PERFIL DE NITAZOXANIDA EN INFECCIONES VIRALES CRÍTICAS: EVIDENCIA -M

Perfil de nitazoxanida en infecciones virales críticas: evidencia actualizada

Revisores: Dr. Raúl Romero Feregrino Infectólogo pediatra egresado del Instituto Nacional de Pediatría, Presidente de la Asociación Mexicana de Vacunología,Miembro numerario de la Academia Mexicana de Pediatría. Dr. Raúl Romero Cabello Infectólogo Pediatra y profesor investigador de la Facultad de Medicina UNAM, Miembro Titular de la Academia Mexicana de Pediatría, Expresidente de la Asociación Mexicana de Profesores de Microbiología y Parasitología en Escuelas de Medicina, A.C., Expresidente de la Sociedad Mexicana de Parasitología, Expresidente de la Federación Latinoamericana de Parasitología.

PRÓLOGO

La nitazoxanida nació como un antiparasitario de amplio espectro y con el tiempo se va identificando que tiene acción contra microorganismos de tipo bacteriano y viral, de este último grupo se hacen trabajos que demuestran su utilidad para los agentes virales de las hepatitis B y C, así como, para virus de localización gastrointestinal y para virus respiratorios en particular virus de la Influenza y algunos Coronavirus. En el momento histórico que vivimos con la pandemia de COVID-19 ante la urgencia de contar con medidas terapéuticas, y con trabajos de investigación en curso para prueba de diferentes productos, cobra importancia la nitazoxanida como una posibilidad a explorar para enfrentar la infección por SARS-CoV-2, entre los reportes de uso empírico para tratamiento de COVID-19 se ha propuesto la administración de nitazoxanida cada 12 horas a los contactos de casos con COVID-19 y a los pacientes con enfermedad de leve a moderada.

presentación

• Nitazoxanida: de antiprotozoario a antiviral. La nitazoxanida es un tiazólido antiinfeccioso de amplio espectro autorizado en 2004 por la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos de América (EUA) para el tratamiento de parasitosis por protozoarios y helmintos.1,2
• Sin embargo, su potencia contra las especies A y B de los virus Orthomixoviridae productores de influenza quedó fehacientemente documentada en 2009, y se le confirmó posteriormente en estudios clínicos controlados de Fases II y III publicados entre 2014 y 2017. 1,2
• A la luz de la evidencia recabada en los últimos cinco años, la nitazoxanida se ha recomendado y utilizado en todo el mundo para el tratamiento de infecciones virales respiratorias, gastroentéricas y por virus de la hepatitis de los tipos B y C (VHB, VHC) en más de 75 millones de pacientes, pediátricos y adultos. 1,2

PRESENTACIÓN

• Adicionalmente, en el transcurso de la más reciente década se ha hecho evidente una importante actividad antibacteriana por parte de la tizoxanida (el metabolito circulante de la nitazoxanida) contra un amplio espectro de anaerobios obligados y facultativos, tanto grampositivos como gramnegativos.2
• En 2019, los estudios mostraron que la nitazoxanida dispone de una potente capacidad para inhibir la replicación de los virus del Ébola (VE) y de la estomatitis vesicular (VEV), además de que amplifica la respuesta antiviral del huésped, al potenciar las vías de los interferones de tipo I (IFN-I) ante la exposición al ácido ribonucleico (ARN) citoplasmático exógeno.3

Finalmente, los resultados de análisis in vitro y los experimentos preclínicos efectuados desde 2016 hasta la fecha, han revelado que la nitazoxanida no sólo suprime la producción de citocinas proinflamatorias en las células mononucleares de la sangre periférica, puesto que también inhibe la síntesis de interleucina de tipo 6 (IL-6).4 Estos últimos efectos se asocian en forma directa con una destacada actividad contra el coronavirus productor del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV: Middle East respiratory síndrome coronavirus) y otros coronavirus: estos hechos ubican a la nitazoxanida como uno de los agentes más promisorios en el combate contra los microorganismos patógenos que atentan contra la salud pública en el contexto mundial de nuestros días.4

Infecciones virales críticas

Virus productores de patología respiratoria

Tipos más frecuentes. Los virus respiratorios humanos (Cuadro 1) suelen diseminarse de persona a persona mediante el contacto con gotas de secreciones respiratorias infectadas; en los dos últimos decenios, han sido responsables de billones de infecciones, millones de cuadros severos y miles de decesos, lo cual en conjunto ha impuesto una desmesurada carga clínica y económica para los sistemas públicos de salud, el bienestar de las poblaciones y todos los órdenes de la productividad, afectando —predominantemente— a lactantes, adultos mayores y pacientes con patología pulmonar previa, cardiópatas o inmunodeprimidos.1,5,6 Aun cuando la mayor parte de estos virus (más de 100 distintos) actúa de modo primario en el sistema respiratorio, algunos de ellos (parotiditis, sarampión, rubéola) no limitan su infección a la vía aérea, sino que inducen viremias (diseminación a órganos distintos de los respiratorios).6

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Virus productores de patología respiratoria

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Virus productores de Patología respiratoria

• En tiempos recientes, han ocupado la palestra de las pandemias virus tales como el A-H1N1 —el cual, en tan sólo cuatro meses (abril a julio de 2009) infectó a más de 134,000 personas en todo el orbe—,7 el coronavirus MERS-CoV —que, emergido en Kuwait en 2012, infectó en su momento a prácticamente 2,500 personas, cobrando la vida de 851—5,8 y el coronavirus COVID-19, que — entre finales de diciembre de 2019 y mediados de marzo de 2020— se había diseminado ya en 169 países, produciendo hasta ese momento más de 300,000 infecciones confirmadas y cerca de 15,000 decesos.9-11

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Virus productores de patología respiratoria

Cuadro clínico. Dado que un solo síndrome respiratorio puede ser producto de la infección de varios virus, y de que un solo virus puede originar diversos síndromes, la frecuente inespecificidad del cuadro clínico exige en la mayoría de los casos un diagnóstico microbiológico; en la práctica, un criterio orientador es la epidemiología estacional de los patógenos asociados con los diferentes cuadros (Figura 1).12,13

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• Dos ejemplos de infección apoyan la presencia de la incertidumbre relativa al agente causal:
• En el primero, la sintomatología de la influenza incluye la súbita aparición de fiebre y cefalea, congestión nasal, malestar general, mialgias, odinofagia, pérdida de apetito y tos no productiva; empero, este cuadro es muy semejante a los inducidos por el virus parainfluenza (VP) o el virus sincitial respiratorio (VSC): al ser insuficiente el diagnóstico clínico, procede el microbiológico.14
• En un segundo ejemplo, aun cuando el cuadro general de la neumonía incluye como síntomas disnea, dolor torácico, expectoración purulenta, fiebre y tos, la clínica es insuficiente para definir si el agente causal es predominantemente bacteriano o viral (o ambos), además de que sería necesaria la evaluación radiológica para confirmar o descartar la presencia de infiltrados nuevos en la radiografía, y posteriormente la disociación clínico-radiológica de la enfermedad .14

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Herramientas diagnósticas y diagnóstico diferencial. Un diagnóstico etiofisiopatológico certero de un tipo específico de infección respiratoria viral se apoya —según sea el caso— en la conjunción de clínica, epidemiología, microbiología y radiología ante cuadros que pueden producir sintomatología tan diversa como la expuesta en el Cuadro 2.14,15

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Los diagnósticos diferenciales se establecen en función de los criterios citados antes. Por ejemplo, la clínica compatible con infección por virus de la influenza (VI), VP o VSC incluye necesariamente la aparición súbita de fiebre >38 °C y el desarrollo de tos u odinofagia en ausencia de otro diagnóstico, pero puede o no incluir adenopatías o diarrea, astenia, mialgias o postración, náuseas o vómitos , y rinorrea-conjuntivitis. En un determinado paciente, podrían descartarse como agentes etiológicos de la infección el VP y el VSC si la persona se desenvuelve en un ambiente en el que los datos epidemiológicos muestran una transmisión cierta del VI; sin embargo, la confirmación del diagnóstico de influenza sólo podría establecerse a partir de una evaluación microbiológica o en la detección de antígenos o del genoma viral.14

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• Manejo convencional. El manejo de las infecciones respiratorias de etiología viral es aún un tema problemático en Medicina, en vista de hechos como los siguientes:
• Estos virus son altamente contagiosos y mutan rápidamente; en su evolución, pueden generar virus antigénicamente distintos (por ejemplo, al transmitirse de aves a porcinos, y finalmente a humanos) mucho más perniciosos que el tipo original; además, mutan con facilidad hacia nuevas cepas gradualmente más resistentes al manejo convencional.1,7
• Así ocurrió con el VI, en forma tal que los brotes originales podían limitarse mediante inhibidores de los canales iónicos de tipo M2, ante los cuales el virus desarrolló una rápida resistencia, de tal manera que hoy en día los únicos agentes recomendados para el manejo de la influenza son los inhibidores de la neuraminidasa.1

Infecciones virales críticas

Virus productores de patología respiratoria

Además, no sólo los virus cambian, sino que —conforme la infección evoluciona— cambian también las características del huésped (por ejemplo, el flujo nasal, debido a la gradual acumulación de células muertas y demás detritus).13 Hasta la fecha, no existen tratamientos específicos contra estos patógenos, por lo que el manejo continúa consistiendo en medidas generales de soporte y farmacoterapia para el alivio de los síntomas.2,14,15 Por definición, los antibióticos convencionales (antibacterianos) no son eficaces para el manejo de cuadros virales, y debería evitárseles para el manejo de infecciones por virus.13,14

Nitazoxanida

• Estructura química y mecanismo de acción. La nitazoxanida se ubica en el grupo de los tiazólidos (nitrotiazólidos); a diferencia de los nitroimidazoles, dispone de mayor espectro, mayor potencia y menor toxicidad; cuenta con cuatro distintos mecanismos de acción, dependiendo del patógeno al que esté dirigida:16,17
• Al actuar contra bacterias (principalmente anaerobias), interrumpe el metabolismo (energético) de estos patógenos mediante la inhibición del ciclo ferredoxina-flavodoxina-oxidorreductasa.
• Al actuar contra protozoarios, inhibe las enzimas quinona-oxidorreductasa, nitrorreductasa 1 y proteindisulfideisomerasa para lesionar la membrana celular del patógeno y despolarizar su membrana mitocondrial.

Nitazoxanida

• Al actuar contra nematodos, inhibe la glutatión-transferasa y modula el gen Avr-14 que codifica para la subunidad α del canal iónico cloruro-glutamato. Al actuar contra virus, suprime la replicación mediante el bloqueo de la maduración de la hemaglutinina viral y la inhibición del factor de transcripción viral, además de que activa el factor de iniciación de la traducción eucariota de tipo 2-α (una proteína intracelular antiviral).

Nitazoxanida

Indicaciones terapéuticas. Dado el cuádruple mecanismo de acción del que consta la nitazoxanida, este tiazólido está indicado para el manejo de las infecciones activas en las que participan bacterias anaerobias, protozoarios, nematodos o algunos virus.16,17

Nitazoxanida

• Efectos fisiológicos relacionados con su potencia antiviral. Tal y como se comentó previamente, la nitazoxanida suprime la replicación viral y activa proteínas intracelulares antivirales.16Interacciones medicamentosas. Hasta el momento, la única interacción con nitazoxanida documentada es con anticoagulantes cumarínicos; esta interacción eleva las concentraciones plasmáticas de éstos y prolonga el tiempo de protrombina.17

Perfil de nitazoxanida en infecciones virales críticas

Estudios clínicos importantes

• Nitazoxanida en patología respiratoria. La nitazoxanida ha demostrado una actividad antiviral importante contra virus respiratorios tales como los de la familia Orthomixoviridae (género influenza, especies A y B, Haffizulla y cols., 2014) y, más recientemente, contra representantes de la familia Paramyxoviridae (principalmente contra las especies de parainfluenza; Piacentini y cols., 2018).18,19
• Conforme con un diseño doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, en el estudio de Haffizulla y su equipo de trabajo participaron 624 pacientes de entre 12 y 65 años de edad, atendidos en 74 distintos centros estadounidenses debido a cefalea y sintomatología compatible con influenza en las 48 h previas al inicio del protocolo.18

Perfil de nitazoxanida en infecciones virales críticas

Estudios clínicos importantes

• Tras fijar como objetivo primario el tiempo transcurrido desde la primera dosis y el alivio de la sintomatología, estos pacientes fueron distribuidos al azar (en proporción 1:1:1) para recibir, dos veces al día, durante cinco días, nitazoxanida (300 o 600 mg) o placebo; al tratamiento, siguió un periodo de monitoreo durante 28 días.18
• Ambas dosis de nitazoxanida —sobre todo, la de 600 mg, dos veces al día— fueron eficaces para reducir el tiempo de duración de la sintomatología: 95.5 h con nitazoxanida-600 mg (intervalo de confianza [IC95]: 84.0 a 108.0; P=0.0084 respecto de placebo) y 109.1 h con nitazoxanida-300 mg (IC95: 96.1 a 129.5; P=0.52 respecto de placebo) vs. 116.7 h con placebo (IC95: 108.1 a 122.1; P=0.52).18

Perfil de nitazoxanida en infecciones virales críticas

Estudios clínicos importantes

• Las prevalencias de efectos secundarios fueron semejantes en los tres grupos, con predominio de cefalea (6% con nitazoxanida-300 mg vs. 8% con nitazoxanida-600 mg vs. 11% con placebo) y de diarrea (2% con nitazoxanida-300 mg vs. 3% con placebo vs. 8% con nitazoxanida-600 mg).18
• El estudio de Piacentini y cols. se enfocó en los efectos de nitazoxanida y los de tizoxanida, su metabolito circulante, sobre los mecanismos de membrana que confieren una alta infectividad a los virus de la familia Paramyxoviridae (formados por proteínas de unión al receptor y por la proteína de fusión F).19

Perfil de nitazoxanida en infecciones virales críticas

Estudios clínicos importantes

• La nitazoxanida y su metabolito actuaron como inhibidores no-competitivos del sitio ERp57, lo cual produjo interrupciones en la señalización de la proteína F hacia la membrana plasmática del huésped, obstaculizando en esta forma la infección; a partir de estos efectos, la nitazoxanida se reveló nuevamente como una molécula viable para el combate contra los virus respiratorios que producen enfermedad en humanos.19

Resumen de la seguridad y tolerabilidad de nitazoxanida

• Pacientes con enfermedad respiratoria de etiología viral. Nitazoxanida (300 o 600 mg, dos veces al día) vs. placebo es eficaz para reducir el tiempo de duración de la sintomatología: 95.5 h con nitazoxanida-600 mg, 109.1 h con nitazoxanida-300 mg,y 116.7 h con placebo.18
• La nitazoxanida y su metabolito activo interrumpen la señalización de la proteína F hacia la membrana plasmática del huésped; en esa forma, obstaculiza la infección por Paramyxoviridae.19
• Pacientes con enfermedad respiratoria de etiología viral. En forma dependiente de la dosis, la administración de nitazoxanida se relaciona con una baja prevalencia de efectos secundarios tales como cefalea (6 a 8% de pacientes) y diarrea (2% a 8% de pacientes).18

Conclusiones y puntos destacados

La nitazoxanida —autorizada originalmente para el tratamiento de parasitosis por protozoarios y helmintos— ha demostrado en el transcurso de la más reciente década un cuádruple mecanismo de acción que dota a este tiazólido de relevante potencia para el tratamiento de infecciones inducidas por bacterias, protozoos, nematodos y virus. En pacientes con enfermedad respiratoria y gastroenteritis virales, y en aquellos con hepatitis crónica, la nitazoxanida cuenta con alta eficacia para el control temprano y sostenido de la sintomatología, la reducción del tiempo de actividad patológica, y la disminución del tiempo de hospitalización, acompañada por un perfil de seguridad y tolerabilidad en el que los efectos secundarios son escasos, leves, transitorios y de naturaleza autolimitada.

Conclusiones y puntos destacados

• Adicionalmente, los estudios clínicos llevados a cabo con nitazoxanida han concluido que este agente cuenta con una acción eficaz para lesionar las membranas citoplasmática o mitocondrial de los patógenos virales e inhibir la replicación de virus tales como los Paramyxoviridae, el del Ébola, el de la estomatitis vesicular, el MERS CoV, y otros coronavirus.
• La nitazoxanida no sólo suprime la producción de citocinas proinflamatorias, sino que además potencia las vías de los interferones de tipo I ante la exposición al ácido ribonucleico citoplasmático exógeno, con lo que refuerza la respuesta inmunitaria del huésped.
• Los datos referidos en los párrafos precedentes ubican a la nitazoxanida como uno de los agentes más promisorios en el combate contra los microorganismos patógenos que atentan contra la salud pública en el contexto mundial de nuestros días.

Referencias

• 1. Pizzorno A, Padey B, Terrier O, Rosa-Calatrava M. Drug repurposing approaches for the treatment of influenza viral infection: reviving old drugs to fight against a long-lived enemy. Front Immunol 2019; 10: 531; doi: 10.3389/fimmu.2019.00531.
• 2. Rossignol JF. Nitazoxanide: a first-in-class broad-spectrum antiviral agent. Antiviral Res 2014; 110: 94-103.
• 3. Jasenosky LD, Cadena C, Mire CE, et al. The FDA-approved oral drug nitazoxanide amplifies host antiviral responses and inhibits Ebola virus. iScience 2019; 19: 1279-90.
• 4. Rossignol JF. Nitazoxanide, a new drug candidate for the treatment of Middle East respiratory syndrome coronavirus. J Infect Public Health 2016; 9 (3): 227-30.
• 5. Kramer L. “Tipos de enfermedades virales.” En: Manual MSD, versión para profesionales. Disponible: www.msdmanuals.com/es/professional/enfermedades-infecciosas/virus/tipos-de- enfermedades-virales; consultado: febrero 05, 2020.
• 6. Mateos S. “Virus respiratorios.” En: Pírez M, Mota M (coords.). Temas de bacteriología y virología médica. Universidad de la República (Uruguay), Instituto de Higiene, Unidad Informática de Apoyo a la Docencia (UIAD), Montevideo (Ur.), 2ª ed, 2006; cap. 25; pp. 429-47.

Referencias

• 7. Talledo M, Zumaeta K. Los virus influenza y la nueva pandemia A-H1N1. Rev Peru Biol 2009; 16 (2): 227-38.
• 8. Organización Mundial de la Salud (OMS). Coronavirus causante del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV); Reino de Arabia Saudita; brotes epidémicos: actualización (18 de octubre de 2019). Disponible: www.who.int/csr/don/18-october-2019-mers-saudi-arabia/es/; consultado: marzo 18, 2020.
• 9. Johns Hopkins University of Medicine. Coronavirus Resource Center. Disponible: https://coronavirus.jhu.edu/map.html; consultado: marzo 22, 2020; 13:00.
• 10. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Enfermedad por coronavirus 2019; respuestas a las preguntas más frecuentes. Disponible: www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/faq- sp.html; consultado: marzo 18, 2020.
• 11. Organización Mundial de la Salud (OMS). Brote de enfermedad por coronavirus (COVID-19). Disponible: www.who.int/es/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019; consultado: marzo 18, 2020.
• 12. Pagarolas AA, Pumarola-Suñé T. Diagnóstico microbiológico de las infecciones virales respiratorias en el paciente adulto. Enferm Infecc Microbiol Clin 2014; 32 (Supl 1): 51-6.

Referencias

• 13. Macedo M, Mateos S. “Infecciones respiratorias.” En: Pírez M, Mota M (coords.). Temas de bacteriología y virología médica. Universidad de la República (Uruguay), Instituto de Higiene, Unidad Informática de Apoyo a la Docencia (UIAD), Montevideo (Ur.), 2ª ed, 2006; cap. 9; pp. 137- 61.
• 14. Bossio JC (dir.). Diagnóstico de infección respiratoria aguda en el adulto; guía para el equipo de salud. Ministerio de Salud (Argentina), Bs. As., 2009.
• 15. Calvo-Rey C, García-García ML, Casas-Flecha I, Pérez-Breña B. “Infecciones respiratorias virales.” En: Junta Directiva de la Sociedad Española de Infectología Pediátrica (SEIP). Protocolos diagnóstico-terapéuticos de infectología. ERGON, Madrid, 3ª ed., 2011; cap. 19; pp. 189-204.
• 16. University of Alberta, Departments of Computing Science & Biological Sciences; The Metabolomics Innovation Centre, DrugBank. Nitazoxanide. Disponible: www.drugbank.ca/drugs/DB00507; consultado: febrero 05, 2020.
• 17. PR Vademecum. Nitazoxanida. Disponible: https://mx.prvademecum.com/principio- activo/nitazoxanida-2760//; consultado: marzo 21, 2020.
• 18. Haffizulla J, Hartman A, Hoppers M, et al, for the US Nitazoxanide Influenza Clinical Study Group. Effect of nitazoxanide in adults and adolescents with acute uncomplicated infl uenza: a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2b/3 trial. Lancet Infect Dis 2014; 14: 609-18.
• 19. Piacentini S, La Frazia S, Riccio A, et al. Nitazoxanide inhibits paramyxovirus replication by targeting the Fusion protein folding: role of glycoproteinspecifc thiol oxidoreductase ERp57. Sci Rep 2018; 8 (1): 10425; doi: 10.1038/s41598-018-28172-9.

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