Orcun- Epigenetik

Prof. Dr. Jörg Spitz

"Nicht die Gene steuern uns- Wir steuern unsere Gene"

Epigenetik

Index

01

Bedeutung der Epigenetik

Nach Prof. Dr. Jörg Spitz

02

Begriffserklärung Genomregulation ( DNA-Methylierung)

Methylierung & Demethylierung

2.1

2- Zustandsmodell

Epigenetischen Veränderungen

2.2

Methylierungsmuster anhand Zwillingsforschung

Index

Anwendungsaufgabe Genomregulation

2.3

03

Kreuzworträtsel

Begriffserklärung Genomregulation ( Histonenmodifikation)

Acetylierung & Deacetylierung

3.1

2- Zustandsmodell

3.2

Deacetylierung in der Krebsforschung

Anwendungsaufgaben Genomregulation

3.3

Index

04

Imprinting

Begriffserklärung Imprinting

4.1

X- Inaktivierung

4.2

Anhand von Grafiken

Anwendungsaufgaben Imprinting

4.3

JA ! NEIN! Fragen

Epigenetik

"Epi" = über etwas stehend

• "Epi" - genetik ist eine über der DNA, Zusatzinformationen an der DNA und an Proteinen

• (beschäftigt sich mit biochemischen Veränderungen an der DNA oder an Histonen
• reversibel)

Einfluss der Umwelt auf die Epigenetik

(Nach Prof. Dr. Jörg Spitz)

--> vor 20 Jahren hat man es geschafft, den genetischen Code zu entziffern

• Man hätte eine riesen Tür aufgestoßen und käme in einen hellen Saal. In diesem Saal war es dunkel und eine Stimme hätte gesagt: "Ihr wisst garnichts!"

---> Ergebnis: Die Gene die man gefunden hat (30.000), waren nicht in der Lage das menschliche Leben in seinen Fasseten zu erklären. =FLOP

DNA-Methylierung

Methylierung der DNA= zentraler Mechanismus der epigenetischen Modifikation ( Auch bei Menschen)

-Methylierung der DNA steuert die Aktivität von Genen -Methylgruppen werden auf ausgewählte DNA-Basen übertragen => dieser Mechanismus erfolgt enzymatisch durch DNA-Methyltransferase -Die Raumstruktur der DNA wird verändert, die RNA-Polymerase wird blockiert und die Gene abgeschaltet (wird bei der Abbildung deutlich) ==>

DNA-Demethylierung

• Methylierungszustand ist reversibel
• Durch eine Demethylase können die Methylgruppen entfernt und die Gene wieder angeschaltet werden

Epigenetische Veränderungen

( Methylierungsmuster anhand Mäuseexperiment)

• grau - brauner Wildtyp besitzt Agouti - Gen, welches Verteilung von schwarzen und gelben Pigmenten im Fell kontrolliert
• Genmutant => fremder DNA - Abschnitt eingefügt (buttergelbesfell; Gesundheitsbeeinträchtigungen)

• weiblichen Agouti - Maus Avy zusätzlich zur normalen Nahrung vermerht Stoffe geben, die Methylierung fördern

=> Nachkommen entsprechen Wildtyp

Abb: Mutierte weibliche Agouti-Maus (links) mit normal gefärbtem Jungtier

• bei gleichem Genotyp kann der Phänotyp durch

epigentische Faktoren abweichen

Ergebnisse des Experiment

• Methylierung fördernde Kost beim trächtigen Muttertier begünstigt DNA - Methylierungen bei den F1 - Mäusen

• die Genaktivität in der Fremd - DNA wird inaktiviert

=> Dadurch erscheint der Wildtyp im Phänotyp

! F1 entspricht nicht Mendels Uniformitätsregel !

Anwendungsaufgabe

2. Genomregulation( Histonenmodifikation)

Was sind Histone? Wie sind sie aufgebaut?

• Histone sind basische Proteine, die als Bestandteil des Chromatins für die "Verpackung" der DNA zuständig sind
• Ein Nukleosom besteht aus 8 Histonen: H2A, H2B, H3 und H4 (alle jeweils doppelt vorkommend)
• Komplex aus acht Histonen wird Histonoktamer bezeichnet.
• Aminosären binden an den sogenannten Histon- Schwanz

Was versteht man unter der Histonmodifikation?

• Veränderungen an Histon-Proteinen, welche die DNA-Abschnitte aktivieren oder stillegen können.
• => Mit der Transkiptionsaktivierung gekoppelt
• Stellt den Epigenetischen Mechanismus dar.

Nukleosom in Grün wird nicht transkribiert werden. Das weiße Nukleosom hingegen schon.

Acetylierung

( Histonenmodifikation )

Die Histon-Acetylierung führt zu einer lockeren Packung von Nukleosomen. Transkriptionsfaktoren können an die DNA binden und Gene werden exprimiert.

Am häufigsten erfolgt die Anlagerug einer Acetylgruppe an die Aminosäure Lysin durch Histon- Acetyltransferasen

Durch die Veränderung der Ladung des Nukleosoms lockert sich die Bindung der DNA an den Histonen

Transkription möglich

Deacetylierung

( Histonenmodifikation )

• Die Methylierung von DNA und Histonen führt dazu, dass Nukleosomen dicht zusammengepackt werden. Transkriptionsfaktoren können die DNA nicht binden und Gene werden nicht exprimiert.

Die Deacethyltranferasen spalten die Acetylgruppen von den Histo-Schwänzen

Transkription nicht möglich!

Ddurch entsteht eine positive Ladung des Nukleosoms und die wicklung wird insgesamt eng

Der Vorgang der Acetylierung und Deacetylierung

Deacetylierung; Verantwortlich für Krebs?

• Histon-Deacetylasen (HDAC) spalten Acetylgruppen von Histon-Molekülen ab
• Durch die enge Bindung der Proteine an die DNA werden regulatorische Genabschnitte für die Transkription blockiert.
• Sie Sind an der Expression von Genen beeinflusst, die an der Tumorentstehung beteiligt sind

=> JA!, HDAC's sind mit verantwortlich für die entstehung von Krebs

Deacetylierung; Gezielte Therapeutische Maßnahmen für die Krebsforschung

( Anhand vom Medikament Vorinostat)

HDAC-Hemmer Vorinostat:

• Substanz interagiert den HDAC's und verhindert die Deacetylierung von Histonen
• Die Histon-Acetylierung kann normal weiter verlaufen
• Daraus resultiert eine erhöhte Expression von Genen, die dem Tumorwachstum entgegenzustehen scheinen

Anwendungsaufgaben

Imprinting

( Was versteht man unter Imprinting?)

• Ist ein genetischer Mechanismus, das auf der Methylierung von DNA und der Modifikation von Histonen beruht.
• bezeichnet das Phänomen, dass die Expression von Genen davon abhängen kann, von welchem Elternteil das Allel stammt
• => epigenetische Prägung (Methylierung) sorgt für die Inaktivierung der väterlichen oder mütterlichen Gens

• Diploide Organismen haben maternale- und paternale Gene;

epigenetische Prägung führen manchmal zur Vererbung der Methylierungsmuster (stillgelegte Gen- ( sequenzen))

Methylierungsmuster können so stabil sein, dass diese weitergegeben werden

Genetischen <<Muster>> als Gesamtheit = Epigenom

Wie funktioniert Imprinting?

( Anhand von "Prader-Willi-Syndrom" und "Angelmann-Syndrom")

Die Allele vom Vater und der Mutter, die zu einem Gen gehören, haben im Normalfall die selbe Wirkung --> Gen des Vaters oder der Mutter ist abgeschaltet => Ursache der Krankheit ist gleich= Eine Deletion eines bestimmten Segments von Chromosomen 15 Die selben Allelen werden in weiteren Generationen unterschiedlich exprimiert --> Prägung soll aus Methylgruppen bestehen

Prader-Willi-Syndrom

Angelman-Syndrom

Anwendungsaufgabe

Danke!