LA CÉLULA Y SU FUNCIÓN

BIOLOGÍA CELULAR Y TISULAR

Primer semestre

Autor: Dr. David Rojas Argüello

"fundamentos de la biología molecular y celular"

"Estructura y organización de las células"

Estructura y organización de las células

La célula es la unidad estructural y funcional básica de todos los organismos. Tiene la capacidad de obtener y utilizar energía, comunicarse con otras células, reaccionar ante estímulos, crecer, reproducirse, morir y autorregularse. Lleva a cabo funciones específicas que se identifican con componentes estructurales y dominios determinados en ella. Las células que son similares entre sí o que se relacionan desde el punto de vista funcional o estructural se agrupan para formar tejidos. Para su estudio, la célula puede dividirse en dos compartimentos principales: el citoplasma y el núcleo. Ambos tienen funciones distintas, pero actúan en conjunto para mantener la viabilidad celular. El núcleo contiene la mayor parte del material genético y las enzimas para su duplicación y transcripción.

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Estructura y organización de las células

Por otro lado, el citoplasma contiene los organelos y las inclusiones inmersos en un gel llamado matriz citoplásmica, la cual es rica en iones como el Na+, K+, Ca+ y moléculas orgánicas como metabolitos, carbohidratos, lípidos, proteínas y ácido ribonucleico (RNA). La concentración de estos elementos es controlada por las células con base en sus actividades metabólicas.Los organelos celulares se pueden clasificar, con fines didácticos, en: a) membranosos (con membranas que separan el medio interno del organelo del citoplasma circundante) y no membranosos (que no están rodeados por membrana). Los membranosos incluyen a la membrana plasmática, el núcleo, el retículo endoplásmico rugoso y liso, el aparato de Golgi, los endosomas, los lisosomas, las vesículas de transporte, las mitocondrias y los peroxisomas. Los no membranosos son el nucleolo, el citoesqueleto, los centriolos, los ribosomas, los polirribosomas, los proteasomas y el centrosoma (figura 4-1).

"Organelos membranosos"

Membrana plasmática

La membrana plasmática o plasmalema es una estructura muy dinámica que delimita a las células del medio que las rodea. Su espesor es tan pequeño (8 a 10 nm) que no puede ser apreciada mediante microscopía fotónica, de manera que por esta vía sólo se logra observar el límite de las células pero no a la membrana plasmática. Sin embargo, la microscopía electrónica de transmisión permite observar la estructura del plasmalema. El tetróxido de osmio que se emplea durante el procesamiento de los tejidos para observarlos mediante un microscopio electrónico de transmisión, reacciona con los fosfolípidos de las membranas celulares, por lo que es posible distinguirlas como una estructura electrondensa que delimita a la célula y los organelos membranosos.

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Membrana plasmática

El desarrollo de la microscopía electrónica de transmisión permitió que Robertson en la década de 1950-1959 descubriera que la membrana se forma por dos láminas electrondensas separadas por una electronlúcida a lo que llamó unidad de membrana. Robertson observó que todas las membranas, ya sea plasmáticas o de los organelos de células animales y vegetales, presentaban la misma ultraestructura; con estas observaciones se inició un gran debate sobre la estructura y función de las membranas. FUNCIONES: Como ya se mencionó, la membrana plasmática es una estructura dinámica y cumple con una gran variedad de funciones vitales para las células, por ejemplo: a) Es una estructura que delimita, contiene y protege a las células. b) Las membranas en general forman compartimientos dentro de la célula para delimitar y organizar funciones, lo que se conoce como compartamentalización.

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c) Es una barrera con permeabilidad selectiva, ya que evita el intercambio inespecífico de iones entre la célula y su entorno. Favorece un equilibrio iónico que permite a la célula vivir y realizar diversas funciones. Determina la composición diferencial entre el citosol y el medio extracelular. d) A través de ella, se lleva a cabo el transporte de solutos, ya que tienen toda la maquinaria proteica en forma de bombas, canales, poros y vesículas, para permitir el paso de sustancias al interior y al exterior de la célula. e) Es un medio de comunicación, la membrana plasmática posee receptores que al reconocer ligandos específicos desencadena la activación de cascadas de señalización que le permiten a las células responder ante un estímulo. f) Permite la interacción celular mediante las uniones célula-célula que mantiene a través de proteínas como ocludinas, conexinas y cadherinas, entre otras. g) Permite la localización de ciertas proteínas importantes en sitios específicos, ya que mediante la formación de balsas lipídicas localiza receptores en el dominio apical de las células, proteínas de unión en el dominio lateral, y bombas y canales en el basal y apical.

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COMPOSICIÓN Y ESTRUCTURA Todas las membranas biológicas están constituidas por proteínas y lípidos. Los lípidos se encuentran formando una bicapa lipídica que determina la estructura básica de las membranas y las proteínas que se encuentran embebidas en la bicapa, son las responsables de la mayoría de las funciones de las membranas, actuando como receptores específicos, enzimas, proteínas de transporte, entre otras. Esta interpretación de la estructura y composición de las membranas sigue el modelo del mosaico fluido modificado (figura 4-2A). El componente lipídico de las membranas consiste en fosfolípidos, colesterol y glucolípidos, todos son moléculas anfipáticas, lo cual quiere decir que una parte de su estructura es hidrofóbica y otra hidrofílica (por su estructura pueden tener contacto con el agua o no).

Figura 4-2. Membrana plasmática. A) Esquema de la membrana plasmática. Se representa el modelo del Mosaico fluido de Singer y Nicolson. La membrana plasmática se compone por una bicapa lipídica formada principalmente por fosfolípidos, colesterol, proteínas integrales y periféricas, además glucolípidos y glucoproteínas que en conjunto forman el glucocáliz.

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Los fosfolípidos son los componentes lipídicos más abundantes, están formados por dos colas de ácidos grasos unidos a una cabeza de glicerol y un grupo fosfato. Se han descrito cuatro tipos de fosfolípidos según el grupo nitrogenado que posean, colina, serina, etanolamina, esfingomielina e inositol, en estos casos los fosfolípidos que se forman son fosfatidilserina, fosfatidilcolina, etc. Debido a la característica anfipática de los fosfolípidos, en un medio líquido como el extracelular se arreglan en una bicapa lipídica, con las colas de ácidos grasos encontradas al interior de la bicapa y el glicerol y el grupo fosfato que forman la parte hidrofílica al exterior de la bicapa.

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Las moléculas de colesterol se insertan entre los fosfolípidos y confieren cierta dureza y estructura a las membranas celulares, además es muy importante en la formación de las balsas lipídicas. Por otro lado, algunos lípidos se asocian con carbohidratos formando los glucolípidos. La composición lipídica de las monocapas interna y externa son diferentes, reflejando las diferentes funciones de las dos caras de la membrana celular.

Diagrama de la membrana plasmática que presenta el modelo de mosaico fluido modificado. La membrana plasmática es una bicapa lipídica compuesta principalmente por moléculas de fosfolípidos, colesterol y moléculas de proteínas. Las cadenas hidrófobas de los ácidos grasos se enfrentan para formar la porción interna de la membrana, mientras que las cabezas polares hidrófilas de los fosfolípidos forman las superficies intracelular y extracelular de la membrana. Las moléculas de colesterol son incorporadas dentro de los espacios entre los fosfolípidos en forma equivalente en ambos lados de la membrana. Obsérvese el área sobreelevada de la balsa lipídica, que se caracteriza por una alta concentración de glucoesfingolípidos y colesterol. Contiene una gran cantidad de proteínas integrales y periféricas de la membrana. La balsa sobresale por encima del nivel de fosfolípidos distribuidos asimétricamente en la bicapa de la membrana (indicado por los diferentes colores de las cabezas de fosfolípidos). Las cadenas de hidratos de carbono se unen tanto a las proteínas de membrana integrales y periféricas para formar glucoproteínas, como a las cabezas polares de los fosfolípidos para formar glucolípidos.

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Por otro lado, en la mayor parte de las membranas celulares el componente proteico constituye cerca de 50% de la masa total de las membranas. Sin embargo, estos porcentajes pueden variar dependiendo de la función de la membrana. Así, por ejemplo, en las vainas de mielina, sólo 25% de la masa total corresponde a proteínas, en tanto que las membranas de las mitocondrias presentan hasta 75% de proteínas de su masa total. Las proteínas se pueden asociar con la bicapa lipídica de diferentes formas: a) proteínas transmembranales de paso único o de paso múltiple, son proteínas que atraviesan la membrana plasmática una vez, a las que se les llama de paso único (p. ej., las bombas y los canales), o que su estructura atraviesa varias veces la membrana, éstas reciben el nombre de multipaso (p. ej., algunos receptores) o b) proteínas periféricas, que se encuentran asociadas con una capa de la bicapa lipídica (figura 4-2A).

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Muchas proteínas de membrana están glucosiladas, las cadenas de oligosacáridos siempre se hallan en el lado no citosólico de las membranas, formando al glucocáliz, el cual desempeña un papel importante en el reconocimiento y comunicación celular (figura 4-2B). Debido a que hay diferencia en la composición lipídica y proteica en la monocapa interna y externa de la bicapa lipídica, la membrana plasmática es asimétrica.

Figura 4-2. Membrana plasmática. B) Corte histológico de intestino delgado. Se observa en el dominio apical una zona delineada en color magenta señalada con puntas de flecha que corresponde al glucocáliz, dado que está formado por glucoproteínas y glucolípidos, se tiñe intensamente con la tinción de ácido peryódico de Schiff (PAS).

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Diferentes funciones de las proteínas integrales de la membrana.En este diagrama se muestran las seis principales categorías de las proteínas integrales de la membrana: bombas, conductos, receptores, ligadores, enzimas y proteínas estructurales. Estas categorías no son mutuamente excluyentes. Una proteína estructural de la membrana que participa en las uniones intercelulares puede servir en forma simultánea como un receptor, enzima, ligador o cualquier combinación de estas funciones.

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Transporte a través de la membrana plasmática

La mayor parte de las funciones de la membrana plasmática se llevan a cabo por las proteínas. El transporte de sustancias a través de la membrana es un ejemplo de ello. En este sentido, existen dos procesos mediante los cuales las sustancias atraviesan la membrana plasmática: a) la difusión simple es un proceso que no requiere energía, por ello también se le llama transporte pasivo; debido a las características fisicoquímicas de las sustancias, éstas pueden atravesar la membrana sin necesitar una proteína transportadora. Algunos ejemplos de sustancias o moléculas que atraviesan la membrana por difusión simple son las moléculas pequeñas, sin carga y liposolubes como el benceno, el O2 y las hormonas esteroides;

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b) transporte mediado por proteínas de membrana; en este caso, hay dos tipos de proteínas que lo llevan a cabo: Proteínas transportadoras o bombas que transfieren moléculas pequeñas e hidrosolubles, son proteínas muy selectivas que pueden dejar pasar iones en un sentido o en ambos, al reconocer a la molécula a cargo sufren un cambio de conformación para liberarla del otro lado de la membrana. Algunas proteínas transportadoras como la bomba Na+/K+ necesitan energía para impulsar el transporte activo, ya que los iones que transportan van en contra de su gradiente electroquímico y de concentración.

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Las proteínas canal son el segundo tipo de proteínas que participan en el transporte a través de la membrana, también transportan moléculas pequeñas e hidrosolubles pero siempre a favor de un gradiente electroquímico y de concentración, por ello no requieren energía para el transporte. Las proteínas canal forman un poro o un canal hidrofílico a través de la membrana por el cual pasan iones, estos canales son selectivos y hay varios tipos: canales iónicos activados por voltaje, canales iónicos activados por ligando, canales iónicos de compuerta mecánica.

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FIGURA 2-7 ▲ Movimiento de las moléculas a través de la membrana plasmática. Las moléculas liposolubles y otras pequeñas moléculas sin carga (en verde) cruzan la membrana plasmática por difusión simple a favor de su gradiente de concentración. Otras moléculas necesitan proteínas de transporte de membrana para obtener un pasaje individual a través de la membrana plasmática. Las pequeñas moléculas hidrosolubles (en azul) requieren proteínas transportadoras muy selectivas para transferirlas a través de la membrana plasmática. Después de fijar una molécula, la proteína transportadora sufre una serie de cambios de conformación y libera la molécula del otro lado de la membrana. Si el proceso necesita energía, se llama transporte activo (p. ej. transporte de iones H+ contra su gradiente de concentración). El proceso se denomina transporte pasivo cuando no se requiere energía (p. ej., transporte de glucosa). Los iones y otras pequeñas moléculas cargadas (en púrpura) son transportados a través de la membrana plasmática mediante proteínas canal selectivas para iones. En las neuronas, por ejemplo, el transporte de iones es regulado por potenciales de membrana (conductos iónicos activados por voltaje); en las células osteomusculares, las uniones neuromusculares poseen conductos iónicos activados por ligandos.

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Transporte vesicular

Algunas sustancias ingresan y dejan la célula mediante el transporte vesicular, un proceso que implica cambios de configuración en la membrana plasmática en sitios localizados y la consecuente formación de vesículas a partir de la membrana o fusión de vesículas con ella (fig. 2-8). El mecanismo principal por el cual las moléculas grandes ingresan, abandonan y se desplazan dentro de la célula se denomina brotación vesicular. Las vesículas formadas por brotación desde la membrana plasmática de un compartimento se fusionan con la membrana plasmática de otro compartimento. Dentro de la célula, este proceso asegura la transferencia del contenido de la vesícula entre los compartimentos. El transporte vesicular que involucra a la membrana celular también puede describirse en términos más específicos

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• Endocitosis es el término general para los procesos de transporte vesicular en los cuales las sustancias ingresan a la célula. En general, la endocitosis controla la composición de la membrana plasmática y la respuesta celular a los cambios en el ambiente externo. También cumple funciones clave en la incorporación de nutrientes, señalización celular y cambios en la forma celular.

• Exocitosis es el término general para los procesos de transporte vesicular en los cuales las sustancias abandonan la célula. Ambos procesos pueden verse con el microscopio electrónico.

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En general, se reconocen tres mecanismos de endocitosis en la célula:

Pinocitosis (gr., tomar líquidos) es la ingestión inespecífica de líquido y pequeñas moléculas de proteína mediante vesículas pequeñas, a menudo, con un diámetro inferior a 150 nm. Prácticamente todas las células del organismo realizan pinocitosis y este proceso es constitutivo (es decir, implica una formación dinámica continua de vesículas pequeñas en la superficie celular) (fig. 2-9a). El mecanismo propuesto para la formación de vesículas en la pinocitosis está asociado con la presencia de las proteínas caveolina y flotilina que se encuentran en las balsas lipídicas. Las caveolinas 1 y 2 se encuentran en todas las células no musculares, excepto en las neuronas y los leucocitos, mientras que la caveolina 3 es específica de las células musculares. Las flotilinas 1 y 2 se encuentran en diferentes vesículas de las caveolas.

FIGURA 2-9 ▲ Pinocitosis. a. La pinocitosis implica la formación dinámica de pequeñas vesículas en la superficie celular. En primer lugar, las sustancias que sufrirán pinocitosis (p. ej. proteínas solubles pequeñas, marcadores coloidales) entran en contacto con la superficie extracelular de la membrana plasmática; a continuación, la superficie sufre una invaginación y por último, la porción invaginada de la membrana se desconecta de la superficie para convertirse en una vesícula pinocítica dentro de la célula.

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También, las mecanoenzimas, como la GTPasa (dinamina) están implicadas en la escición de la vesícula pinocítica (el proceso de desprendimiento de la membrana plasmática). Las vesículas pinocíticas son visibles con el MET y presentan una superficie lisa. Estas vesículas pinocíticas lisas son especialmente numerosas en el endotelio de los vasos sanguíneos (fig. 2-9b) y en las células musculares lisas. Debido a que la caveolina 1 forma complejos (de 14 a 16 monómeros) que provocan cambios en la curvatura de la membrana que llevan a la formación de vesículas, la pinocitosis no requiere clatrina y por lo tanto puede denominarse como endocitosis independiente de clatrina.

FIGURA 2-9 ▲ Pinocitosis.b. Esta fotomicrografía electrónica muestra muchas vesículas pinocíticas de superficie lisa (flechas) dentro del citoplasma de las células endoteliales de un vaso sanguíneo. 55 000 X.

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Fagocitosis (gr., célula comedora] es la incorporación de partículas grandes como detritos celulares, bacterias y otros materiales extraños. En este proceso no selectivo, la membrana plasmática emite seudopodos que rodean las partículas a fagocitar formando vesículas grandes (con un diámetro superior a 250 nm) denominadas fagosomas. La fagocitosis está a cargo principalmente de un grupo especializado de células que pertenecen al sistema fagocítico mononuclear (MPS). En general, la fagocitosis es un proceso mediado por receptores en el cual receptores en la superficie celular reconocen el dominio Fc (región del anticuerpo que no se une al antígeno) de los anticuerpos que revisten la superficie de un microorganismo invasor o de una célula invasora (fig. 2-10a).

FIGURA 2-10 ▲ Fagocitosis. a. Este dibujo muestra los pasos en la fagocitosis de una partícula grande, como ocurre con una bacteria que ha muerto como consecuencia de una respuesta inmunitaria. La bacteria está rodeada por anticuerpos unidos a los antígenos de su superficie. Los receptores de Fc en la superficie de la membrana plasmática de las células fagocíticas reconocen la porción Fc de los anticuerpos. Esta interacción desencadena la reorganización del citoesqueleto de actina. La despolimerización y repolimerización de los filamentos de actina producen proyecciones temporales de la membrana plasmática llamadas pseudópodos. Éstos rodean la partícula fagocitada y conducen a la formación de los fagosomas. Mediante la entrega dirigida de enzimas lisosómicas, el fagosoma madura para convertirse en un lisosoma que digiere su contenido fagocitado.

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La fagocitosis también se desencadena por la interacción de receptores tipo Toll (pág. 304) con patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) que se expresan comúnmente en superficies de agentes patógenos. Esta interacción de los PAMP conduce a la activación del factor de transcripción (NFkB), factor nuclear que regula los genes que controlan las respuestas celulares en la fagocitosis. Sin embargo, los materiales no biológicos, como las partículas de carbono inhaladas, polvos orgánicos y fibras de asbestos, al igual que los detritos biológicos producidos por la inflamación, la cicatrización de heridas y la muerte de células, son secuestrados por las células del MPS sin la participación de los receptores Fc (fig. 2-10b). Este proceso no necesita clatrina para la formación del fagosoma. Sin embargo, para la generación de seudópodos a partir de la membrana plasmática necesarios para la formación del fagosoma, el citoesqueleto de actina debe reorganizarse en un proceso que requiere la despolimerización y la repolimerización de los filamentos de actina. Por lo tanto, la fagocitosis es una endocitosis independiente de clatrina pero dependiente de actina.

FIGURA 2-10 ▲ Fagocitosis b. Los materiales no biológicos, como partículas de carbono inhaladas, polvos inorgánicos y fibras de asbestos, así como los detritos celulares producto de la inflamación, se incorporan sin la participación de anticuerpos y de receptores de Fc. Estas partículas se unen a múltiples receptores de la membrana plasmática.

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Endocitosis mediada por receptor que permite la entrada de moléculas específicas en la célula. En este mecanismo, los receptores para moléculas específicas, denominadas receptores de carga, se acumulan en regiones bien definidas de la membrana celular. Estas regiones, que están representadas por las balsas lipídicas en la membrana plasmática, finalmente se convierten en fositas recubiertas (fig. 2-11a). El nombre de fositas recubiertas deriva de la apariencia de estas regiones en el microscopio electrónico (EM) bajo la cual aparece una acumulación del material electrodenso que representa la aglomeración de moléculas de clatrina en la superficie citoplasmática de la membrana plasmática. Los receptores de carga reconocen y unen moléculas específicas que entran en contacto con la membrana plasmática.

FIGURA 2-11 ▲ Endocitosis mediada por receptores a. Este diagrama muestra los pasos en la endocitosis mediada por receptores, un mecanismo de transporte que permite la entrada selectiva de moléculas en la célula.

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Las moléculas de clatrina, entonces, se agrupan para armar una jaula, similar a un cesto, que ayuda a cambiar la forma de la membrana plasmática en una invaginación de tipo vesícula (fig. 2-11b). La clatrina interacciona con el receptor de carga a través de otro complejo proteico con cubierta, la adaptina, que desempeña un papel decisivo en la selección de las moléculas de carga apropiadas para el transporte hacia las células. De este modo, la carga de proteínas unidas a sus receptores se remueve del espacio extracelular hacia la luz de una vesícula en formación. La gran mecanoenzima GT-Pasa (100 kDa), denominada dinamina, induce la liberación de las vesículas recubiertas de clatrina en formación desde la membrana plasmática durante la endocitosis mediada por receptore. El tipo de vesícula formada como resultado de la endocitosis mediada por receptore se denomina vesicula recubierta y el proceso en sí mismo es conocido como endocitosis dependiente de clatrina. Las vesículas recubiertas de clatrina también participan en el desplazamiento del material de carga desde la membrana plasmática hacia los endosomas tempranos y desde el aparato de Golgi hacia los endosomas tempranos y tardíos.

FIGURA 2-11 ▲ Endocitosis mediada por receptores b. Fotomicrografía electrónica de la superficie citoplasmática de la membrana plasmática de células A431, preparada con la técnica de congelación rápida y grabado profundo. Esta imagen muestra fositas y vesículas con cubierta de clatrina en diferentes etapas de su formación. Obsérvese que tanto las fositas como las vesículas con cubierta de clatrina se forman en regiones desprovistas de filamentos de actina.

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Exocitosis

La exocitosis es el proceso mediante el cual una vesícula se desplaza desde el citoplasma hacia la membrana plasmática, donde descarga su contenido al espacio extracelular. Diversas moléculas producidas por la célula para su exportación se envían inicialmente desde el sitio de su formación hacia el aparato de Golgi. El siguiente paso implica la clasificación y el empaquetamiento del producto de secreción en vesículas transportadoras que están destinadas a fusionarse con la membrana plasmática en un proceso conocido como exocitosis. El transporte intracelular de estas vesículas se logra mediante la presencia de proteínas específicas en su superficie (coatómeros, como COP-I y COP-II) que median sus movimientos. Las moléculas que viajan por esta ruta con frecuencia sufren modificaciones químicas (p.ej., glucosilación, sulfatación) a medida que atraviesan diferentes compartimentos celulares. La membrana que se añade a la membrana plasmática con la exocitosis es recuperada en el compartimento citoplasmático mediante un proceso de endocitosis.

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Existen dos vías generales para la exocitosis: • En la vía constitutiva, las sustancias designadas para exportación se envían en forma contínua hacia la membrana plasmática en las vesículas de transporte. Las proteínas que abandonan la célula mediante este proceso, se secretan en forma inmediata después de su síntesis y salen del aparato de Golgi, como se observa en la secreción de inmunoglobuinas por los plasmocitos y de procolágeno por los fibroblastos. Este mecanismo está presente en algún grado en todas las células. El MET revela que estas células carecen de gránulos secretores. • En la vía de secreción regulada, células especializadas, como las células endocrinas y exocrinas y las neuronas, concentran proteínas de secreción y las almacenan temporalmente en vesículas secretoras dentro del citoplasma. En este caso, para que se produzca la secreción debe activarse un fenómeno regulador (estímulo hormonal o nervioso), como ocurre en la liberación de las vesículas secretoras por las células principales de la mucosa gástrica y por las células acinares del páncreas. Los estimulos de señalización causan la entrada transitoria de Ca2+ en el citoplasma, lo cual a su vez, estimula las vesículas secretoras para que se fusionen con la membrana plasmática y descarguen su contenido.

Núcleo celular

Es el organelo más grande de las células eucariontes, puede observarse con facilidad mediante un microscopio óptico en una célula en interfase. Por lo general es esférico y de localización central; sin embargo, su forma, localización, número y contenido de material genético depende del tipo celular. Por ejemplo, en cuanto a su forma se observa el núcleo ahusado en las células musculares o en los fibroblastos, bilobulado en los eosinófilos y multilobulado en los neutrófilos (figura 4-3).

Núcleo celular

En cuanto al número: binucleados en el caso de algunos hepatocitos, o sin núcleo en el caso de los eritrocitos. En condiciones de inflamación, los macrófagos pueden fusionarse y formar una célula gigante o de reacción a cuerpo extraño que presenta varios núcleos (figura 4-4). El núcleo almacena la mayor parte del material genético (otra parte se encuentra en las mitocondrias), es el sitio donde se duplica (formación de DNA a partir de DNA) y se transcribe (formación de RNA a partir de un molde de DNA); por lo tanto, además del DNA también contienen toda la maquinaria proteica necesaria para estos procesos. En general el núcleo de una célula que no se está dividiendo recibe el nombre de interfásica y está formado por cuatro componentes principales: a) la envoltura nuclear; b) la cromatina, que es la forma en la que se encuentra el DNA de la célula en interfase; c) el nucleoplasma, donde se encuentran dispersos gránulos de intercromatina, pericromatina, ribonucleoproteínas y proteínas del nucleoesqueleto que organizan diversos componentes al interior del núcleo, y d) el nucleolo, en el cual se lleva a cabo la síntesis del RNA ribosomal (rRNA) y ensamble de los ribosomas.

Núcleo celular

Envoltura nuclear

La envoltura nuclear está constituida por una doble membrana que forma una barrera entre el citoplasma y el núcleo, es selectivamente permeable, encierra al material genético y delimita el compartimiento nuclear. Está formada por dos membranas nucleares, una interna y una externa. La membrana nuclear interna se asocia con componentes del nucleoesqueleto, la lámina nuclear que está compuesta por láminas nucleares tipo AC, B1 y B2, que en conjunto dan sostén a la envoltura nuclear, permiten el anclaje de las proteínas a la envoltura nuclear y anclan a la cromatina a la envoltura nuclear interna (figura 4-5B). Por otra parte, la membrana nuclear externa se continúa con el retículo endoplásmico rugoso, por lo que se adosan a ella ribosomas, además ancla filamentos de vimentina los cuales se asocian con el nucleoesqueleto y permiten un continuo entre el citoesqueleto y el nucleoesqueleto para equilibrar las fuerzas tanto de presión como de tensión y evitar que el núcleo se deforme y se rompa.

Figura 4-5. Estructura del núcleo. B) Se esquematiza la estructura del núcleo, señalándose la membrana nuclear interna (MNI), la membrana nuclear externa (MNE), la cual se continúa con la del RER, los poros nucleares, los tipos de cromatina, el nucleolo y el nucleoesqueleto debajo de la membrana nuclear interna y en el nucleoplasma.

Núcleo celular

Complejo del poro nuclear

Ambas membranas se separan por un espacio llamado cisterna perinuclear. Las membranas nucleares se perforan a ambos lados por proteínas que forman los complejos del poro nuclear (orificios de 100-125 nm de diámetro) que median el transporte activo de proteínas, ribonucleoproteínas, y RNA entre el núcleo y el citoplasma. Estos poros nucleares pueden verse con el microscopio electrónico de transmisión como interrupciones de la envoltura nuclear. Se componen por tres unidades superpuestas parecidas a anillos, que muestran simetría de ocho pliegues cada una y que se interconectan por una serie de rayos dispuestos en forma vertical. Además, el complejo del poro nuclear está formado por un anillo citoplásmico con fibras citoplásmicas, un anillo medio, un transportador y una canastilla nuclear. El anillo citoplásmico se encuentra en la superficie citoplásmica del poro nuclear, está compuesto por ocho subunidades, cada una asociada con una fibra filamentosa que une a Ran-GTP, una proteína necesaria para el transporte nuclear.

Núcleo celular

Las fibras filamentosas ayudan a fijar la molécula a transportar y la dirigen a la entrada del poro. El anillo de rayos luminales o anillo medio se constituye por ocho proteínas que proyectan hacia la luz del poro y a la cisterna perinuclear, estas proteínas ayudan a dar estructura al poro y a sujetar a las proteínas del anillo citoplásmico. El transportador está en el centro del poro y su estructura parece un reloj de arena, o un tapón. Algunos autores sugieren que el transportador es en realidad material que está pasando a través del complejo del poro. El anillo nuclear se halla en el borde de la cara nucleoplásmica, es análogo al anillo citoplásmico que favorece la salida de RNA. La canastilla nuclear una estructura que parece estar suspendida del anillo nuclear y se deforma al paso de moléculas hacia el núcleo

Núcleo celular

Diversas proteínas que se forman en el citoplasma —como las histonas y las láminas nucleares— deben ser transportadas al núcleo de igual forma el RNA y las subunidades ribosómicas deben ser dirigidos al citoplasma para la traducción, este proceso requiere energía y se lleva a cabo a través del complejo del poro nuclear. Las proteínas que se transportan hacia el núcleo poseen una secuencia de localización nuclear (NLS, del inglés nuclear localization sequence), mediante la cual un receptor citosólico de importación nuclear llamado importina, las reconoce y dirige hacia el complejo del poro nuclear, desde donde son transportadas activamente en un proceso que requiere trifosfato de guanosina (GTP). Las macromoléculas que se dirigen del núcleo al citoplasma de forma similar son reconocidas por exportinas.

Núcleo celular

Nucleoplasma

El nucleoplasma es el material que se integra por gránulos de intercromatina y pericromatina, ribonucleopartículas (RNP) y matriz nuclear. Los gránulos de intercromatina contienen ribonucleoproteínas y enzimas como la trifosfatasa de adenosina, trifosfatasa de guanosina, β-glicerofosfatasa y pirofosfatasa de dinucleótido de nicotidamina adenina (NAD). Se localizan en racimos entre la cromatina. Los gránulos de pericromatina se sitúan en los bordes de heterocromatina; estas partículas electrondensas están rodeadas por un halo menos denso de 25 nm. Se componen de fibras de ribonucleoproteínas nucleares heterogéneas (hnRNP). Las ribonucleoproteínas nucleares pequeñas (snRNP) se encuentran en todo el núcleo, pero algunas se limitan al nucleolo e intervienen en el empalme, segmentación y transporte de las hnRNP.

Núcleo celular

La matriz nuclear o nucleoesqueleto es una malla fibrosa que estructura al núcleo y organiza sus componentes al interior. Está formada por láminas nucleares como las que forman una red que se asocia con la envoltura nuclear interna, pero éstas se encuentran dispersas en el nucleoplasma; también la actina nuclear forma parte de esta matriz y otras proteínas estructurales. La matriz nuclear es análoga al citoesqueleto, forma una estructura de sostén para los elementos del núcleo, organiza al DNA y la maquinaria para la duplicación y transcripción, forma carriles para que el RNA sintetizado pueda dirigirse al complejo del poro nuclear y se exporte, las láminas nucleares además organizan a la cromatina y la fijan a la envoltura nuclear formando la heterocromatina (figura 4-5B).

Núcleo celular

Cromatina

La cromatina es el material basofílico que se aprecia en el núcleo de una célula interfásica (que no está dividiéndose), está conformado por DNA y proteínas asociadas con éste, como histonas y proteínas no histonas. En un núcleo interfásico es posible distinguir dos formas en las cuales se organiza la cromatina: a) heterocromatina que se observa mediante microscopia de luz en cúmulos densos en la periferia nuclear y que se tiñe intensamente con hematoxilina (figura 4-5C), Feulgen y otros colorantes básicos, es la forma de cromatina transcripcionalmente inactiva; esta cromatina también puede apreciarse mediante microscopía electrónica de transmisión (figura 4-5A) o b) eucromatina, es la cromatina dispersa en el nucleoplasma poco condensada y transcripcionalmente activa. Este tipo de cromatina no se aprecia con la microscopía fotónica pero sí con la microscopía electrónica de transmisión (figura 4-5A).

Figura 4-5. Estructura del núcleo. A) Se muestra la ultraestructura del núcleo de un linfocito, donde se aprecia la distribución de la heterocromatina y la eucromatina, también se aprecia el nucleolo. C) En los hepatocitos teñidos con H-E, la hematoxilina hace evidente la heterocromatina y el nucleolo prominente de estas células.

Núcleo celular

La heterocromatina se divide en dos clases: la constitutiva y la facultativa. La heterocromatina constitutiva permanece en el estado condensado en todas las células y durante todo su ciclo de vida; por tanto, representa al DNA silenciado de manera permanente. Esta cromatina contiene principalmente secuencias repetitivas de DNA no codificante y algunos pocos genes; este DNA tiene una función estructural y de protección y se encuentra en los centrómeros, telómeros y algunos otros sitios como la parte distal del cromosoma Y. A diferencia de la heterocromatina constitutiva, la heterocromatina facultativa es una cromatina que se inactiva de manera específica durante ciertas fases de la vida de un organismo o en células específicas. Un ejemplo de heterocromatina facultativa es el corpúsculo de Barr que se observa en el núcleo de las células de los mamíferos hembra, mismo que corresponde a uno de los cromosomas sexuales X que se encuentra como heterocromatina y transcripcionalmente silenciado; esto se debe a que las hembras tienen una copia igual de los genes en el cromosoma X restante. Sin embargo, la heterocromatina facultativa —a diferencia de la constitutiva— puede activarse transcripcionalmente.

Núcleo celular

La eucromatina, por otra parte, es la cromatina transcripcionalmente activa. Cuando se observa la eucromatina mediante microscopía electrónica de transmisión se aprecia que está compuesta por filamentos de 30 nm de grosor; si se desenrollaran estos filamentos se formarían filamentos de 11 nm de grosor parecidos a un collar de cuentas, las cuentas del ejemplo corresponderían a los nucleosomas, los cuales son el primer nivel de organización del DNA. Cada nucleosoma está formado por un octámero de histonas de tipo H2A, H2B, H3 y H1 (dos histonas de cada tipo se asocian para formar el octámero). El DNA rodea dos veces este octámero, entre octámero y octámero de histonas hay DNA de enlace, el espacio entre cada nucleosoma es de 200 pb. El nucleosoma es la forma de organización más simple del DNA en un núcleo interfásico y es la forma en la que el DNA organiza para duplicarse y transcribirse.

Núcleo celular

Nucleolo

El nucleolo, es la estructura más evidente que se puede detectar en el núcleo de una célula en interfase cuando se observa en el microscopio óptico (figura 4-5A, B). El nucleolo es el sitio donde se lleva a cabo la síntesis y procesamiento del pre-rRNA, así como el ensamble de las subunidades ribosomales. Es una estructura no membranosa formada por la agregación de proteínas (ribonucleoproteínas nucleolares pequeñas [snoRNP] involucradas en el procesamiento del pre-rRNA), genes (tanto rDNA como pre-rRNA y rRNA maduro) y subunidades ribosomales (maduras y parcialmente ensambladas). La organización del nucleolo se regula por sitios localizados en los cromosomas 13, 14, 15, 21 y 22 llamados organizadores nucleolares.

Figura 4-5. Estructura del núcleo. A) Se muestra la ultraestructura del núcleo de un linfocito, donde se aprecia la distribución de la heterocromatina y la eucromatina, también se aprecia el nucleolo. B) Se esquematiza la estructura del núcleo, señalándose la membrana nuclear interna (MNI), la membrana nuclear externa (MNE), la cual se continúa con la del RER, los poros nucleares, los tipos de cromatina, el nucleolo y el nucleoesqueleto debajo de la membrana nuclear interna y en el nucleoplasma.

Núcleo celular

En el nucleolo se distinguen tres zonas cuando se observa mediante microscopía electrónica de transmisión: a) el centro fibrilar, b) el componente fibrilar denso y c) el componente granular; en cada una de estas zonas se organizan los eventos que conllevan a la síntesis de rRNA y el ensamble de los ribosomas. El centro fibrilar contiene asas de DNA de los cromosomas 13, 14, 15, 21, 22, genes de rRNA, RNA polimerasa I y factores de transcripción. El material fibrilar denso contiene genes ribosómicos en proceso de transcripción y grandes cantidades de rRNA. Por otra parte, el material granular contiene partículas prerribosómicas ya que es el sitio donde inicia el proceso de armado de las subunidades ribosómicas. La RNA polimerasa I inicia la transcripción del rRNA; posteriormente se llevan a cabo modificaciones adicionales por los snoRNA; seguido a ello, las subunidades de rRNA se arman mediante proteínas ribosómicas en subunidades prerribosomales, las cuales se exportan desde el núcleo a través de los poros nucleares para completar su armado final en el citoplasma, donde se convierten en ribosomas maduros.

Núcleo celular

Las características del nucleolo son muy importantes desde el punto de vista diagnóstico dado que incrementa en tamaño y en número en células con gran actividad transcripcional como las células transformadas. De igual forma, otras características del núcleo también evidencian a una célula cancerosa; por ejemplo, estas células muestran, además de alteraciones en el nucleolo, un núcleo con alteraciones morfológicas e incremento en su tamaño y número, así como cambios en la estructura y distribución de la cromatina. El núcleo, sin embargo, no es sólo un indicador de la actividad transcripcional de la célula, sino también del mal funcionamiento que resulta en la muerte celular por necrosis o apoptosis.

Retículo endoplásmico (RE)

El retículo endoplásmico (RE) es un organelo presente en todas las células eucariotas y se divide en dos componentes: el retículo endoplásmico liso (REL) y el retículo endoplásmico rugoso (RER). Ambos forman una red laberíntica de túbulos ramificados y de sáculos aplanados que se extienden por todo el citoplasma. Los túbulos y los sáculos están interconectados, de modo que la membrana del RE forma una lámina continua que define un único espacio interno. En consecuencia, el líquido citoplasmático está contenido dentro de dos compartimientos: el que se encuentra dentro de las membranas del RE, denominado espacio luminal o cisternal, y la región situada por fuera de las membranas, que es el espacio citosólico (figura 4-6A). Los diferentes tipos de células en el organismo tendrán cantidades variables de RE, lo cual depende de su función. Por ejemplo, células encargadas de secretar proteínas —como las células acinares del páncreas o las células plasmáticas del sistema inmune— tendrán un abundante RER; por otro lado, las células hepáticas —que entre sus múltiples funciones se encargan de detoxificar sustancias tóxicas— y las células de Leydig del testículo —encargadas de producir hormonas esteroides— tendrán una gran cantidad de REL.

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Retículo endoplásmico liso (REL)

El REL es un sistema de túbulos ramificados e interconectados, así como pequeñas vesículas esféricas. Recibe su nombre debido a que no posee ribosomas adheridos a sus paredes a diferencia del RER. Sus cisternas son típicamente tubulares y forman un sistema de tuberías que se incurvan en el citoplasma (figura 4-6A). Las funciones del REL son: 1) la síntesis de hormonas esteroides; 2) la detoxificación hepática de compuestos orgánicos (p. ej., barbitúricos y etanol), gracias a un sistema de enzimas que transfieren oxígeno (oxigenasas), incluida la familia del citocromo P-450; 3) la liberación de glucosa a partir de la glucosa 6-fosfato en los hepatocitos; 4) el secuestro de iones de calcio (Ca2+) dentro del espacio cisternal, especialmente en las células del músculo esquelético en donde se conoce como retículo sarcoplásmico (la liberación de Ca2+ del interior de las cisternas inicia la contracción), y 5) ya que en el REL se sintetizan lípidos presentes en la membrana celular y la membrana de otros organelos, éste contribuye a su renovación.

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Retículo endoplásmico rugoso (RER)

El RER se encuentra en mayor proporción, como ya se mencionó, en células cuya función principal es la producción de proteínas, como las células plasmáticas, las células de los acinos pancreáticos, entre otras, en donde el RER se tiñe intensamente con los colorantes básicos (figura 4-6C). Esta región celular que exhibe basofilia se denomina ergastoplasma y es la imagen que ofrece la microscopía óptica del RER. El RER en otros tipos celulares recibe el nombre particular de cuerpos de Nissl en las neuronas (figura 4-6B). La diferencia morfológica entre el RER y REL consiste en la presencia de ribosomas unidos a la membrana del primero y ausencia de los mismos en el segundo; esta diferencia le da la característica tintorial a dicho organelo.

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Retículo endoplásmico rugoso (RER)

El RER continúa con la membrana externa de la envoltura nuclear, la cual también contiene ribosomas en su superficie citosólica. El RER aparece como un organelo membranoso extenso compuesto principalmente de sacos aplanados (cisternas) separados por un espacio citosólico. Su membrana proporciona una gran superficie sobre la cual se pueden fijar cerca de 13 millones de ribosomas por célula (figura 4-6A, D). Este organelo es el punto inicial de la vía biosintética y el responsable de la producción de las proteínas no citosólicas, cadenas de carbohidratos y fosfolípidos.

Las proteínas se pueden sintetizar en dos sitios diferentes de la célula: 1. En ribosomas unidos a la superficie citosólica de las membranas del RER. Entre las que se encuentran: a) proteínas que serán secretadas por la célula; b) proteínas integrales de membrana, y c) proteínas de ciertos organelos (p. ej., aparato de Golgi, lisosomas y endosomas). 2. En ribosomas “libres” o polirribosomas, esta clase incluye: a) proteínas destinadas a permanecer en el citosol (p. ej., enzimas de la glucólisis y proteínas del citoesqueleto); b) proteínas periféricas de la superficie interna de la membrana plasmática (p. ej., espectrinas y anquirinas); c) proteínas transportadas al núcleo, y d) proteínas que se incorporan en los peroxisomas y mitocondrias.

Retículo endoplásmico rugoso (RER)

El que la proteína sea sintetizada en uno u otro sitio depende de la secuencia de aminoácidos en la porción N-terminal del polipéptido, que es la primera que surge del ribosoma durante la síntesis proteica y es conocida como péptido señal (secuencia de señal). Además en el RER existen, entre otras, tres proteínas integrales de importancia: a) la proteína de reconocimiento de señal (proteína de acoplamiento); b) la proteína receptora de ribosoma (riboforina I y II) y c) la proteína de poro.

Retículo endoplásmico rugoso (RER)

Gracias a este complejo sistema se lleva a cabo la síntesis de proteínas en el RER de la siguiente manera: 1. Después de que un ribosoma situado en el espacio citosólico lee el codón de inicio (AUG) del mRNA, se sintetiza la secuencia señal, la cual es reconocida por la proteína de reconocimiento de señal (PRS), esta última se enlaza con la subunidad P del ribosoma deteniendo la síntesis. 2. Al detenerse la traducción, el complejo PRS-ribosoma- proteína se une a una riboforina localizada en la superficie citoplásmica de la membrana del RER y comienza el ensamblaje de la proteína de poro. 3. La PRS se libera de la secuencia señal y la traducción continúa, pero ahora estando adosado el ribosoma a la membrana del RER, permite la translocación de la proteína naciente hacia el interior de la cisterna. 4. Al ingresar la cadena peptídica al espacio luminal del RER, la secuencia señal es eliminada por la peptidasa de señal. 5. Diferentes enzimas dentro de la cisterna realizan modificaciones postraduccionales (p. ej. glucosilación,sulfatación). Lo cual permite que la proteína cambie su estructura de una forma primaria, plegándose, hasta una forma cuaternaria. 6. Por último, el codón de paro es leído por la unidad ribosomal, lo que detiene la traducción.

Retículo endoplásmico rugoso (RER)

Dentro del RER existen varias enzimas encargadas de garantizar que las proteínas recién sintetizadas sean modificadas de manera adecuada para alcanzar su estructura funcional terciaria y cuaternaria; eliminando a las proteínas mal plegadas o ensambladas lo cual constituye un sistema de control de calidad. Las proteínas que son sintetizadas por este organelo serán modificadas a glucoproteínas y tendrán varias funciones, entre ellas ser proteínas integrales de membrana, enzimas lisosómicas o proteínas de secreción.

La superficie del borde apical de las cisternas del RER está desprovista de ribosomas, estableciendo regiones conocidas como elementos de transición, encargados de formar el primer grupo de vesículas de transporte en la vía biosintética, las cuales son dirigidas hacia el aparato de Golgi. Esas vesículas se encuentran rodeadas por una cubierta proteica formada por coatómeros (COP), proteínas similares a la clatrina que favorecen el transporte bidireccional: a) anterógrado, del RER a la red cis-Golgi (RCG), es decir, las cisternas del aparato de Golgi más cercanas al RER, y b) retrógrado, desde la RCG hacia el RER (figura 4-7).

Retículo endoplásmico rugoso (RER)

Se han identificado dos tipos de coatómeros, los cuales cumplen las siguientes funciones: • COP-I. Estas proteínas se encargan de recubrir las vesículas provenientes de la RCG y, por ende, median el transporte retrógrado hacia el RER. Este tipo de transporte tiene una función de rescate de proteínas que erróneamente fueron enviadas desde el RER hacia el aparato de Golgi. • COP-II. Su función es formar las vesículas que viajarán de forma anterógrada desde el RER hacia la RCG.

Aparato de Golgi

Siguiendo la vía de síntesis de proteínas que inicia en el núcleo celular, con la duplicación del DNA, la transcripción y la traducción en el RER, se llega al aparato de Golgi, el cual participa en la modificación y selección de las proteínas que vienen del RER, además participa en la síntesis de carbohidratos. El aparato de Golgi, llamado así en honor a su descubridor, el histólogo italiano, Camilo Golgi (figura 4-8A), fue descrito por primera vez en 1876, mediante la observación de neuronas impregnadas con osmio, en las cuales se aprecian redes irregulares de fibras, cavidades y vesículas localizadas en la cercanía del núcleo (figura 4-8C). Desde el punto de vista morfológico, este organelo se identifica como una serie de sacos apilados llamados cisternas, con una cara convexa a la que llega el material que proviene del RER, la cara cis, y una cóncava o cara trans, por la cual salen las vesículas del aparato de Golgi con material modificado. Además, numerosas vesículas también conforman este organelo (figura 4-8B).

Figura 4-8. Aparato de Golgi. A) Camilo Golgi descubrió esta estructura que lleva su nombre. B) Se observa la estructura básica del aparato de Golgi, la red o cara cis, la red intermedia y la red o cara trans. C) Neuronas de ganglionares con la técnica de impregnación metálica de Da Fano. Se observa en el soma de las neuronas, estructuras irregulares oscuras, que corresponden al aparato de Golgi (flechas), el núcleo se observa en el centro del soma como una imagen negativa.

Aparato de Golgi

Dadas sus funciones, el aparato de Golgi se encuentra muy desarrollado en células que secretan glucoproteínas y es muy pequeño en células como las musculares. Este organelo no se tiñe con la tinción convencional (H-E) en microscopía de luz; por tanto, se observa como imagen negativa (una porción clara del citoplasma), sobre todo en células que llevan a cabo una importante función de exportación de proteínas, como los anticuerpos, que son secretados por las células plasmáticas (figura 4-8D). Sin embargo, con tinciones específicas (como la de Da Fano), los diversos aparatos de Golgi se observan en imagen positiva como estrías de color café y el núcleo se aprecia en negativa (figura 4-8C). El aparato de Golgi, como ya se citó, tiene una morfología característica que consiste en cisternas aplanadas, parecidas a sacos, con rebordes amplios relacionados con vesículas y túbulos. Las cisternas, cuyos diámetros son de 0.5 a 1.0 μm, se disponen en pilas aplanadas e incurvadas de manera parecida a una copa poco profunda.

Figura 4-8. C) Neuronas de ganglionares con la técnica de impregnación metálica de Da Fano. Se observa en el soma de las neuronas, estructuras irregulares oscuras, que corresponden al aparato de Golgi (flechas), el núcleo se observa en el centro del soma como una imagen negativa. D) Las células plasmáticas productoras de anticuerpos presentan una gran cantidad de aparatos de Golgi, esta zona presenta una imagen negativa cuando se tiñen con H-E.

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Aparato de Golgi

Típicamente, la pila de Golgi contiene menos de ocho cisternas; una célula puede contener desde unas cuantas hasta varios miles de pilas, según el tipo de célula. Las cisternas del aparato de Golgi están polarizadas, las más próximas al RER conforman la cara cis, en tanto que las cisternas del extremo opuesto de la pila se encuentran en la cara trans. Debido a que el complejo de Golgi no tiene una composición uniforme de un extremo al otro, se divide en cuatro compartimentos funcionalmente distintos: las cisternas cis, la cara media y la cara trans; y la red trans de Golgi (RTG). Algunos autores incluyen una porción de transición entre el RER y el Golgi, abreviada ERGIC (por sus siglas en inglés, endoplasmic reticulum- Golgi intermediate compartment) (figura 4-8B). Las proteínas de membrana, de secreción y lisosomales recién sintetizadas, abandonan el RER y penetran en el aparato de Golgi a través de su cara cis, para luego atravesar la pila de cisternas hacia la cara trans.

Aparato de Golgi

El complejo de Golgi es principalmente una planta procesadora. Las proteínas recién sintetizadas, que primero fueron ensambladas en el RER, se modifican de manera secuencial específica conforme atraviesan la pila de Golgi: las enzimas proteolíticas recortan parte de su longitud; los aminoácidos pueden modificarse (p. ej., hidroxilación) y cambian de manera gradual su contenido de carbohidratos mediante una serie de reacciones enzimáticas. Una vez que las proteínas alcanzan la red trans de Golgi, están listas para ser clasificadas y enviadas a su destino final dentro o fuera de la célula. Las proteínas se transportan a través del complejo de Golgi mediante vesículas formadas por gemación de dicho organelo. Es importante mencionar que una proteína en particular, sintetizada en el RER, se clasifica y se envía en una vesícula en particular. La célula debe tener la capacidad para distinguir entre los diferentes materiales que elabora. Se considera que esta clasificación para separar a las proteínas marcadas hacia diferentes destinos en vesículas diferentes ocurre en los últimos compartimientos de Golgi, es decir, en la red trans Golgi (RTG).

Aparato de Golgi

En la RTG se originan dos tipos de vesículas: 1) vesículas no selectivas, no recubiertas de clatrina, que transportan materiales (como colágena y fibronectina) secretados de manera continua por la célula (secreción constitutiva) y también proteínas integrales de membrana que continuamente se añaden al plasmalema; y 2) vesículas selectivas recubiertas de clatrina que llevan cargas seleccionadas, como productos secretorios regulados (secreción regulada) y enzimas lisosómicas marcadas para sitios específicos. Las vesículas pueden moverse en sentido anterógrado (es decir, de la cara cis hacia la cara trans), pero también en sentido retrógrado (de la cara trans hacia la cis) (figura 4-9). Asimismo, el aparato de Golgi es el sitio donde se concluye el ensamblado de oligosacáridos a glucoproteínas y a glucolípidos. Este organelo es también el sitio de síntesis de la mayor parte de los complejos polisacáridos de la célula (p. ej., glucosaminoglucanos de la matriz extracelular).

Lisosomas

Dichos organelos membranosos se forman en el aparato de Golgi y constituyen el sistema digestivo y excretor de las células eucariontes. Los lisosomas tienen la posibilidad de degradar una variedad de estructuras que incluyen: ácidos nucleicos, lípidos complejos, glucosaminoglucanos, proteínas, etc. Estos materiales pueden liberarse del lisosoma por difusión o por la ayuda de transportadores especializados. Son organelos que varían ampliamente en forma y tamaño, miden desde 25 a 50 nm de diámetro en el caso de los lisosomas primarios y hasta 0.3 μm en los lisosomas secundarios; estas características dependen del tipo celular y de su función. Los lisosomas primarios son aquellos que recién se forman del aparato de Golgi; en contraste, los lisosomas secundarios ya se han fusionado con endosomas y, por tanto, presentan material digerido o en proceso de digestión (figura 4-10A).

Figura 4-10 Estructura general de los lisosomas A)Electromicrofotografia de una neurona, donde se observa la presencia de lisosomas primarios (L1) y secundarios (L2) en los cuales se aprecia material, tambien se aprecian cuerpos multivesiculares (CMV).

Debido a su heterogeneidad morfológica, estos organelos pueden ser identificados mediante el uso de anticuerpos específicos y mediante técnicas histoquímicas en las cuales se emplea el precipitado producido por la actividad de la hidrolasa con su sustrato. Los lisosomas contienen por lo menos 40 tipos de enzimas hidrolíticas entre las que se encuentran: proteasas, nucleasas, glucosidasas, lipasas, fosfolipasas, fosfatasas y sulfatasas, que participan en la digestión intracelular de macromoléculas, microorganismos fagocitados, células muertas, organelos dañados y senescentes. Dado que las enzimas lisosomales son hidrolasas ácidas cuya actividad óptima se lleva a cabo a un pH cercano a 5, la membrana de este organelo contiene bombas de protones (H+) que emplean la energía producida por la hidrólisis de ATP para introducir activamente H+, lo cual permite el mantenimiento de un medio ácido al interior de este organelo. Asimismo, la membrana de los lisosomas contiene proteínas transportadoras que permiten la salida de los productos finales de la digestión como aminoácidos, azúcares y ácidos nucleicos, de tal forma que estos productos puedan ser reutilizados por las células (figura 4-10B). Defectos genéticos -como las mutaciones en genes estructurales de las hidrolasas lisosómicas- evitan la producción normal de estas enzimas y producen la acumulación de su sustrato no digerido en los lisosomas, lo cual tiene consecuencias patológicas importantes, principalmente en el sistema nervioso. Estas alteraciones son conocidas como enfermedades por acúmulo lisosómico.

Lisosomas

Figura 4-10 Estructura general de los lisosomas B)El esquema muestra la estructura de los lisosomas, las bombas que mantienen su ph bajo y otras proteinas que lo conforman.

Peroxisomas

También conocidos como microcuerpos, los peroxisomas son organelos membranosos esféricos y pequeños (0.2-1 μm de diámetro), que pueden tener un centro denso y cristalino de enzimas oxidativas (figura 4-11). Los peroxisomas son organelos con múltiples funciones y presentan más de 50 proteínas oxidativas como la urato oxidasa, glucolato oxidasa, catalasa y ácido D-aminooxidasa, que participan en el catabolismo de los ácidos grasos de cadena larga (β-oxidación), la síntesis de plasmalógenos, acetilcoenzima A y H2O2. Este último compuesto tiene un papel importante en la detoxificación de agentes nocivos; por ejemplo, en las células hepáticas en donde convierte el etanol en acetaldehído. De igual forma que para algunos microorganismos, el peróxido de hidrógeno es tóxico para la célula; por lo anterior, la catalasa es la encargada en convertirlo en agua o usarlo para oxidar otros compuestos orgánicos. Los peroxisomas se forman a partir de otros, por crecimiento y fisión, del mismo modo que las mitocondrias. Ahora se sabe también que el retículo endoplásmico es una fuente de membrana para el crecimiento de los peroxisomas que se crearon por fisión y para la formación de novo de estos organelos.

Peroxisomas

Las proteínas de los peroxisomas se sintetizan en los ribosomas libres y contienen una secuencia señal en su extremo C-terminal, la cual dirige las proteínas hacia el interior del organelo por medio de un receptor. Tanto el aumento como la disminución en la cantidad de estos organelos depende de las necesidades celulares, en especial a la disminución en la cantidad de éstos por vías autofágicas se le conoce como pexofagia, y es específica para los peroxisomas. La autofagia se puede dar por la vía macropexofágica o micropexofágica. La presencia de peroxisomas vacíos o “fantasmas” a los cuales no se importan las enzimas oxidativas desde el citoplasma al peroxisoma, produce una rara anomalía hereditaria reconocible por diversas alteraciones neurológicas llamada síndrome de Zellweger.

Mitocondria

La mitocondria de los mamíferos tiene su propio DNA circular que codifica para 22 tRNA mitocondriales, 2 rRNA y 13 proteínas que forman parte de los complejos proteicos (I, II, IV y V) para la fosforilación oxidativa. Las mitocondrias se originan de otras mitocondrias por división y síntesis de proteínas e importe de proteínas y lípidos del citoplasma. Cada mitocondria tiene varias copias de su DNA, el cual se hereda de la madre, y este DNA se replica varias veces en cada ciclo celular, lo que también da lugar a una mayor posibilidad de errores en la replicación. En ellas se degradan moléculas orgánicas que liberan la energía química contenida en sus enlaces. En este proceso, la energía liberada se almacena en moléculas de ATP para luego utilizarse en otros procesos celulares. Los requerimientos energéticos de la célula determinan la cantidad de mitocondrias que requiere; por ejemplo, una célula hepática tiene alrededor de 2 500 mitocondrias (25% de su volumen), mientras que un miocardiocito tiene muchas más y de mayor tamaño.

Mitocondria

Las mitocondrias se agrupan a menudo en áreas celulares de alto requerimiento energético. Mediante microscopía de luz, algunas tinciones especiales como la de Cains o Bensley evidencian la presencia de estos organelos, los cuales se aprecian en zonas de color magenta en el citoplasma (figura 4-12A). Estos organelos son polimórficos, desde casi esferas hasta cilindros, que en promedio miden 3 μm de largo con un diámetro de 0.5 μm (figura 4-12B).

Figura 4-12. Mitocondria. A) Se muestra una imagen de riñón con la tinción de Bensley. Las células de los túbulos proximales presentan gran cantidad de mitocondrias, que con esta tinción se exhiben como un puntilleo en color magenta (flechas). B) La electronmicrografía de la mitocondria muestra a detalle su ultraestructra, las crestas micondriales (CR), la membrana mitocondrial externa (ME), la membrana mitocondrial interna (MI) y la matriz mitocondrial (MA).

Mitocondria

Poseen dos membranas, una externa y otra interna, que dan lugar a dos compartimentos: el espacio intermembranoso y a la matriz mitocondrial. a) Membrana externa. Es permeable a los solutos presentes en el citosol, ya que se encuentran en ella proteínas transmembranales llamadas porinas, las cuales forman canales acuosos por los que pasan libremente iones y moléculas de hasta 5 kDa. b) Espacio intermembranal. Dada la presencia de porinas en la membrana mitocondrial externa, su contenido de solutos es similar al del citosol. En este espacio hay una serie de enzimas que utilizan el ATP generado en la membrana interna. Entre estas enzimas están la creatina cinasa, la adenilato ciclasa y el citocromo C. c) Membrana interna. Está plegada, forma las crestas que “miran” hacia la matriz (figura 4-12B) las cuales delimitan microdominios para algunos iones, nutrientes, ATP, ADP y pequeñas proteínas solubles. Presenta un fosfolípido doble (difosfatidilglicerol o cardiolipina), que impide el paso de solutos en cualquier dirección. El paso de moléculas se realiza por medio de proteínas transportadoras. Ancladas a la membrana interna se encuentran las moléculas involucradas en la cadena de transporte de electrones y el complejo proteico ATP sintetasa, actualmente se identifica a la relación crestas/superficie mitocondrial como una medida de la capacidad de la mitocondria para sintetizar ATP.

Mitocondria

d) Matriz mitocondrial. Presenta varias copias de DNA circular, mRNA, rRNA (que forma auténticos ribosomas), tRNA y otras moléculas necesarias para la fosforilación oxidativa. Sus productos principales son CO2 y NADH reducido. También están las enzimas que participan en la b oxidación y las del ciclo de Krebs. Se ubican en esta zona los gránulos matriciales que almacenan Ca2+, así como otros cationes divalentes y trivalentes (figuras 4-12 y 4-13). Los sitios de contacto entre la membrana externa y la interna es donde se ubican las estructuras que permiten el tránsito de ciertas moléculas entre las dos membranas, como la creatina cinasa mitocondrial, la nucleasa translocadora de nucleótidos (ANT), los canales aniónicos dependientes de voltaje y porina (VDAC) por mencionar algunas. Se ha propuesto que en estos sitios de contacto es donde ocurre la fusión y la fisión mitocondrial.

Mitocondria

Ahora se sabe que la mitocondria recorre grandes distancias utilizando el sistema de microtúbulos y que cada dos minutos —dependiendo del tipo celular— ocurren la fisión o la fusión en un orden cuidadosamente balanceado. Un aumento en la fusión da lugar a mitocondrias muy grandes e interconectadas y un aumento en la fisión lleva a formar mitocondrial minúsculas y fragmentadas. La fusión y la fisión requieren de un gran gasto de GTP. La energía que se libera por la hidrólisis de esta molécula es empleada para que durante la fusión se mezclen las matrices de las mitocondrias. La fusión de mitocondrias facilita la transmisión de señales mediadas por Ca2+. La fisión mitocondrial facilita el transporte de estos organitos con mayor facilidad a los sitios con mayor demanda energética. La fusión y la fisión están reguladas por isoformas de una GTPasa de 85 kD (mitofusina 1 y 2), éstas se ubican en la membrana externa de la mitocondria.

"Organelos no membranosos"

Citoesqueleto

El citoesqueleto es una red dinámica y muy compleja de filamentos proteicos que en conjunto regulan una gran diversidad de funciones dentro de la célula como: a) el mantenimiento de la arquitectura general de la célula, así como los cambios de forma durante su diferenciación. b) el desplazamiento sobre un sustrato (p. ej., el desplazamiento de granulocitos y linfocitos sobre y a través del endotelio en un evento inflamatorio). c) el transporte de proteínas y organelos al interior de la célula. d) el movimiento de cromosomas durante la división celular y la citocinesis, e) la unión entre las células, además f) participan en diferentes vías de señalización. Dicha red proteica está formada principalmente por tres tipos de filamentos que se clasifican de acuerdo con su tamaño y composición en: 1) microfilamentos, 2) filamentos intermedios y 3) microtúbulos. Además, la conforman cientos de proteínas que se asocian con estos filamentos y permiten sus funciones.

Citoesqueleto

Microfilamentos

Los microfilamentos están formados por subunidades globulares de actina que en presencia de ATP se polimerizan para formar dos hebras de filamentos que se ensamblan helicoidalmente y forman filamentos parecidos a una cuerda de 6 a 7 nm de diámetro. A la actina que se encuentra en subunidades globulares en el citoplasma se le llama actina G y a la que ha formado filamentos se le conoce como actina F. Los filamentos de actina al igual que los microtúbulos son estructuras polarizadas, es decir, que tienen un extremo positivo en donde se adicionan rápidamente subunidades y, por consiguiente, es un extremo donde los filamentos crecen, en los microfilamentos este extremo también se llama barbado, el otro extremo es de crecimiento lento de modo que es más estable, a éste se le llama menos o puntiagudo en los microfilamentos.

Microfilamentos

Los filamentos de actina, al igual que los microtúbulos, son muy dinámicos, se polimerizan y despolimerizan de manera continua; este proceso en el caso de los microfilamentos depende de ATP, de Mg+, K+, la concentración de actina G en el citoplasma y de la actividad de proteínas que modulan la polimerización de la actina como la timosina que se une a la actina G e impide su polimerización, las proteínas bloqueadoras de los extremos que regulan la longitud de los filamentos, la profilina que se une a la actina G y favorece la polimerización, o la cofilina y la gelsolina que promueven la fragmentación de los filamentos y con ello su despolimerización (figura 4-14A).

Figura 4-14. Componentes del citoesqueleto. Se muestran en el esquema los tres filamentos principales que conforman el citoesqueleto, su diámetro y las subunidades que los conforman. A) Los microfilamentos que se componen por subunidades de actina G, las cuales se polimerizan formando dos cadenas que se asocian helicoidalmente para conformar un filamento, en esta forma la actina se denomina F.

Microfilamentos

Los filamentos de actina llevan a cabo diversas funciones en las células, por ejemplo: • Contracción muscular. Los microfilamentos se asocian con filamentos gruesos formados por miosina; en conjunto, la actividad de estos filamentos y algunas otras proteínas accesorias permiten el acortamiento de las sarcómeras y, como resultado, la contracción muscular. • Locomoción celular. Los microfilamentos forman una malla debajo de la membrana celular que da estructura a la membrana plasmática y permite los cambios de forma durante la diferenciación celular. • Anclaje y movimiento de proteínas integrales de membrana. Los microfilamentos se distribuyen por todo el citoplasma y forman una red debajo de la membrana plasmática a la cual se anclan proteínas integrales de membrana, como las que conforman los complejos de unión, de manera que estas proteínas permanecen en los dominios lateral, apical y basal, lo cual favorece el establecimiento de las uniones célula-célula y célula-membrana basal. • Cambios morfológicos celulares. Los microfilamentos forman una malla debajo de la membrana celular que le brinda estructura y permite los cambios de forma durante la diferenciación celular y otros como el crecimiento axónico. • Fagocitosis y el tráfico de vesículas. Estos filamentos también ayudan a deformar la membrana plasmática para dar estructura a los pseudópodos, que en fagocitos como los macrófagos envuelven el material a fagocitar (p. ej., microorganismos opsonizados, restos de células muertas, etcétera). • La activación de plaquetas. Los filamentos de actina brindan estructura a las plaquetas y junto con los microtúbulos mantienen su forma discoidal. Además, colaboran con los filamentos de miosina para que mediante movimientos de contracción, las plaquetas se retraigan después de la formación de un coágulo definitivo y se permita el retorno del flujo sanguíneo normal a través del vaso.

Microfilamentos

• Formación de especializaciones de membrana. Los filamentos de actina forman la estructura de las microvellosidades, especializaciones de membrana de los enterocitos, que incrementan la superficie de absorción. Asimismo, forman los estereocilios que caracterizan a las células pilosas de oído interno y a las células del epidídimo, éstas son estructuras más largas y rígidas y, en el caso de las células del oído interno, su movimiento permite apertura de canales de compuerta mecánica y con ello la transmisión de impulsos nerviosos que se traducen en sonido, los estereocilios del epidídimo tienen una función de absorción.

Microfilamentos

Filamentos intermedios

Los filamentos intermedios (FI) —denominados así debido a que su diámetro es de 8 a 10 nm, el cual se encuentra entre el de los microfilamentos y el de los microtúbulos— son fibras muy fuertes parecidas a cuerdas, que se distribuyen por todo el citoplasma celular. Brindan estructura a las células, además de proporcionar fuerza y resistencia a las células que se encuentran sometidas a estrés mecánico y a presiones fuertes —como las células musculares, las neuronas y las células epiteliales que recubren las cavidades del cuerpo. Los filamentos intermedios, además, son filamentos poco sensibles a medicamentos y más difíciles de disolver a diferencia de los microfilamentos y microtúbulos.

Filamentos intermedios

Composición y ensamblaje de los filamentos intermedios. La composición de los filamentos intermedios es diversa y su presencia depende del tipo celular entre las proteínas que forman parte de estos filamentos se encuentra la vimentina, desmina, tonofilamentos, láminas nucleares, entre otras. A diferencia de los microfilamentos y los microtúbulos, los filamentos intermedios no presentan polaridad, tampoco son tan dinámicos. Dichos filamentos están formados por una unidad básica que es un tetrámero, formado por dos dímeros alineados lado a lado en forma intercalada, con sus extremos amino (N) y carboxilo (C), apuntando en sentido contrario. Como los dímeros apuntan en sentido contrario, el filamento carece de polaridad. Los filamentos intermedios se forman entonces por la asociación de tetrámeros que se unen lado a lado o extremo a extremo. La fosforilación de estos filamentos es la señal para su polimerización y despolimerización (figura 4-14B).

Figura 4-14. Componentes del citoesqueleto. Se muestran en el esquema los tres filamentos principales que conforman el citoesqueleto, su diámetro y las subunidades que los conforman. B) Los filamentos intermedios se construyen cuando un monómero 1) se asocia con otro para formar un dímero, 2) dos dímeros se asocian para formar un tetrámero, en el cual los extremos carboxilo y amino apuntan en sentido contrario. El tetrámero es la subunidad básica de los filamentos. Varios tetrámeros se asocian para formar un protofilamento, ocho de ellos conforman el filamento intermedio.

Filamentos intermedios

Tipos y funciones de los filamentos intermedios. Existen diferentes tipos de filamentos intermedios, su expresión depende del tipo celular; a continuación se describen los más importantes, algunos de ellos se resumen en el cuadro 4-2. • Filamentos de queratina. Son el grupo de filamentos intermedios más diverso, se han descrito 50 isotipos diferentes. Son las principales proteínas de las células epiteliales, entre ellas las células epidérmicas, los hepatocitos y las células acinares pancreáticas. Los haces de queratina forman una red que rodea al núcleo y se dispersa en el citoplasma, muchos de estos filamentos terminan en las placas de los desmosomas y hemidesmosomas que ayudan a fijar las uniones celulares y de la célula con su sustrato. La presencia de dichos filamentos puede ser evidente en el estrato escamoso de la piel donde éstos y las uniones celulares son abundantes.

Filamentos intermedios

Filamentos intermedios

• Láminas nucleares. Se han descrito tres tipos principales: la lámina AC, la B1 y la B2. Se encuentran en todas las células nucleadas, forman una malla fibrosa en el núcleo, que se adosa a la membrana nuclear interna, pero también hay filamentos de láminas en el nucleoplasma, forman parte importante del nucleoesqueleto y llevan a cabo funciones vitales para la célula; por ejemplo, brindan estructura al núcleo y permiten que éste resista fuerzas de tensión y presión sin romperse, anclan proteínas de la membrana nuclear, participan en la transducción de señales, ayudan a formar la heterocromatina al anclar a la cromatina a la membrana nuclear interna y participan en la expresión génica, ya que al desasociarse de la cromatina ésta se convierte en eucromatina, y en su forma laxa se favorece la expresión de los genes. Mutaciones en la lámina AC producen diferentes patologías que en conjunto se han llamado laminopatías; se han descrito numerosas laminopatías, éstas incluyen distrofias musculares, lipodistrofias, dermopatías, progerias como la de Hutchinson-Gilford, cáncer, entre muchas otras.

Filamentos intermedios

• Neurofilamentos. El citoplasma de las neuronas contiene filamentos intermedios que en estas células se les llama neurofilamentos, los cuales se distribuyen en paralelo con el axón. Los neurofilamentos están formados por tres proteínas diferentes: la NF-L, NF-H y NF-M. La agregación de estas proteínas se observa en diferentes trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson; los agregados proteicos bloquean el transporte axónico, lo cual ocasiona la muerte neuronal. • Otros filamentos intermedios. La vimentina es un filamento intermedio presente en las células mesenquimatosas. Por otro lado, la desmina es característica de las células musculares, la proteína ácida fibrilar glial (GFAP, del inglés glial fibrillary acidic protein) se expresa en los astrocitos y otras células de la neuroglía. Existen diversas enfermedades asociadas con los filamentos intermedios como ya se ha mencionado. Otras patologías incluyen a la epidermólisis ampollar simple, la cual es resultado de mutaciones en los genes de las queratinas 5 y 14. Esta enfermedad se caracteriza por ampollas cutáneas tras un traumatismo menor. Alteraciones en las queratinas también producen hiperqueratosis epidermolítica y queratodermia epidermolítica palmoplantar.

Microtúbulos

Los microtúbulos son tubos huecos y rígidos de 25 nm de diámetro, constituidos por heterodímeros de subunidades de a y b-tubulina. Estos heterodímeros se asocian para formar cada uno de los 13 protofilamentos que constituyen a un microtúbulo. Los microtúbulos se forman y crecen a partir de un centro organizador de microtúbulos (MTOC, del inglés microtubule-organizing center), el centrosoma, un organelo no membranoso que se describirá más adelante. En el centrosoma, otra isoforma de tubulina, la gamma tubulina constituye un complejo anular llamado complejo anular de g-tubulina (g-TuRC, del inglés gamma tubulin ring complex), que actúa como molde a partir del cual se forman estos protofilamentos (figura 4-14C).

Figura 4-14. Componentes del citoesqueleto. Se muestran en el esquema los tres filamentos principales que conforman el citoesqueleto, su diámetro y las subunidades que los conforman. C) Los microtúbulos, formados por heterodímeros de a y b tubulinas que forman protofilamentos, 13 de ellos conforman un microtúbulo.

Microtúbulos

Los microtúbulos son estructuras muy dinámicas, se acortan y crecen con gran rapidez respondiendo a las demandas de la célula. Al igual que los microfilamentos, los microtúbulos tienen polaridad, es decir, un extremo negativo, de crecimiento lento y que se asocia al centrosoma, y un extremo positivo, de crecimiento rápido y que se dirige hacia el citosol. La dinámica de polimerización y despolimerización de los microtúbulos, llamada inestabilidad dinámica, depende de GTP y Mg2+, esta molécula se asocia con la b-tubulina, y cuando se encuentra en esta forma se favorece el crecimiento del microtúbulo; sin embargo, cuando el GTP se hidroliza produce un cambio de conformación en el heterodímero, que evita que exista un adecuado ensamble entre ellos; como no se acoplan de forma correcta, el microtúbulo se desestructura y se despolimeriza, como resultado el microtúbulo se acorta.

FIGURA 2-39 ▲ Polimerización de microtúbulos. A la izquierda, el diagrama ilustra el proceso de polimerización de los dímeros de tubulina durante el ensamblaje del microtúbulo. Cada dímero de tubulina consiste en una subunidad de tubulina α y otra de tubulina β. El extremo positivo (+) del microtúbulo es el extremo de crecimiento al cual se incorporan los dímeros de tubulina unidos a las moléculas de guasina trifosfato (GTP) en una lámina curvada, la que a su vez se cierra en un tubo. Los dimeros de tubulina incorporados hidrolizan el GTP, que libera los grupos fosfato para formar polímeros con las moléculas de tubulina-guasina difosfato (GDP). El extremo negativo (-) del microtúbulo contiene un anillo de tubulina γ que es necesario para la nucleación de microtúbulos. Este extremo suele estar incluido dentro del MTOC y posee abundantes proteínas de casquete. A la derecha, el diagrama muestra que cada microtúbulo contiene 13 dímeros de tubulina visibles en el corte transversal

Microtúbulos

Diversas proteínas participan también en la dinámica de los microtúbulos, estas proteínas se llaman proteínas asociadas a los microtúbulos (MAP, del inglés microtubule- associated proteins). Estas proteínas tienen un sitio de unión a los microtúbulos; algunas MAP se asocian con los microtúbulos formando un puente entre ellos, manteniéndolos alineados; otras incrementan la estabilidad de los microtúbulos y promueven su ensamble. Algunas MAP importantes funcionan como motores moleculares, éstas son la dineína y la cinesina; estas moléculas ayudan a transportar vesículas y organelos usando a los microtúbulos como rieles, se desplazan sobre ellos y transportan sus proteínas, vesículas u organelos cargo a diferentes destinos, la dineína hacia el extremo negativo de los microtúbulos y la cinesina al extremo positivo. Los microtúbulos, además del esqueleto celular que forman durante la interfase, integran muchas estructuras como el huso mitótico, los axonemas y los cuerpos basales de los cilios y flagelos. Sus funciones son diversas y se describen a continuación:

FIGURA 2-41 ▲ Fotomicrografías electrónicas de microtúbulos. a. La fotomicrografía muestra microtúbulos (flechas) de un huso mitótico en una célula en división. A la derecha, los microtúbulos están adheridos a los cromosomas. 30 000 X

Microtúbulos

Funciones de los microtubulos

• Mantienen la forma de las células y permiten los cambios morfológicos durante la diferenciación.
• Mantienen la organización interna de las células.
• Brindan a las células soporte mecánico.
• Participan en la transducción de señales.
• Participan en el transporte intracelular de vesículas y organelos mediante proteínas motoras.
• Mantienen la estructura y el movimiento de cilios y flagelos.
• Son la estructura de los centriolos.
• Forman el huso mitótico y permiten el movimiento de los cromosomas durante la división celular.

Centrosoma

Es un organelo no membranoso formado por un par de centriolos y la matriz pericentriolar (PCM, del inglés pericentrolar matrix). Se encuentra cerca del núcleo en una célula interfásica y formando los polos del huso en una célula en mitosis. Dado que el centro organizador de microtúbulos (MTOC, del inglés microtubule organizator center) se encuentra inmerso en la matriz pericentriolar de este organelo, el centrosoma determina el origen de crecimiento de los microtúbulos y participa en las funciones que éstos llevan a cabo. Las células en interfase presentan un centrosoma; sin embargo, al entrar en la fase M este organelo se duplica y divide para formar los polos de huso mitótico. Alteraciones en la división de este organelo producen aneuploidías en las células en división, lo cual se asocia con el desarrollo de procesos neoplásicos. El centrosoma no puede ser observado mediante microscopía óptica; sin embargo, puede evidenciarse mediante inmunofluorescencia si se emplean marcadores específicos como anticuerpos anti-gamma-tubulina; en tal caso, en una célula en mitosis se observarán claramente dos focos a partir de los cuales crecen los microtúbulos que forman el huso mitótico.

Centrosoma

Ribosomas

Son los organelos celulares más numerosos. No están rodeados por una membrana; están constituidos por dos subunidades, cada una de las cuales está formada por un complejo de RNA ribosómico y proteínas. Los ribosomas sintetizan a las proteínas citosólicas, que se pueden clasificar en: a) proteínas destinadas a permanecer en el citoplasma (p. ej., enzimas glucolíticas o proteínas del citoesqueleto; b) proteínas periféricas de la superficie interna de la membrana plasmática (p. ej., espectrina o anquirina), y c) proteínas que se encuentran en otros organelos como en las mitocondrias o el núcleo. En este último grupo, las proteínas se sintetizan en el citoplasma y luego se importan totalmente formadas al organelo apropiado. Gracias a que están formados en buena parte por RNA ribosomal, presentan con tinción convencional (hematoxilina-eosina) una fuerte basofilia.

Proteosomas

Los proteasomas son organelos no membranosos, compuestos de complejos con múltiples subunidades proteicas que funcionan como unidades que degradan proteínas (proteasas) (figura 4-11). Mediante los proteasomas, la célula mantiene un control sobre la proteólisis citoplasmática, la cual es necesaria para bloquear una respuesta metabólica, para remplazar a las proteínas dañadas o mal sintetizadas y activar la reacción inmunitaria al segmentar proteínas antigénicas para la presentación a los linfocitos. Algunas proteínas que son degradadas vía proteasoma incluyen: proteínas de señalización, supresoras de tumores, reguladoras del ciclo celular, factores de transcripción, proteínas inhibidoras (cuya degradación activa a otras proteínas) y proteínas antiapoptóticas, entre otras.

Proteosomas

El proteasoma está formado por una partícula central 20S que se asocia con los extremos con una o dos partículas reguladoras 19S. La unidad 20S es un cilindro compuesto por cuatro anillos apilados, dos anillos centrales (anillos beta) y dos anillos externos (anillos alfa). Las unidades reguladoras son capaces de unir la cadena de poliubiquitina y escindirla de la proteína sustrato. El sustrato es desnaturalizado y dirigido al núcleo proteolítico. Los dos anillos alfa de la partícula 20S y la partícula 19S forman un canal estrecho a través del cual pueden pasar sólo las proteínas desnaturalizadas o no plegadas.

Proteosomas

La cámara catalítica, formada por los dos anillos beta de la partícula 20S, contiene tres sitios activos que difieren en su actividad y en su especificidad por el sustrato. Estos sitios activos se denominan: 1) de tipo quimiotripsina, 2) de tipo tripsina y 3) post-glutamil-péptido hidrolasa (PGPH). Las proteínas se degradan en el núcleo del proteasoma de manera progresiva generando péptidos de 3 a 25 aminoácidos de longitud. El proteasoma tiene un papel fundamental en el control del ciclo celular y en la sobrevivencia; debido a ello, alteraciones en su función se relacionan con el cáncer. Sin embargo, existen diversas patologías asociadas con la disfunción de este organelo, entre las que se encuentran enfermedades neurodegenerativas, autoinmunes, cardiacas y virales.

"Especializaciones de la superficie celular"

El citoesqueleto forma diferentes especializaciones de membrana que son célula-específicas y ayudan a realizar algunas de las funciones de ciertas células.

Cilios

Son estructuras filiformes movibles de 7 a 10 mm de longitud que se encuentran en la superficie apical de las células en algunos epitelios como el respiratorio y el del oviducto, donde mediante oscilaciones rítmicas ayudan a mantener la superficie del epitelio respiratorio limpia de moco y otras sustancias, y en el caso del oviducto a transportar los embriones hacia el útero (figura 4-15A y B). Los cilios están formados por una estructura central llamada axonema, conformada por microtúbulos dispuestos en una organización 9 + 2, es decir, un par de microtúbulos ubicados en la porción central, rodeados de manera uniforme por nueve pares de microtúbulos periféricos, de los cuales uno es incompleto; esta estructura se ancla a las células por un cuerpo basal.

Cilios

El movimiento de los cilios se basa en la acción conjunta de microtúbulos y una proteína motora denominada dineína-ATPasa que emplea la energía de la hidrólisis de ATP para impulsar el deslizamiento de los microtúbulos periféricos uno sobre otro, mientras se anclan al par de microtúbulos central para estabilizar el movimiento (figura 4-16).Alteraciones en los componentes de los cilios como en las tubulinas o en la dineína ATPasa conllevan a la discinecia ciliar, la cual tiene consecuencias importantes en el tracto respiratorio como infecciones recurrentes.

Figura 4-16. Estructura del axonema. Se observa la ultraestructura de los axonemas (A) y su conformación 9 + 2. En el esquema se observan otras proteínas que conforman esta estructura (B).

Flagelos

Son apéndices filiformes alargados basados en microtúbulos, que se encuentran presentes en los espermatozoides y permiten su movimiento. Su estructura básica es la misma que presentan los cilios; sin embargo, a diferencia de éstos, los flagelos presentan un movimiento ondulatorio.

Microvellosidades

Son proyecciones citoplásmicas digitaliformes presentes en la superficie apical de las células; tales estructuras rígidas miden entre 0.6 a 0.8 mm de longitud. Están formadas por filamentos de actina enlazados transversalmente por villina en la parte apical de la microvellosidad y por fimbrina a lo largo de los microfilamentos. A diferencia de los cilios y flagelos no son estructuras móviles, su función es aumentar la superficie de absorción o intercambio; debido a ello es factible encontrarlas en el intestino delgado y en los túbulos renales.

Estereocilios

Al igual que las microvellosidades, los estereocilios son prolongaciones de la membrana plasmática formados por filamentos de actina, no son estructuras móviles. A diferencia de las microvellosidades, los estereocilios son estructuras más largas, se encuentran sólo en el epidídimo donde permiten incrementar la superficie de absorción y en las células piliformes sensoriales de la cóclea en el oído interno donde intervienen en la transmisión de señales; el desplazamiento de los estereocilios por estímulos mecánicos genera impulsos nerviosos que se perciben como sonidos.

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