MHC lo que los linfocitos ven

Reconocimiento de antígenos en la inmunidad adaptativa

Objetivos de aprendizaje

1. Conocer la historia del descubrimiento del MHC en ratones y humanos 2. Identificar la organización genómica del MHC 3. Describir la estructura de moléculas clases I y II 4. Integrar las implicaciones clínicas del HLA 5. Describir el procesamiento de antígeno que genera péptidos presenta-dos por MHC-I 6. Describir el procesamiento de antígeno que genera péptidos presenta-dos por MHC-II 7. Describir la presentación de antígeno por moléculas CD

El descubrimiento del complejo principal de histocompatibilidad (MHC, major histocompatibility complex) está ligado a la historia de los trasplantes.

INVESTIGADORES EN EL TEMA DEL MHC

George Snell

01

Reglas que ri­gen el rechazo de trasplante de tumores son similares a las del re­ chazo de tejido normal (genes de histocompatibilidad (H))

Peter Gorer

02

Estudiaba los grupos sanguí­neos de los eritrocitos de ratones, lo cual le permitió describir el antígeno II y Abs vs antígeno H

Colaboración Snell-Gorer Resultado de sus investigaciones fue: locus H es idéntico al locus que codifica el antígeno II, por lo que en lo sucesivo se le llamó locus de histocompatibilidad 2 (H-2)

03

Jean Dausset y Cols.

Suero de politransfundidos tenían anticuer­pos que aglutinaban leucocitos de los donadores, pero no los del paciente. Mismo resultado se observó en el suero de mujeres mul­típaras. (Antígenos leucocitarios humanos (HLA, human leukocyte antigens)

04

Baruj Be­nacerraf

Capacidad here­dable de producir anticuerpos contra algunos antígenos genes autosómicos dominantes que controlaban esta capacidad de producción de anticuerpos se denominaron inmunorrespuesta-1 (Ir­1),

ORGANIZACIÓN GENÓMICA DEL MHC EN RATONES Y HUMANOS

CLASE III

CLASE I A B C

CLASE II DR DQ DP

ORGANIZACIÓN GENÓMICA DEL MHC EN RATONES Y HUMANO

ESTRUCTURA DE LAS MOLÉCULAS DE MHC

Dominio de inmunoglobulina

RESIDUOS POLIMÓRFICOS DE LAS MOLÉCULAS DE MHC

RESIDUOS POLIMÓRFICOS DE LAS MOLÉCULAS DE MHC

EPÍTOPOS INMUNODOMINANTES

CCR7

Priming

cooperación

Th1 IFNg. IgG Th2 IL-4. IgE IL-13 Treg TGF-B IgA

PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS NO PROTEICOS A CÉLULAS T

• Las células T reconocen y reaccionan frente a moléculas pequeñas incluso metales pequeños (Ni, Be) de manera restringida por MHC
• Algunos productos químicos modifican covalentemente antígenos propios, creando moléculas alteradas (no propias)
• Otros productos químicos se unen de forma no covalente a las moléculas de MHC y alteran la estructura de la hendidura de unión al péptido, de modo que la molécula de MHC puede mostrar péptidos que no se presentan normalmente, y estos complejos péptido-MHC se consideran extraños.

PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS NO PROTEICOS A CÉLULAS T

• Poblaciones de células T distintas de CD4 + y CD8 + son capaces de reconocer antígenos no proteicos sin la participación de moléculas MHC de clase I o clase II.

• Estas poblaciones son excepciones a la regla de que las células T solo pueden ver péptidos asociados con MHC.

• Las mejor definidas son las células T asesinas naturales (NKT) y las células T γδ

PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS NO PROTEICOS A CÉLULAS T

• Las NKT :
• Expresan marcadores característicos tanto de las células NK (CD16)como de los linfocitos T y TCR αβ con una diversidad muy limitada.
• Reconocen lípidos y glicolípidos en moléculas CD1.
• Hay varias proteínas CD1 (CD1a,CD1b, CD1c, CD1d)

• Las moléculas de CD1 se unen y muestra lípidos (celulares).
• Los complejos CD1-lípidos se endocitosan en endosomas o lisosomas, donde se capturan los lípidos que se han ingerido del entorno externo y los nuevos complejos CD1-lípidos se devuelven a la superficie celular.
• Las moléculas de CD1 adquieren antígenos lipídicos endocitosados ​​durante el reciclaje y presentan estos antígenos sin un procesamiento aparente.

• Las células NKT que reconocen los antígenos lipídicos pueden desempeñar un papel en la defensa contra los microbios, especialmente las micobacterias.

RESUMEN

• El MHC se refiere a una región del cromosoma 6 en humanos y
• 17 en los ratones.
• Hay tres loci que codifican moléculas(glicoproteínas de membrana) clase I (MHC-IHLA-A, HLA-B, y HLA-C) y tres que codifican para moléculas clase II (HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR). Ÿ

• Una característica muy importante de los genes del MHC es su polimorfismo; las variantes de los genes se llaman alelos. Ÿ
• Las moléculas no clásicas: en humanos, HLA-G, HLA-F y HLA-E codifican para MHC-I, y HLA-DM y HLA-DO codifican para MHC-II y éstas no se expresan en constitutivamente en la superficie celular. Ÿ
• Otras dos características importantes de estos genes es que se expresan por codominancia y los productos tiene poligenismo. Ÿ

RESUMEN

• Las moléculas MHC-I clásicas :

• son glicoproteínas transmembranales heterodiméricas formadas por una cadena α y una β2 microglobulina.
• Se expresan constitutivamente sobre la membrana de células nucleadas. Ÿ
• presenta antígenos de entre ocho y 11 aminoácidos de longitud al TCR de los linfocitos T citotóxicos,
• son producto de la degradación de proteínas en el citosol por el proteasoma

• Las moléculas MHC-II:

• Presentan antígenos de entre 10 y más de 20 aminoácidos de longitud al TCR de los linfocitos T cooperadores;
• Provenientes principalmente de la degradación de proteínas en la vía endocítica y está restringido a CPA. Ÿ
• Los macrófagos y células dendríticas tienen la capacidad de realizar presentación cruzada;
• procesan antígenos que residen dentro de la vía endosomal o fagosomas Ÿ

• El componente genético del MHC es determinante para el desarrollo de diversas enfermedades.

• Asociación entre polimorfismos y enfermedades interés clínico como marcador de susceptibilidad y factor pronóstico

• RECUERDA LAS ENFERMEDADES ASOCIADAS A MHC SON POLIGÉNICAS Y MULTIFACTORIALES.

GRACIAS