TIPOS DE LIBERACIÓN MODIFICADA DE FÁRMACOS DE ADMINISTRACIÓN ORAL

TIPOS DE LIBERACIÓN MODIFICADA DE FÁRMACOS

Tipos de liberación modificada de medicamentos

Generalidades de la liberación modificada de fármacos desde formulaciones orales

Introducción a la herramienta

Sistemas de entrega de fármacos de liberación modificada

Glosario

Bibliografía

Esta herramienta nace como un apoyo para el ámbito académico, buscando convertirse en una fuente de consulta para estudiantes de programas de Farmacia, facilitando la comprensión teórica de la temática relacionada a los tipos de liberación modificada de medicamentos y los sistemas de administración.

Introducción al uso de la herramienta

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Creado por: Hannat Villa Estrada, Jose Ortega Salgado, Nelson Macias Garcia Directoras: Gina Domínguez Moré, Indira Pájaro Bolívar

LIBERACIÓN MODIFICADA

Preparaciones en las que la velocidad y el lugar de liberación de la sustancia o sustancias activas, son diferentes de la formas farmacéuticas de liberación convencional administrada por la misma vía, asegurando que la modificación en la liberación se consiga por una formulación particular o por un método de fabricación especial.

Tipos de liberación modificada de fármacos

Realizando una revisión de la información relacionada a los tipos de liberación modificada de fármacos de administración oral entre 2010 -2024, se encontró que estos son clasificados de manera reiterativa como de liberación extendida y retardada.

A continuación se realiza un recorrido por la información encontrada en documentos oficiales y lo descrito en publicaciones de autores.

autores

DOCUMENTOS Oficiales

Además, se exponen las características encontradas en común para los tipos de liberación retardada y extendida.

Características

Clasificación de los tipos de liberación modificada de fármacos según algunos documentos oficiales

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RESUMEN

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Tipos de liberación modificada de medicamentos según autores

1984

2005

Haan et al.

Thombre

2016

1995

Li et al.

Buckley et al.

Wang et al.

2015

Vidhi R. Patel.

2000

Suñé

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Tipos de liberación de fármacos de administración oral

Liberación modificada

Liberación inmediata

Formas de dosificación de liberación retardada

Formas de dosificación de liberación extendida

características

características

Figura 1. Tipos de liberación modificada de fármacos de administración oral. Fuente: elaboración propia

Las formas farmacéuticas sólidas de liberación modificada, al igual que las de liberación inmediata, siguen las mismas etapas biofarmacéuticas para llevar al principio activo a la circulación sistémica: liberación y absorción.

Generalidades de la liberación modificada de fármacos desde formulaciones orales

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MECANISMOS LIMITANTES DE LA LIBERACIÓN DE FÁRMACOS

Todos estos mecanismos, que se describen a continuación pueden intervenir en el proceso de liberación de fármacos, ya sea de manera individual o en participación simultánea.

Disolución/Difusión

PARTICIÓN

Erosión

Hinchazón

ÓSMOSIS

MODELOS MATEMÁTICOS QUE DESCRIBEN LA CINÉTICA DE LIBERACIÓN

CINÉTICA

El proceso de liberación del principio activo a partir de tabletas y cápsulas, descrito en la figura 2, incluye tres pasos que son la desintegración, desagregación y disolución. Desde cualquiera de estos, la ocurrencia de la disolución directa puede presentarse, así como la manifestación simultánea de los tres (1).

Liberación limitada por disolución/ difusión

La disolución es el resultado de la interacción dada entre un soluto y disolvente.

Figura 2. Proceso de liberación de fármacos. Para obtener un fármaco en solución tabletas o cápsulas son sometidas a desintegración, generando gránulos que posteriormente se desagregarán para producir partículas finas. Fuente: Adaptado de Smith BT (2)

Consideraciones

Ley de fick

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Este mecanismo de control está fundamentado en el coeficiente de partición de los fármacos, el cual es un parámetro fisicoquímico que permite determinar de modo cuantitativo el grado de hidrofobicidad de una molécula, permitiendo inferir cómo se comportará en el entorno de los fluidos biológicos del organismo y cómo será su paso a través de membranas biológicas (13).

Partición

CONSIDERACIONES

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La ósmosis es el fenómeno mediante el cual se da el movimiento natural del agua a través de una membrana semipermeable para diluir una solución; el movimiento es dado desde una solución menos concentrada hacia la más concentrada (18). Las formas farmacéuticas basadas en el proceso de ósmosis se han propuesto como una manera eficaz de permitir un control sobre la tasa de liberación del fármaco (19).

Ósmosis

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CONSIDERACIONES

La hinchazón es el mecanismo por el cual se activa la liberación de un fármaco que de otro modo estaría confinado. Este proceso es análogo a la ósmosis, ya que el agua entra en el polímero con relativa rapidez, mientras que la disolución del polímero en agua, si ocurre, es comparativamente lenta debido a la necesidad de desenredar las cadenas poliméricas (16), lo cual permite que haya un aumento en volumen del polímero (hinchazón) y posteriormente la presencia de mayores espacios entre sus cadenas, posibilitando el control de la liberación del principio activo en los sistemas de administración de fármacos por el tiempo que se requiere para el relajamiento de sus cadenas (15).

Hinchazón

CONSIDERACIONES

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La erosión es un proceso complejo que depende de factores como la degradación, hinchamiento, disolución y difusión de oligómeros y monómeros, así como de cambios morfológicos en la estructura que esté sometida al proceso (27,28). En este mecanismo los polímeros se caracterizan por mostrar un comportamiento más activo en el proceso de entrega de fármacos, debido a que sufren erosión cuando se presentan reacciones químicas, liberando a su vez el agente activo.

Erosión

CONSIDERACIONES

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Los modelos matemáticos son una herramienta importante para diseñar formulaciones farmacéuticas, evaluar procesos de liberación de fármacos in vitro e in vivo y, en general, idear un diseño óptimo para el desarrollo de nuevos sistemas (31) en asociación con guías internacionales (Quality by design, ICH Q8) enfocadas en el diseño y la calidad de los productos farmacéuticos.

Modelos matemáticos que describen la cinética de liberación de fármacos

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MODELOS CINÉTICOS MÁS EMPLEADOS

orden cero

primer orden

Higuchi

Ritger-peppas

Hixson-crowel

Es un modelo ampliamente utilizado, donde la liberación del agente activo desde la forma farmacéutica es constante y está en función del tiempo, ocurriendo a una velocidad independiente de la concentración del agente activo (32,41). En su forma más simple, el modelo cinético de orden cero se puede representar como sigue:

Modelo cinético de orden cero

Ecuación 6. Modelo cinético de orden cero. Fuente: tomado de Bruschi (41).

Donde Qt es la cantidad de fármaco liberado al medio en el tiempo t, Q0 es su concentración inicial que generalmente es igual a cero y K0 es la constante de velocidad de liberación de orden cero.

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CONSIDERACIONES

Este modelo es utilizado para describir la absorción y liberación de fármacos, estableciendo que el cambio de concentración con respecto al cambio en el tiempo depende solo de la concentración, ver ecuación 7 (4).

Modelo cinético de primer orden

Ecuación 7. Modelo cinético de primer orden. Fuente: adaptado Bruschi (41).

donde Q1 es la cantidad de agente activo liberado en el tiempo t, Q0 es la cantidad inicial de fármaco disuelto y K1 es la constante de velocidad de liberación de primer orden.

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CONSIDERACIONES

Este modelo matemático que describe la tasa de liberación de fármacos de los sistemas matriciales, fue postulado inicialmente por Higuchi en 1961 (44); modificaciones posteriores del modelo permitieron considerar diferentes geometrías (en un principio solo era aplicado a sistemas planos (45)) y características de la matriz, incluidas las estructuras porosas.

Modelo de Higuchi

Los trabajos de este autor permitieron el desarrollo de diferentes modelos teóricos que buscan describir la liberación de agentes activos menos solubles y muy solubles desde matrices sólidas y semisólidas.

Consideraciones

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El modelo propuesto en 1931 por Hixson y Crowell, también llamado ley de raíz cúbica, describe la liberación de sistemas donde hay un cambio en el área superficial y diámetro de las partículas o tabletas. Los autores reconocieron que el área regular de las partículas es proporcional a la raíz cúbica de su volumen (4) derivando la siguiente ecuación.

Modelo de Hixson - Crowell

Ecuación 10. Modelo matemático de Hixson y Crowell. Fuente: tomado Bruschi (41).

En la ecuación 10 se representa el modelo de Hixson y Crowell, donde W0 es la cantidad inicial de fármaco en el sistema, Wi es la cantidad restante en el sistema en el tiempo t y KHC es la constante de incorporación, que relaciona superficie y volumen del sistema.

CONSIDERACIONES

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Este modelo fue desarrollado por Korsmeyer, Gurny, Doelker, Buri y Peppas (1983) y Ritger y Peppas (1987), mediante el cual se busca describir la liberación de fármacos de sistemas poliméricos por medio de una ecuación semi-empírica completa (ecuación 12), conocida como ley de potencia (6).

Modelo Ritger-Peppas y Korsmeyer-Peppas (ley de potencia)

Ecuación 12. Ley de potencia. Fuente: tomado de Ashraf (46)

Donde f1 es la cantidad de API liberado, M∞ es la cantidad en el estado de equilibrio, Mi es la cantidad liberada en el tiempo t, K es la constante de liberación que es característica para las interacciones polímero-API, y n es el exponente de difusión que es característico del mecanismo de liberación y puede tomar valores de 0.5 hasta valores mayores a 1 (40,41,48) indicando qué caso se describe y a cuál modelo se encuentra asociado, ya sea uno Fickiano ó no Fickiano.

CONSIDERACIONES

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Sistemas de entrega de fármacos de liberación modificada

¿Qué es un sistema de entrega de fármacos de liberación modificada?

ver

¿Qué sistemas de entrega de fármacos son empleados frecuentemente?

VER

¿Qué grupos farmacologícos son empleados en la construcción de sistemas de entrega?

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Cabe destacar que los tipos de liberación objetivo que se busca obtener mediante la elaboración de los sistemas de entrega son mayoritariamente los de liberación retardada y extendida.

consideraciones

LIBERACIÓN retardada

LIBERACIÓN extendida

El comportamiento típico de este sistema de administración es caracterizado porque la liberación inicial se da, por lo general, 2 horas después de su administración, una vez el producto tiene contacto con el medio objetivo (56,57,76,91). Los sistemas desarrollados bajo esta condición tienden a liberar inicialmente una concentración del principio activo menor al 10% (hasta el 15% en algunos casos (92)) en el medio gástrico simulado y la porción restante en el medio intestinal, garantizando un mejor aprovechamiento del fármaco (57,91,93).

Sistemas de entrega de fármacos de liberación retardada

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¿Cuáles son los excipientes mayormente empleados para el desarrollo de sistemas de entrega de liberación retardada?

EXCIPIENTES

Entre las tecnologías aplicadas a la obtención de sistemas de entrega de fármacos de liberación retarda:

TECNOLOGÍA

Los sistemas de entrega de liberación extendida consisten principalmente en principio activo y un polímero bioinerte o biocompatible, a través del cual se es capaz de tener un control de la liberación del fármaco y es posible asegurar la absorción constante del mismo.

Sistemas de entrega de fármacos de liberación extendida

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¿Cuáles son los excipientes mayormente empleados para el desarrollo de sistemas de entrega de liberación extendida?

excipientes

Entre las tecnologías aplicadas a la obtención de sistemas de entrega de fármacos de liberación extendida:

tecnología

1. La selección de un sistema entrega y el fármaco modelo dependerá principalmente de las propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas de la sustancia activa de interés y de los materiales que se usarán para el desarrollo del sistema, así como del objetivo que se persigue con la elaboración de dicho sistema, entre otros elementos propios de cada formulación (52).

Consideraciones en la formulación de los sistemas de entrega de fármacos

2. El uso de polímeros para el desarrollo de sistemas de liberación modificada se ha generalizado en los últimos años. Con estos se obtiene un control de la liberación del principio activo, lo cual hace posible una absorción de fármacos más reproducible y un mantenimiento de la concentración de fármaco dentro de la ventana terapéutica (91).

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Terminos claves han sido definidos en el siguiente glosario, con la finalidad de facilitar la comprensión de la temática en estudio.

Glosario

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Bibliografía

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