LESIONES CELULARES

lesión y muerte celulares

ADAPTACIÓN CELULAR

RESPUESTAS CELULARES

AL ESTRÉS

Cuando las células se encuentran con diversos tipos de estrés o de estímulos patológicos, pueden sufrir un proceso de adaptación para alcanzar un nuevo estado de equilibrio, de modo que se preserven su viabilidad y su función.

Si se supera la capacidad de adaptación o si el estrés externo es inherentemente nocivo, se produce una lesión celular

• Un estrés intenso o persistente da lugar a una lesión irreversible y a la muerte de las células afectadas.

• La muerte celular es uno de los acontecimientos más cruciales en la evolución de la enfermedad en cualquier tejido u órgano.

• La muerte celular es también un proceso normal y esencial en la embriogenia, en el desarrollo de los órganos y en el mantenimiento de la homeostasis.

• Dentro de ciertos límites, la lesión es reversible, y las células vuelven a su estado basal estable.

Figura 1-1 Estadios en la respuesta celular al estrés y a los estímulos lesivos.

VISIÓN GENERAL DE LA LESIÓN Y LA MUERTE CELULAR

• Diferentes estímulos lesivos afectan a varias vías metabólicas y a diversos orgánulos celulares. La lesión puede progresar a través de un estadio reversible y culminar en la muerte celular.

LESIONES CELULARES

LESIÓN CELULAR REVERSIBLE

En los estadios iniciales o en las formas leves de lesión, los cambios funcionales y morfológicos son reversibles si se elimina el estímulo dañino.

MUERTE CELULAR

Con un daño continuado, la lesión se vuelve irreversible y, en este momento, la célula ya no se puede recuperar y muere. Hay dos tipos de muerte celular —necrosis y apoptosis—, los cuales difieren en su morfología, en sus mecanismos y funciones en la enfermedad, y en su fisiología.

NECROSIS

Cuando el daño en las membranas es intenso, las enzimas salen de los lisosomas, penetran en el citoplasma y digieren la célula, lo que da lugar a la necrosis. La necrosis es la vía principal de muerte celular en las lesiones más comunes, como las resultantes de isquemia, exposición a toxinas, diversas infecciones y traumatismos.

APOPTOSIS

Cuando una célula carece de factores de crecimiento o cuando el ADN de la célula o lasproteínas resultan dañados sin posibilidad de reparación la célula se mata a sí misma mediante otro tipo de muerte, denominada apoptosis, que se caracteriza por disolución nuclear sin una pérdida completa de la integridad de la membrana.

Características celulares de la necrosis (izquierda) y de la apoptosis (derecha).

CAUSAS DE LESIÓN CELULAR

SUSTANCIAS QUIMICAS

Incluso algunas sustancias inocuas, como la glucosa, la sal e incluso el agua, pueden alterar el medio osmótico. En el entorno diario se encuentran otras sustancias que también tienen capacidad tóxica, como los contaminantes del aire, los insecticidas, el CO, el amianto y algunos «estímulos sociales», como el etanol. Muchos fármacos empleados terapéuticamente pueden producir lesiones o cuando se administran de forma excesiva o inadecuada.

AGENTES INFECCIOSOS

PRIVACIÓN DE OXÍGENO

Van desde los virus submicroscópicos a las tenias de 1 m de longitud; a medio camino entre ambos extremos se encuentran las rickettsias, bacterias, hongos y protozoos.

La hipoxia, o deficiencia de oxígeno, interfiere en la respiración oxidativa aerobia y es una causa extraordinariamente importante y común de lesión y muerte celulares. Debe distinguirse de la isquemia, que es una pérdida de la irrigación en un tejido debida a dificultad en el flujo arterial o a disminución del drenaje venoso.

DESEQUILIBRIOS NUTRICIONALES

REACCIONES INMUNOLOGICAS

Entre los ejemplos figuran las reacciones autoinmunitarias frente a los propios tejidos y reacciones alérgicas frente a sustancias ambientales e individuos genéticamente susceptibles.

Resulta irónico que los trastornos de la nutrición, más que la ausencia de nutrientes, sean también una causa importante de morbimortalidad; por ejemplo, la obesidad aumenta de forma importante el riesgo de presentar diabetes mellitus de tipo 2.

FACTORES GENETICOS

Las variaciones genéticas (polimorfismos) contribuyen al desarrollo de muchas enfermedades complejas y pueden influir sobre la susceptibilidad de las células a sufrir lesiones por sustancias químicas y otras agresiones por factores ambientales.

AGENTES FISICOS Y ENVEJECIMIENTO

MORFOLOGIA DE LA LESIÓN CELULAR Y TISULAR

• Los trastornos celulares de la lesión reversible pueden ser reparados y, si remite el estímulo lesivo, la célula vuelve a la normalidad.
• La lesión persistente o excesiva, no obstante, da lugar a que las células pasen el nebuloso «punto de no retorno» a una lesión irreversible y muerte celular.

LESIÓN REVERSIBLE

Los dos fenómenos principales de la lesión celular reversible son:

hinchazón celular

la primera manifestación de casi todas las formas de lesión en las células, es una alteración reversible difícil de apreciar al microscopio óptico; puede ser más manifiesta si se considera el órgano en su totalidad.

cambio graso

se manifiesta por la aparición de vacuolas lipídicas en el citoplasma. Se encuentra, principalmente, en las células que participan en el metabolismo graso (p. ej., hepatocitos y células miocárdicas) y también es reversible.

NECROSIS

El contenido que se extravasa de las células suele inducir una reacción local en el huésped, que se llama inflamación y que trata de eliminar las células muertas e iniciar el consiguiente proceso de reparación.

Es el tipo de muerte celular asociada a la pérdida de la integridad de la membrana con extravasación del contenido celular y que culmina en la disolución de las células, sobre todo por la acción degradante de las enzimas sobre las células con lesiones mortales.

Las enzimas responsables de la digestión de la célula pueden proceder de los lisosomas de las propias células que están muriendo, así como de los lisosomas de los leucocitos que son reclutados como parte de la reacción inflamatoria frente a las células muertas.

Patrones de necrosis tisular

NECROSIS COAGULATIVA

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NECROSIS LICUEFACTIVA

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NECROSIS GANGRENOSA

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NECROSIS CASEOSA

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NECROSIS GRASA NECROSIS FIBRINOIDE

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NECROSIS COAGULATIVA

El tejido necrosado sufre una heterólisis (digestión por enzimas lisosómicas de los leucocitos invasores).

Es el patrón más frecuente, dominado por una desnaturalización proteínica con conservación de la célula y de la estructura tirular.

Este patrón es característico de la muerte por hipoxia en todos los tejidos excepto el encéfalo.

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O autólisis (digestión por sus propis enzimas lisosómicas).

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NECROSIS LICUEFACTIVA

Este tipo de necrosis suele verse con mayor frecuencia en infecciones bacterianas localizadas (abscesos)

Se produce cuando predominan las la autólisis o la heterolisis sobre la desnaturalización proteínica.

La zona necrosada es blanda y está llena de liquido.

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Y en el encéfalo.Es la necrosis común del tejido nervioso, debido a la cantidad de lisosomas.

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NECROSIS GANGRENOSA

No es un patrón específico, sino que se trata solo de una necrosis coagulativa aplicada a una extremidad isquémica.

la infección bacteriana superpuesta produce un patrón más licuefactivo

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llamado Gagrena húmeda.

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NECROSIS GRASA

su aspecto histologico es el de perfiles celulares poco definidos y depósitos de calcio.

Se observa en el tejido adiposo; la activación de la lipasa libera ácidos grasos a partir de los trigliceridos, que entonces forman complejos con el calcio y crean jabones.

Macroscópicamente aparecen como áreas blancas y calcáreas (saponificaciones de la grasa).

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Está asociado con trauma del páncreas o pancreatitis aguda.

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NECROSIS FIBRINOIDE

Es un patrón patológico debido a un depósito de antígenos y anticuerpos (inmunocomplejos) en los vasos sanguíneos.

En el estudio microscópico se observa un deposito amorfo rosa brillante (depósito proteínico) en las paredes arteriales.

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A menudo asociado a inflamación y trombosis.

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ejemplos de lesión y necrosis celulares

LESIÓN ISQUEMICA Y NECROSIS

La isquemía no, y por ello, tiende a dañar a los tejidos antes que la hipoxia sola. Si se restaura la oxigenación los cambios son reversibles, si persiste la isquemía, aparece la lesión irreversible por reducción de ATP.

La hipoxia es una reducción de la capacidad de trnasporte de oxigeno; la isquemia, que también causa claramente hipoxia, se debe a reducción de flujo de sangre.

Son las formas más frecuentes de lesión celular en medicina clínica.

La hipoxia sola permite el reparto continuo de sustratos para la glucólisis y la retirada de los desperdicios acumulados .

APOPTOSIS

La muerte celular programada se produce cuando una célula muere por medio de activación de un programa de suicidio interno muy bien regulado. La función de la apoptosis es eliminar las células no deseadas de una forma selectiva, con una mínima alteración de las adyacentes y del anfitrión.

CAUSAS DE LA APOPTOSIS

FISIOLÓGICAS

CAUSAS

Destrucción programada de células durante la embriología.

Involución dependiente de hormonas de los tejidos (endometrio, próstata) en el adulto.

Elimicación de linfocitos autorreactivos que podrían ser lesivos.

Eliminación celular en poblaciones de células que proliferan (epitelio intestinal) para mantener un n° constante de células.

Muerte de células que han servido a un propósito útil ( neutrofilos tras una respuesta inflamatoria aguda).

CAUSAS DE LA APOPTOSIS

PATOLÓGICAS

CAUSAS

Afectación de ADN ( hipoxia, radiación o fármacos citotóxicos).

La acumulación de proteínas mal plegadas (debido a defectos heredados) . Esto puede ser la base de la pérdida de células en varios trastornos neurodegenerativos.

Atrofia patológica de órganos parenquimatosos tras la obstrucción de conductos (páncreas).

Los linfocitos T citotóxicos pueden ser también causa de muerte celular apoptósica en tumores y en el rechazo de tejidos trasplantados.

Muerte celular en ciertas infecciones víricas (hepatitis), causado directamente por la infección o por linfocitos T citotóxicos.

MECANISMOS DE LA APOPTOSIS

Convergen dos vías distintas en la activación de las caspasas:

• la vía mitocondrial y
• la vía de los receptores de muerte.

El acontecimiento fundamental en la apoptosis es la activación de las enzimas conocidas como caspasas (denominadas así porque son proteasas de cisteína que cortan proteínas por los residuos de aspártico).

Vía mitocondrial (intrínseca) de la apoptosis

Es desencadenada por la pérdida de señales de supervivencia, el daño del ADN y la acumulación de proteínas mal plegadas (estrés del RE);asociación con extravasación de proteínas proapoptósicas a partir de la membrana mitocondrial al citoplasma, donde desencadenan la activación de caspasas; inhibida por los miembros antiapoptósicos de la familia Bcl, que son inducidos por las señales de supervivencia incluidos los factores de crecimiento.

Vía de los receptores de muerte (extrínseca) de la apoptosis

Muchas células expresan moléculas de superficie, llamadas receptores de muerte, que desencadenan la apoptosis. La mayoría de estas son miembros de la familia de receptores del factor de necrosis tumoral (TNF), en cuyas regiones citoplásmicas contienen un «dominio de muerte» conservado, así denominado porque media en la interacción con otras proteínas. Las proteínas celulares, en especial una antagonista de las caspasas denominada FLIP, bloquean la activación de las caspasas en fases posteriores de los receptores de muerte. Es interesante señalar que algunos virus producen homólogos de FLIP, y se ha sugerido que este es un mecanismo utilizado por los virus para mantener vivas las células infectadas.

Ejemplos de apoptosis

Se sabe que, en muchas situaciones, la muerte celular está causada por apoptosis, y los ejemplos seleccionados listados a continuación ilustran la función de esta vía de muerte en la fisiología normal y en la enfermedad.

Ejemplos de apoptosis

Apoptosis de los linfocitos autorreactivos

Acumulación de proteínas mal plegadas: estrés del RE

Todos los individuos producen, habitualmente, linfocitos capaces de reconocer autoantígenos. Si estos linfocitos encuentran autoantígenos, las células mueren por apoptosis.

La acumulación intracelular de proteínas mal plegadas en el contexto del envejecimiento, en caso de mutaciones o ante factores medioambientales desconocidos, puede provocar una serie de enfermedades.

Lesión del ADN

La exposición de las células a la radioterapia o quimioterapia induce lesiones en el ADN, que pueden estimular la muerte de la célula por apoptosis si son suficientemente graves.

Privación de factores de crecimiento

Las células sensibles a hormonas privadas de la hormona relevante, los linfocitos que no son estimulados por antígenos y citocinas, y las neuronas privadas del factor de crecimiento nervioso mueren por apoptosis.