SISTEMA IMMUNITARIO E TUMORI

IMMUNITà E TUMORI

SISTEMA IMMUNITARIO: UNA BARRIERA SPECIALE CONTRO IL CANCRO

Il cancro: cento malattie in una

La parola “cancro” identifica un insieme di oltre 200 malattie, che colpiscono organi e tessuti diversi nell’organismo. Sono tutte caratterizzate dalla crescita incontrollata di cellule “anomale”, fuori controllo, che generano masse che compromettono il funzionamento del tessuto o dell’organo in cui si trovano, invadono i tessuti circostanti e, entrando nel flusso sanguigno e linfatico, si diffondono nell’intero organismo.

I tumori più diffusi in Italia nella popolazione. Dal conteggio sono esclusi i carcinomi della pelle (fonte: I numeri del cancro in Italia, 2017).

I tumori più diffusi in Italia divisi per genere. Dal conteggio sono esclusi i carcinomi della pelle (fonte: I numeri del cancro in Italia, 2017).

Il cancro è una malattia del DNA

Cromosoma

Proteina

processi cellulari

DNA

Gene

Fattori endogeni

• Puntiformi
• Cromosomiche
• Genomiche

Mutazioni

= alterazioni

Fattori esogeni

Effetti?

accumulo di mutazioni

• Nessuno
• Proteine mutata
• Proteina tronca
• Alterazione dei livelli di produzione

processi cellulari

Il cancro è una malattia del DNA

Nucleo

Mutazioni

Come insorgono?

Mutazioni acquisite o somatiche

Agenti chimici

Agenti biologici

Agenti fisici

Mutazioni esogene

Raggi UV

Raggi X

Alcuni virus

Mutazioni endogene

Radicali liberi

Replicazione del DNA

Il cancro è una malattia del DNA

Nucleo

Mutazioni acquisite o somatiche

Come insorgono?

Mutazioni

In tutte le cellulela stessa mutazione

Mutazioni ereditarie

Chi eredita la mutazione ha un rischio maggiore di sviluppare il tumore perché presenta già la prima mutazione

Gene X

Cellula uovo

Spermatozoo

Gene X

5-10%

Tumori sporadici

Tumori ereditari

• Tumore del colon non associato a poliposi (Sindrome di Lynch)
• Tumore del colon associato a poliposi (FAP)
• Tumori ereditari della mammella e dell’ovaio

La progressione tumorale

La progressione tumorale: un processo graduale nel tempo

La progressione tumorale è un processo graduale, causato dall’ACCUMULO DI MUTAZIONI SUCCESSIVE, che permettono alle cellule pre-neoplastiche di conquistare caratteristiche nuove e avanzare verso la formazione del tumore.

Review Cell. 1990 Jun 1;61(5):759-67. A genetic model for colorectal tumorigenesis E R Fearon, B Vogelstein

Pietra miliare nella ricerca oncologica

prima dimostrazione che la progressione tumorale dipende dall’accumulo di alterazioni genetiche e molecolari a cui corrispondono precise modificazioni morfologiche del tumore, via via sempre più aggressive.

La progressione tumorale

La progressione tumorale. Il tumore si sviluppa a seguito di successive mutazioni che inducono le cellule a perdere l’inibizione da contatto (2), ad acquisire la capacità di degradare la membrana basale (3) e a stimolare il sistema vascolare per creare nuovi vasi (4) che riforniscono il tumore di ossigeno e nutrienti.

La progressione tumorale

Tre processi chiave nella progressione tumorale

I geni che, se mutati, conferiscono alle cellule le caratteristiche tumorali sono quelli coinvolti in meccanismi molecolari che controllano tre processi cellulari

L’integrità del genoma

La sopravvivenza della cellula

Il destino cellulare

• Le cellule tumorali continuano a dividersi, anziché arrestarsi e specializzarsi in una particolare funzione

• Le cellule tumorali sono in grado di crescere anche in condizioni sfavorevoli alla crescita

• Le cellule tumorali tollerano bene i danni al DNA
• Le cellule tumorali riescono, quindi, a sfuggire ai meccanismi di auto-distruzione

I tumori: tessuti eterogenei e complessi

Sequenziamento dell’intero genoma tumoraleGRANDE VARIABILITA' GENETICA tra lo stesso tumore in persone diverse, tra aree differenti dello stesso tumore e tra tumore primario e metastasi nello stesso paziente.

Eterogeneità intra-tumorale

Eterogeneità metastatica

Eterogeneità inter-tumorale

• All’interno di una stessa metastasi, le cellule tumorali hanno mutazioni diverse (eterogeneità intra-metastatica)
• Metastasi tumorali diverse dello stesso paziente hanno mutazioni diverse (eterogeneità inter-metastatica).

• Pazienti diversi con lo stesso tumore hanno mutazioni diverse

• Cellule dello stesso tumore possiedono mutazioni diverse

Le cellule staminali del cancro

cellule nervose

cellule muscolari

globuli rossi

cellule della pelle

Autorinnovamento

CELLULE STAMINALI

progenitori

Differenziamento

Cellule staminali embrionali

Cellule staminali dei tessuti

Multipotenti

Pluripotenti

Blastocisti

massa cellulare intrena (100-150 cellule)

cellule nervosecellule gliali

cellula staminale neuronale

• Riserva di cellule
• Medicina rigenerativa (trapianti di pelle)

cellule muscolari

cellule intestinali

cellule della pelle

Le cellule staminali del cancro

Cellule staminali

Cellule tumorali

Cellule del sistema immunitario

CELLULE STAMINALI DEL CANCRO

Cellule del sistema vascolare

Fibroblasti

sono coivolte in tre processi chiave

differenziandosi contribuiscono alla complessità del tessuto tumorale

Sviluppo e proliferazione

Resistenza ai farmaci e formazione di recidive

Disseminazione metastatica

• quiescenti
• resistono alla chemioterapia
• recidive

L'identikit del cancro in 10 tratti

Tutte le cellule tumorali possiedono un insieme di tratti distintivi che le caratterizzano, i cosidetti “hallmarks of cancer”

un insieme definito e costante di capacità che le cellule tumorali devono acquisire per dare origine a un tumore.

1. Proliferare in modo indipendente dai fattori di crescita
2. Essere insensibili ai fattori che bloccano la crescita cellulare
3. Aggirare i meccanismi di morte cellulare programmata (o apoptosi)
4. Proliferare in maniera illimitata
5. Costruire un proprio sistema vascolare (o angiogenesi)
6. Invadere i tessuti circostanti e colonizzare organi a distanza (o metastasi)
7. Modificare il metabolismo energetico della cellula
8. Sfuggire alla risposta immunitaria
9. Sfruttare l’infiammazione locale
10. Rendere instabile il proprio genoma

Evadere il sistema immunitario

Il sistema immunitario è la principale arma di difesa dell’organismo

Le cellule del sistema immunitario eliminano i patogeni esterni come virus e batteri

Le cellule del sistema immunitario sono coinvolte nel controllo dell'omeostasi dei tessuti, eliminando le

cellule apoptotiche e le cellule “anomale”, come quelle tumorali.

Immunosorveglianza

L’immunosorveglianza è la capacità del sistema immunitario di distinguere le cellule sane da quelle tumorali

In che modo il sistema immunitario può contenere la progressione tumorale?

Quali meccanismi sono alla base dell’immunosorveglianza?

Scopo: impedire la formazione dei tumori

1. Riconoscimento della cellula tumorale
2. Eliminazione della cellula tumorale

Fase 1: individuare il nemico

Fase 1: individuare il nemico

Antigne mutazionale

Cellula sana

Antigene prodotto da oncogeni

Cellula tumorale

Immunosorveglianza

Antigene overespresso

Le cellule tumorali esprimono sulla loro superficie antigeni tumorali, specifici per ogni tumore e riconosciuti dalle cellule del sistema immunitario

Antigene virale

Fase 2: eliminazione della cellula tumorale

Nella maggior parte dei casi l’intervento del sistema immunitario è risolutivo: LA CELLULA TRASFORMATA VIENE ELIMINATA

Il sistema immunitario, viglando continuamente sullo stato delle cellule, contrasta la genesi dei tumori

“Il processo delle tre E”

FASE DI ELIMINAZIONE

Se i linfociti non riescono a eliminare tutte le cellule tumorali

FASE DI EQUILIBRIO

FASE DI EVASIONE

tra eliminazione da parte del sistema immunitario delle cellule tumorali e crescita neoplastica. Quando l'equilibrio si sbilancia in favore della proliferazione tumorale

Come fanno le cellule tumorali a eludere il controllo del sistema immunitario?

Sfuggire al controllo

Perché si verifica il processo di evasione?

Perché i tumori si sviluppano anche in individui con un sistema immunitario integro e funzionante?

Sfuggire al controllo

Le cellule tumorali crescono molto velocemente e proliferano in modo illimitato

vantaggio delle cellule tumorali sull’immunosorveglianza.

+ due strategie

bloccare l'attivazione dei linfociti

impedire il riconscimento

cellule tumorale riconosciuta dal sistema immunitario

cellule tumorale non riconosciuta dal sistema immunitario

attivazione della risposta immunitaria

inattivazione della risposta immunitaria

Checkpoint immunologici

condizioni fisiologiche

linfocita T

blocco della risposta immunitaria

regolare

intensità

durata

per evitare danni

checkpoint immunologico

PD-1

CTLA-4

ligandi

Sistema immunitario

sfuggire al controllo

tumore

cellule tumorale

linfocita T

PDL-1/2

immunosorveglianza

Immuno-terapia e cancro

Come superare il fenomeno dell’immuno-evasione tumorale?

Immunoterapia applicata all’oncologia

per modulare il sistema immunitario agendo sui meccanismi cellulari e molecolari che regolano le interazioni tra gli antigeni tumorali e gli anticorpi, sfruttandone le caratteristiche di specificità e di memoria.

Immunoterapia

Chemioterapia

Radioterapia

Immunoterapia

Immunoterapia non specifica

Anticorpi monoclonali

Vaccini antitumorali

Rimuovere i freni

anticorpo

farmaco

• Per prevenire il cancro (HBV, HPV)
• Per trattare il cancro

antigene

cellula tumorale

antigeni tumorali

cellule

virus attenuati

linfocita T

cellula tumorale

Inibitori dei checkpoint immunologici

PDL-1/2

immunosorveglianza

cellule tumorale

linfocita T

Sistema immunitario

Inibitori dei checkpoint immunologici

immunosorveglianza

Blocco dei recettori CTLA-4 e PD-1

Inibizione dei ligandi PDL-1/2