tres miembros con una carga positiva:
Dihidroxilación anti
Dihidroxilación anti
Se ha visto que los iones bromonio y mercurinio pueden ser atacados por el agua desde la parte de atrás. De la misma manera, un epóxido protonado puede ser atacado por el agua por su cara de atrás, como se vio en el Mecanismo. La necesidad de un ataque desde la cara de atrás (SN2) explica la preferencia estereoquímica observada por la adición anti.
Dihidroxilación anti
En el paso final del mecanismo, el ión oxonio es desprotonado para generar un díol trans. Una vez más, nótese que se usa agua para desprotonar (en lugar de un hidróxido), a fin de mantener las condiciones. En condiciones ácidas, no hay iones hidróxido presentes en cantidad suficiente como para participar de la reacción; por ende, no pueden utilizarse para dibujar el mecanismo.
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
APRENDIZAJE. DIBUJO DE LOS PRODUCTOS DE LA DIHIDROXILACIÓN ANTI. Prediga el o los productos principales de cada una de las siguientes reacciones:
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
SOLUCIÓN (a) Estos reactivos logran una dihidroxilación, lo que implica que se adicionarán OH y OH al alqueno. Como los dos grupos son idénticos (OH y OH), no es necesario considerar la regioquímica del proceso. Sin embargo, debe tenerse en cuenta la estereoquímica. Se comienza determinando el número de centros qulrales que se forman; en este caso, dos nuevos centros qulrales, por lo que se espera solamente el par de enantiómeros producidos en la adición anti.
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
Es decir, los dos grupos OH se adicionarán en caras opuestas del enlace π:
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
(b) En este ejemplo, se forma solamente un nuevo centro quiral. Es verdad que la reacción se produce a través de una adición anti de OH y OH. Sin embargo, con un solo centro quiral en el producto, la preferencia por la adición anti se hace irrelevante. Se forman los dos enantiómeros posibles:
Dihidroxilación sin
En la sección anterior se describió un método para la dihidroxilación anti de los alquenos. En esta sección, se analizarán dos grupos diferentes de reactivos que pueden lograr la dihidroxilación syn de este tipo de alquenos. Cuando un alqueno se trata con tetróxido de osmio (OsO4), se forma un éster osmato cíclico:
Dihidroxilación sin
El tetróxido de osmio se adiciona en el alqueno en un proceso concertado. En otras palabras, ambos átomos de oxígeno se unen al alqueno simultáneamente. Esto adiciona con eficacia dos grupos en la misma cara del alqueno; de allí que la adición sea syn. El éster de osmato cíclico que se forma puede aislarse y luego tratarse con solución acuosa de sulfito de sodio (Na2SO3) o bisulfito de sodio (NaHSO3) para producir un diol:
Dihidroxilación sin
Dihidroxilación sin
Este método puede usarse para convertir alquenos en dioles con rendimientos bastante altos, pero tiene varias desventajas. En especial, el OsO4 es costoso y tóxico. Para enfrentar estos problemas se han desarrollado varios métodos que usan un cooxidante para regenerar el OsO4 a medida que se consume en la reacción. De esta forma, el OsO4 actúa como catalizador, e incluso cantidades pequeñas de esta sustancia producen grandes cantidades de diol. Los cooxidantes típicos son el N-óxido de N-metilmorfolina (NMO) y el hidroperóxido de tert-butilo:
Dihidroxilación sin
Dihidroxilación sin
Un método diferente para lograr la dihidroxilación syn, aunque con un mecanismo similar, es el tratamiento de los alquenos con permanganato de potasio frío, en condiciones de basicidad:
Dihidroxilación sin
Una vez más, mediante un proceso concertado, se adicionan dos átomos de oxígeno simultáneamente al doble enlace. Nótese la similitud entre los mecanismos de estos dos métodos (OsO4 y KMnO4). El permanganato de potasio es bastante económico; sin embargo, es un agente oxidante muy fuerte y a menudo produce la oxidación posterior del diol. Por lo tanto, los químicos orgánicos a menudo eligen usar el OsO4 junto con un cooxidante para lograr la dihidroxilación syn.
Escisión Oxidativa
Hay muchos reactivos que se adicionan a un alqueno y rompen por completo en enlace C=C. En esta sección se analizará una de estas reacciones, llamada ozonólisis. Véase el siguiente ejemplo:
Escisión Oxidativa
Nótese que el enlace C=C se separa por completo para formar dos dobles enlaces C=O. Por lo tanto, los aspectos estereoquímicos y regioquímicos son irrelevantes. Para comprender cómo ocurre esta reacción, debe analizarse primero la estructura del ozono: El ozono es un compuesto con las siguientes estructuras de resonancia:
Escisión Oxidativa
Escisión Oxidativa
El ozono se forma principalmente en la parte superior de la atmósfera, donde el oxígeno gaseoso (O2) es bombardeado por la luz ultravioleta. La capa de ozono de nuestra atmósfera nos protege de las radiaciones UV dañinas provenientes del sol. El ozono también puede prepararse en el laboratorio, donde puede ser útil. Reacciona con un alqueno para producir un ozónido primario inicial (o molozónido), el cual sufre reordenamientos para producir un ozónido más estable:
Escisión Oxidativa
Escisión Oxidativa
Cuando se trata con un agente reductor suave, el ozónido se convierte en los productos:
Escisión Oxidativa
Algunos ejemplos de agentes reductores suaves son el sulfuro de dimetilo (DMS) o el Zn/H2O:
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
APRENDIZAJE. PREDICCIÓN DE LOS PRODUCTOS DE LA OZONÓLISIS. Prediga los productos de la siguiente reacción:
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
SOLUCIÓN En esta molécula hay dos dobles enlaces C=C. Se comienza dibujando nuevamente el compuesto, con los dos enlaces dobles más largos de lo normal:
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
Luego, se borra el centro de cada enlace doble y se colocan dos átomos de oxigeno en el espacio:
Predicción de productos de una reacción de adición
Ahora se resumirán los factores que son comunes a todas las reacciones de adición. Para poder predecir los productos con exactitud, deben tenerse en cuenta las siguientes preguntas: 1. ¿Cuáles son las identidades de los grupos que se adicionan al doble enlace? 2. ¿Cuál es la regioselectividad esperada (adición de Markovnikov o anti-Markovnikov)? 3. ¿Cuál es la estereoespecificidad esperada (adición anti o syn)
Predicción de productos de una reacción de adición
Para responder a estas tres preguntas, se requiere un cuidadoso análisis tanto del alqueno inicial como de los reactivos que se emplean. Es absolutamente esencial reconocer los reactivos y, aunque pueda parecer que esto requiere memorizar muchos datos, de hecho no es así. Comprendiendo el mecanismo propuesto de cada reacción, se sabrán de manera intuitiva los tres datos de la información requerida. Recuérdese que un mecanismo propuesto debe explicar las observaciones experimentales. Por lo tanto, el mecanismo de cada reacción puede servir como clave para recordar la información enumerada antes.
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
APRENDIZAJE. PREDICCIÓN DE PRODUCTOS DE UNA REACCIÓN DE ADICIÓN. Prediga los productos de la siguiente reacción:
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
SOLUCIÓN Para predecir los productos, deben responderse las siguientes tres preguntas: 1. ¿Qué dos grupos se adicionan al doble enlace? Para responder a esta pregunta es necesario reconocer que estos reactivos producirán una hidroboración-oxidación, que adiciona H y OH al enlace π. Sería imposible resolver el problema si no pueden reconocerse los reactivos. Pero aun con este reconocimiento, quedan dos preguntas más que deben responderse para arribar a la respuesta correcta.
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
2. ¿Cuál es la regioselectividad esperada (Markovnikov o anti-Markovnikov)? Ya se ha visto que la hidroboración-oxidación es un proceso anti-Markovnikov. Debe pensarse en el mecanismo de este proceso y recordar que hay dos explicaciones diferentes para la regioselectividad observada, una basada en el argumento estérico y la otra basada en argumentos electrónicos. Una adición anti-Markovnikov implica que el grupo OH se ubicará en el carbono menos sustituido:
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
3. ¿Cuál es la estereoespecificidad esperada (syn o anti)? Ya se ha visto que la hidroboración-oxidación produce una adición syn. Piénsese el mecanismo de este proceso y recuérdese la razón de la adición syn. En el primer paso se adicionan BH2 y H a la misma cara del alqueno en un proceso concertado. Para determinar si este requerimiento syn es relevante en este caso, se debe analizar cuántos centros qulrales se forman en el proceso:
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
Se forman dos nuevos centros quirales; por ende, la adición syn es relevante. Se espera que esta reacción genere sólo el par de enantiómeros resultantes de la adición syn:
Estrategias de síntesis
Para comenzar a resolver problemas de síntesis, es necesario dominar todas las reacciones individuales que se presentaron hasta ahora. Se comenzará con problemas de síntesis de un paso y luego se avanzará a problemas con pasos sucesivos. Síntesis de un solo paso Hasta ahora se han comentado las reacciones de sustitución (SN1 y SN2), las reacciones de eliminación (El y E2) y las reacciones de adición a alquenos. Se repasará rápidamente lo que puede lograr cada una de ellas.
Estrategias de síntesis
Las reacciones de sustitución convierten a un grupo en otro: Las reacciones de eliminación pueden usarse para convertir haluros de alquilo o alcoholes en alquenos:
Estrategias de síntesis
Las reacciones de adición se caracterizan por dos grupos que se adicionan a un doble enlace:
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
APRENDIZAJE. PROPOSICIÓN DE UNA SÍNTESIS EN UN PASO. Identifique los reactivos que utilizaría para lograr la siguiente transformación:
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
SOLUCIÓN Este problema se enfrenta utilizando las mismas tres preguntas que se desarrollaron en el tema anterior: 1. ¿Qué dos grupos se adicionan al doble enlace? H y OH. 2. ¿Cuál es la regioselectividad? Adición de Markovnikov. 3. ¿Cuál es la estereoespeclflcidad? No es relevante (no se forman centros quirales).
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
Esta transformación requiere reactivos que produzcan una adición de Markovnikov de H y OH. Esto puede lograrse de dos maneras: con una hidratación catalizada por ácido o por una oximercuriación-desmercuriación. La hidratación catalizada por ácido puede ser más simple en este caso, porque no hay oportunidad de reordenamiento del carbocatión:
Estrategias de síntesis
Cambio de posición de un grupo saliente A continuación se practicará la combinación de las reacciones que se vieron hasta ahora. Por ejemplo, considérese la siguiente transformación:
Estrategias de síntesis
El resultado neto es el cambio de posición del átomo de Br. ¿Cómo puede lograrse este tipo de transformación? Esta Unidad no presentó ningún método de un paso para mover la ubicación de un átomo de bromo. Sin embargo, esta transformación puede lograrse en dos pasos: una reacción de eliminación seguida por una de adición:
Estrategias de síntesis
Cuando se lleva a cabo esta secuencia de dos pasos, hay algunos aspectos importantes que deben tenerse en cuenta. En el primer paso (eliminación), el producto puede ser el alqueno más sustituido (producto de Zaitsev) o el menos sustituido (producto de Hofmann):
Estrategias de síntesis
Estrategias de síntesis
Después de formado el doble enlace, el resultado regioquímico del siguiente paso (la adición de HBr) también puede controlarse con los reactivos usados. El HBr produce una adición de Markovnikov, mientras que el HBr/ROOR produce una adición anti-Markovnikov. Cuando se cambia la ubicación de un grupo saliente, debe recordarse que el OH es un mal grupo saliente. A continuación se verá qué hacer cuando se trata de este grupo. Por ejemplo, considérese cómo puede lograrse la siguiente transformación:
Estrategias de síntesis
Estrategias de síntesis
Como estrategia, puede proponerse seguir estos pasos:
Estrategias de síntesis
Sin embargo, esta secuencia presenta un serio obstáculo, ya que el primer paso es una reacción de eliminación en la cual el OH sería el grupo saliente. Es posible protonar al OH con un ácido concentrado, lo que convierte a un mal grupo saliente en un grupo saliente excelente. Sin embargo, esta reacción no puede usarse porque es un proceso E1, que siempre genera el producto de Zaitsev, y no el de Hofmann. El resultado regioquímico del proceso no puede controlarse. El resultado regioquímico de un proceso E2 puede controlarse, pero no puede usarse en este ejemplo, porque el OH es un mal grupo saliente.
Estrategias de síntesis
No es posible protonar al OH con un ácido fuerte y después usar una base fuerte para lograr una reacción E2, porque al mezclarse la base fuerte y el ácido fuerte simplemente se neutralizarán entre sí. La pregunta sigue en pie: ¿cómo puede llevarse a cabo un proceso E2 cuando el grupo saliente es un OH? El grupo OH puede convertirse primero en un tosilato, que es mucho mejor grupo saliente que el OH. Una vez que el grupo OH se convirtió en tosilato, la estrategia delineada antes puede seguirse. Específicamente, una base fuerte con impedimento estético puede usarse para la reacción de eliminación, seguida por la adición anti-Markovnikov de H-OH:
Estrategias de síntesis
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
APRENDIZAJE. CAMBIO DE POSICIÓN DE UN GRUPO SALIENTE. Identifique los reactivos que utilizaría para lograr la siguiente transformación:
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
SOLUCIÓN Este problema muestra un Br que cambia de posición. Esto puede lograrse con un proceso de dos pasos: (1) eliminación para formar el doble enlace, seguida por (2) adición en el doble enlace:
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
Debe tenerse cuidado en el control del resultado regioquímico de cada uno de los pasos. En el paso de eliminación, se desea el producto con el doble enlace menos sustituido (producto de Hofmann), y por lo tanto, debe usarse una base con impedimento estérico. En el paso de adición, el Br debe ubicarse en el carbono menos sustituido (adición anti-Markovnikov) y, por ello, debe usarse HBr con peróxidos. Se llega entonces a la siguiente síntesis general:
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
Cambio de posición de un enlace π
En la sección anterior, se combinaron dos reacciones en una estrategia de síntesis {eliminar y luego adicionar), lo que permitió cambiar la ubicación de un halógeno o un grupo hidroxilo. A continuación se verá otro tipo de estrategia: adicionar y luego eliminar:
Cambio de posición de un enlace π
Esta secuencia de dos pasos hace posible cambiar la ubicación de un enlace π. Cuando se usa esta estrategia, la regioselectividad de cada paso puede controlarse con cuidado. En el primer paso (adición), se logra el producto de Markovnikov con HBr, mientras que la adición anti-Markovnikov se logra con HBr y peróxidos. En el segundo paso (eliminación), puede obtenerse el producto de Zaitsev con una base fuerte, o el producto de Hofmann con una base fuerte con impedimento estérico.
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
APRENDIZAJE. CAMBIO DE POSICIÓN DE UN ENALCE π. Identifique los reactivos que usaría para lograr la siguiente transformación:
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
SOLUCIÓN Este ejemplo involucra el movimiento de un enlace n. No se ha visto ninguna forma de lograr esta transformación en un paso. Sin embargo, puede lograrse en dos etapas: adición seguida de eliminación.
DESARROLLO DE COMPETENCIAS
En el primer paso, se requiere una adición de Markovnikov (el Br debe ubicarse sobre el carbono más sustituido), lo que puede lograrse usando HBr. El segundo paso requiere una eliminación que genere el producto de Hofmann, la cual puede lograrse con una base con impedimento estérico, como el tertbutóxido. Por lo tanto, la síntesis general es: