USOS DE LA CEFALOSPORINA

CEFALOSPORINA C

nº

1Marzo 2021

FUNDACIÓN UNIVERSIDAD DE AMÉRICAFACULTAD DE INGENIERÍAS BIOPROCESOS - GRUPO 2 2021-I

BIOPROCESO PARA LA SÍNTESIS DE CEFALOSPORINA C

AUTORES

Ana Sofía Rascón M. Cód :99211002

Karen J. Varón R. Cód: 6172338

Maria Paula Parada G. Cód: 6172286

Asesoría: Profesora Diana Milena Morales

Fundación Universidad de AméricaFacultad de Ingenierías Bioprocesos – Grupo 2 2021-I

Propuesta

ÍN D I C E

Principales industrias

Cefalosporina C

Consumidores de antibióticos

Estructura química

Metabolito secundario

Ranking del país

Usos de la Cefalosporina

Mercado de la Cefalosporina

Propiedades/Aplicaciones

Impactos de la Cefalosporina

Antibióticos

Clasificación

Datos curiosos

Microorganismos productores

Cefalosporina vs Penicilina

Mecanismos de acción

Acremonium Chrysogenum

Escherichia Coli

Síntesis química

Síntesis biologica

Acremonium Chrysogenum

EN T R E G A

ÍN D I C E

FI N A L

Taxonomía

Morfología

Caracterización

Nutrientes

Parámetros nutricionales

Reacción estequiometríca

Medio de cultivo

Hidrólisis

Diagrama del proceso

Upstream

Downstream

ÍN D I C E

Diagrama del bioproceso

Características del metabolito

Upstream

Gráficas de crecimeinto

Downtream

Tasa de creciemitno

Medio de cultivo

Concentración

Calla de azúcar

Rendimiento de biomasa

Características del medio de cultivo

Rendimeintos Yxs-Yps

Requerimientos nutricionales del microorganismo

Artículo 1

Artículo 2

Fases de crecimeinto

Velocidad específica de crecimeinto

Fase de latencia

Fase exponencial

Artículo 1

Fase estacionaria

Entrega Final

Artículo 2

Fase de muerte

ÍN D I C E

Cuadro comparativo

Tiempo de duplicación

Análisis de resultados

Artículo 1

Artículo 2

Biorreactor

Constante de afinidad por sustrato

Accesorios

Comparación de estudios

Impulsores

Condiciones de operación

Deflectores / bafles

Parámetros cinéticos

Sensores

Medios de cultivo

Controladores

Microorganismos productores

Tipo de operación

Acremonium chrysogenium

Downtream

Entrega Final

Echerichia coli

ÍN D I C E

Encapsulación

Formulación y comercialización

Antibióticos

"Miraprofundamente en la naturaleza y entonces comprenderás todo mejor"

Conclusiones

Bibliografía

"Albert Einstein"

Entrega Final

Propuesta

CONVOCATORIA SELECCIONADA: Tercera convocatoria para la conformación de un listado de propuestas de proyectos elegibles para el fortalecimiento de capacidades institucionales y de investigación de las Instituciones de Educación Superior Públicas.

Siendo el objetivo de la convocatoria contener un listado racional y para esto se tendrá en cuenta que las propuestas de los proyectos de inversión para dicho fortalecimiento sean ejecutados en alianza y que traigan consigo problemáticas o necesidades REGIONALES. Adicional a esto se tendrá en cuenta las propuestas de adecuación de infraestructura y equipamiento para el desarrollo de las diversas actividades.

Nuestra biomasa es la CAÑA DE AZÚCAR y el departamento de interés es el Valle del Cauca que no solo posee residuo de interés sino adicional a esto actualmente se está procesando un plan estratégico en donde tiene cabida a nuestra propuesta.

De acuerdo a los mecanismos de participación el mecanismo que se ajusta a nuestra propuesta es MECANISMO DE PARTICIPACION 1 debido a que se enfoca en la investigacion y el desarrollo (I+D).

EN CUANTO LOS TERMINOS DE REFERENCIAES IMPORTANTE

FOCOS

Title 1

Hay 4 generaciones de cefalosporinas

Sabías que

Cefalosporina

La primera fuente de cefalosporina se halló en el hongo Cephalosporium Acremonium el cual fue aislado por el doctor Giusseppe Brotzu en el mar cerca de aguas contaminadas del golfo de Cagliari en la costa sur Cerdeña debido a que lo relaciono a la buena salud de los bañistas. Posteriormente se verificó que el hongo contenía tres antibióticos: Cefalosporina N ,Cefalosporina C y Cefalosporina P. (Fernández A. (2001)).

Son antibióticos β-lactámicos bactericidas

¿Qué es?

¿Para qué sirven ?

Inhiben enzimas de la pared celular de las bacterias sensibles e interrumpen su síntesis.

+info

Anillo dihidrotiazínico

Agente antibacteriano

CEFALOSPORINA C

Estructura química

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Anillo β-lactámico

Metabolito secundario

Producción de Cefalosporina C en función del tiempo

Metabolito secundario

on sustancias producidas por el microorganismo una vez ha finalizado su etapa de crecimiento, por lo que no son esenciales para el desarrollo, ni reproducción del microorganismo (Vaishnar & Demain, 2012).

¡Te puede interesar!

Estudios han demostrado que los hongos son uno de los microorganismos que mayor producción de metabolitos presenta.

USOS DE LA CEFALOSPORINA

Son antibióticos utilizados en el tratamiento de la septicemia, neumonía, meningitis, infecciones de la vía biliar, peritonitis e infecciones urinarias.

La cefalosporina terciaria son activos contra Haemophillus influenzae y algunas Enterobacteriaceae.

La cefalosporina es usada clínicamente para el tratamiento de infecciones por gérmenes gram negativos, esencialmente las producidas por Enterobacteriaceae.

La cefalosporina cuaternaria es activa en cocos gram positivos (cefotaxmina) y bacilos gram negativos (actividad aumentada).

Las cefalosporinas primarias tienen una gran actividad contra cocos gram positivos.

La cefalosporina secundaria es activa contra: cocos gram positivo, algunos bacilos gram negativos y microorganismos anaerobios.

Title 1

PROPIEDADES

Antibacteriano

APLICACIONES

Antibiótico

Alto espectro antimicrobiano

Útil en casos de pacientes con hipersensibilidad a la penicilina.

Title 1

Impactos de la cefalosporina.

Revista Científica Salud Uninorte, Vol 35, No 2 (2019)

Uno de los problemas que enfrenta la salud pública y el cual es necesario disminuir es la resistencia de algunos microorganismos para ello la plasticidad bacteriana es una respuesta viable de los posibles patógenos en los ambientes hospitalarios frente algunos agentes antimicrobianos debido a que obtienen mecanismos de resistencia en dicho ambiente.

+info

Title 1

G E N E R A C I O N E S

c L a s i f i c a c i ón

Carácter

Biológico

Oral

Oral

Oral

Parenteral

Parenteral

Parenteral

Parenteral

Químico

Farmacocinético

Microbiológico

(Cárceles García, D. C., 2016, p. 11-13)

Datos Curiosos

Title 1

Las cefalosporinas son agentes antibacterianos que pertenecen al grupo de los ß-lactámicos, es decir, poseen un anillo ß-lactámico fusionado con un anillo dihidrotiazínico constituyendo el núcleo cefem del que derivan todas las cefalosporinas.

Núcleo penam donde la mayor parte de las variaciones químicas puede sólo realizarse en C6 (-R1)

Competitividad

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Cefalosporina

Penicilina

Las penicilinas que también poseen el anillo ß-lactámico pero fusionado a un anillo tiazolidínico de 5 miembros

El núcleo cefem son constantes la presencia de un grupo carboxílico en C4 y una cadena lateral ß-acilamínica en C7 (-R1); este núcleo también permite la adición de distintos sustituyentes en C3 (-R2)

Puntos a favor de cefalosporina

M, M. S. (2001).

Sintesis química de la Cefalosporina

Mecanismo de acción

• Acilación de la función amino unida a la posición C-7β del núcleo cefalosporánico.

l mecanismo de acción deriva de la unión covalente del ß-lactámico al sitio activo de las enzimas denominadas PBPs. Esta reacción se explica porque los ß-lactámicos poseen una estructura química similar a los dos últimos aminoácidos del pentapéptido (D-alanina-D-alanina) que une las moléculas de peptidoglicano (Mella, 2001).

• Método del reactivo de Vilsmeier.

¿ Sabías qué?

• Método de condensación directa.

• Método del anhídrido del ácido.

Método del reactivo de Vilsmeier

Acilación de la función amino unida a la posición C-7β del núcleo cefalosporánico

En este procedimiento el agente acilante es el cloruro de ácido, que se obtiene por tratamiento con sales de clorometilenoiminio preparadas de acuerdo con el procedimiento general de acilación de Vilsmeier-HaackArnold (Rodríguez, Tolón & López, 2010).

Consta de tres etapas:

Esta reacción permite introducir por la posición 7β (R7) la cadena lateral cuya estructura química y configuración espacial ejercen una mayor influencia sobre el grado de penetrabilidad del antibiótico y por lo tanto, definen su espectro antibacteriano (Rodríguez, Tolón & López, 2010).

Etapa 1

Etapa 2

Etapa 3

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Método del anhídrido del ácido.

Método de condensación directa

El método consiste en la acilación del núcleo con un anhídrido mixto o simétrico del ácido portador de la cadena lateral a introducir. (Rodríguez, Tolón & López, 2010).

El método consiste en acilar el núcleo cefalosporánico por reacción del ácido portador de la cadena lateral sin derivatizar en presencia de un agente condensante. (Rodríguez, Tolón & López, 2010).

Anhídrido mixto

Agentes condensantes:

La acilación se realiza en un medio acuosoorgánico compuesto por THF26 o DMF.(Rodríguez, Tolón & López, 2010).

Diciclohexilcarbodiimida (DCC),21

Hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida

¿ Si se utiliza un anhídrido simétrico?

Desventaja

Oxicloruro de fósforo

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Title 1

Sintesis biológica de la cefalosporina

Principales Industrias

(Cephalosporin Market, 2027)

Title 1

Principales países e industrias productoras

La cefalosporina C es uno de los antibióticos más utilizados en todo el mundo. Para el tratamiento de diversas enfermedades bacterianas asociadas.

Productos de alto costo, que actualmente implican aproximadamente el 41% de las ventas del mercado mundial de antibióticos (Cuadra Zelaya, T. E., 2004).

Sabías que...

Consumidores de antibióticos

El uso de antimicrobianos en el mundo se realiza desde hace más de 100 años. Sin embargo, solo hasta la segunda guerra mundial, estos fueron producidos como principios activos y en altas cantidades, tal como los conocemos hoy en día (Minsalud, 2018).

España, de los países del mundo donde más antibióticos se consumen. (2015)

+info

Title 1

Ranking del país

Encuesta anual manufacturera (EAM)

El mercado farmacéutico colombiano está valorado en $14.5 billones de pesos y tienen un crecimiento anual compuesto de 7.6% entre los periodos de 2014 a 2018. A nivel de producción, el mercado está valorado en $8.4 billones de pesos con un crecimiento anual compuesto del 7% entre el 2014 y el 2018.

Velásquez, E. (s. f.). Colombia Productiva

Title 1

Mercado global

Mercado de la Cefalosporina

En los últimos 40 años, el antibiótico de cefalosporinas es uno de los medicamentos más desarrollados en el mercado chino. Representa más del 40% de la cuota de mercado de antiinfecciosos.

Se espera alcanzar $16.87 Billones para 2027

Por generación 2019-2027

Iconos

-Asia Pacífico - Europa - Norte América - Latinoamérica

Análisis incluye:

Cefalexina

Escribe un subtítulo aquí

Title 1

ANTIBIÓTICOS

ANTIBIÓTICOS

Tercera Generación

Primera Generación

Cubrieron las raras Enterobacteriaceae (Citrobacter, Providencia) e inhibieron las cefalosporinas más comunes en concentraciones más bajas. Son efectivos contra el 50-75% de Pseudomonas aeruginosa.

(Cefalosporinas, cefalexina, cefalexina, cefalexina, cefazolina y cefradina) son resistentes a la β-lactamasa de Staphylococcus aureus y por tanto a estos y otros cocos grampositivos es activo.

$15.300

$6.800

Segunda Generación

Cuarta Generación

Se utilizan para tratar o prevenir infecciones causadas por bacterias Gram negativas, especialmente bacterias Enterobacteriaceae, debido a su alta actividad, y estas bacterias suelen ser resistentes a la primera cefalosporina.

Incluidas la cefepima y la cefepima (ambas administradas por vía parenteral), tienen un amplio rango de acción y una amplia gama de efectos sobre los cromosomas y los lactámicos β mediados por plásmidos. alta estabilidad y tiene poca o ninguna capacidad para inducir β-lactamasa. Β-lactamasa de tipo I

$42.900

$146.300

Title 1

CEFALOTINA 1G POLVO PARA PARA SOLUCIÓN INYECTABLE VITALIS UNIDAD

CEFPIROME SULFATE 1G

CEFAMANDOLE 1G/5ML

CEFEPIME 2G /VIAL

CEFTAZIDIMA 1G

Cefradina 500 mg Caja Con 24 Cápsulas

Principales Microoganismos productores de Cefalosporina C

Title 1

Acremonium Chrysogenum

Escherichia Coli

Gracias a la biotecnología y a la modificación genética mediante el uso de vectores, se obtuvo una Cepa de E. Coli capaz de producir cefalosporina con un mayor rendimiento que el del Acremonium

Se ha reportado producciones de 18 g/l en fermentaciones agitadas con el uso de un medio complejo con una cepa de c10 Acremonium

Los medios de cultivo para el acremonium son amplios los cuales son LPE, Medio Power de esporulación para Penicillium chrysogenum, agar almidón, MDI, MSMA entre otros más

Los medios de cultivo para E. Coli son Medio Luria Bertani y Medio TSA

Se están desarrollando y estudiando distintas técnicas para recuperar la enzima de una forma más sencilla y sin perdidas significantes

Buen productor de cefalosporina c en fermentación sólida de una fase soporte-subsastro

Liu Y., Xie L., Gong G., Zhang W., Zhu B. , Hu Y. (2014)

Rendimiento de CPC entre la cepa de alto rendimiento (HY) y la cepa de rendimiento silvestre (WT) durante el proceso de fermentación

Title 1

Escherichia coli es un miembro de la familia Enterobacteriaceae, que incluye bacterias corineformes anaerobias facultativas gramnegativas (con fermentación y metabolismo respiratorio) y no produce enzima oxidasa.

E. Coli

Pichia pastoris

En la actualidad, se están desarrollando sistemas para que se pueda recuperar la enzima en el E. Coli de una forma más sencilla.

Pichia pastoris es una especie de levadura metilotrófica. Fue encontrado en la década de 1960, con su característica de usar metanol, como fuente de carbono y energía.

Tasa de crecimiento

Gráficas de crecimiento

Concentración

Rendimiento de biomasa

Title 1

Acremonium chrysogenum

Imagen 1. Descripción microscópica y macroscópica de Acremonium Chrysogenum.

ongo filamentoso productor de sustancias antibióticas incluida la ß-lactámicos Cefalosporina C (EBSCO, 2021).

Morfología

• Las colonias alcanzan de 8-15 mm de diámetro.
• Tienen un micelio que se caracteriza por su color amarillo pálido.
• Su esporulación es esparcida.
• Los conidióforos son indistinguibles de la forma vegetativa del micelio.

Reproducción

Title 1

Actividad de Agua (AW)

HETERÓTROFO: Utiliza compuestos orgánicos como fuente de carbono.

¿Qué es?

0,9 -0,98

Metabolismo

QUIMIORGANÓTROFO: Utiliza compuestos orgánicos como fuente de energía.

Oxígeno

pH

El hongo Acremonium Chrysogenum crece en condiciones de pH de 5,5 a 8.

Neutrófilo

Anaerobias

Aerobios

Microorganismo mesófilo

Acremonium Chrysogenum

Temperatura

Se evidencia el óptimo desarrollo del microorganismo a temperaturas de alrededor de 28 °C.

Facultativo

Achremonium Chrysgenum

Condiciones importantes que se deben considerar:

Adición de levadura, almidón soluble y materiales nutritivos, control de pH, control de temperatura, período de incubación e inóculo y estos pueden afectar la producción de cefalosporina por fermentación en estado sólido.

Se encuentra naturalmente en el suelo, la materia orgánica y las plantas. Escombros y crecen en exceso en un ambiente húmedo formando gris y blanco colonias de hifas sueltas entrelazadas. Crece en un ambiente húmedo en 25 ° C-28 ° C.

Composición del medio de fermentación:

Es muy importante y debe contener compuestos nutritivos como: carbono, nitrógeno, fósforo, oligoelementos y aminoácidos, ya que, pueden influir en la producción de cefalosporinas.

Regulación por fuentes de:

Fosfato

Carbono

Nitrógeno

Aminoácidos

(FAROOQ GOHAR, U. M. A. R, 2013)

Title 1

Optimizanción los parámetros nutricionales como C & N

Fuente de Nitrógeno orgánico

Fuente de Carbono

La cantidad máxima de Cefalosporina (480,7 mg/l) se produjo cuando se utilizó sacarosa como fuente de carbono en el medio.

La cantidad máxima de Cefalosporina (559,36 mg / l) se produjo cuando se utilizó peptona como una fuente de nitrógeno orgánico en el medio.

FAROOQ GOHAR, U. M. A. R. (2013).

Fuente de Nitrógeno orgánico

FAROOQ GOHAR, U. M. A. R. (2013).

Reacción estequiometríca

Rendimiento de biomasa respecto a sustrato

Rendimiento de productos respecto a sustrato

Reacción estequiometríca

Rendimiento de biomasa respecto a oxígeno

Title 1

Formulación del medio de cultivo

La caña de azúcar (Saccharum spp.) es una planta de gran importancia en la economía de muchas regiones del mundo, por su versatilidad y capacidad de adaptación a diferentes condiciones ambientales.

Bagazo de caña de azucar como biomasa

La producción de caña de azúcar es de 1900 millones de toneladas, en un área cosechada de 27 millones de hectáreas. Dicha producción se concentra principalmente en el continente americano con un 50,7 %, seguido de Asia con un 40,9 %, África con un 5,9 % y Oceanía con un 2,5 %. Los diez principales países productores de caña de azúcar en orden descendente son: Brasil, India, China, Tailandia, Pakistán, México, Colombia, Australia, Indonesia y Estados Unidos (Lagos & Castro, 2019, p. 3).

720.000.000 toneladas

Los principales departamentos productores de caña de azucar son Caldas, Cauca y Cesar

278.000.000 toneladas

20.273.000 de toneladas

Ver

Title 1

Requerimientos nutricionales Acremonium chrysogenum.

Características químicas de la caña de azúcar

El bagazo de caña de azúcar 10,23 % de solubles 24,42 % de hemicelulosa 51,67 % de celulosa Los elevados contenidos de hemicelulosa y celulosa son características que indican el potencial del bagazo de caña de azúcar para su uso en la producción de azúcares. (Pernalete, Piña, Suárez, Ferrer & Aiello, 2008, p. 2)

Aunque la caña es un buen portador de nutrientes no cumple con todos los requerimientos empleados por Acremonium chrysogenum.

Las fuentes de C, N y K pueden ser limitadas por el desbalance de nutrientes, además es necesaria la adición de aminoácidos como la lisina y el sulfato de amonio, ya que hace efectos drásticos en algunos microorganismos.

Info

Acremonium requieren determinadas fuentes de azufre para la producción óptima de sus respectivos antibióticos beta-lactámicos.

Gran importancia contenido de humedad para el crecimiento optimo del M.O.

Tomado de : Larrahondo Aguilar J. (2017). COMPOSICIÓN QUÍMICA DE LA CAÑA Y FACTORES QUE AFECTAN LA DETERMINACIÓN DE SACAROSA Y EL PROCESO AZUCARERO.

Title 1

Medio de cultivo líquido

Medio de cultivo sólido

Según estudios en este medio de cultivo se ha observado una carencia de mediciones de producción de biomasa y consumo de sustrato por lo cual no se encuentran reportes de la eficiencia además de que no se han realizado seguimientos cinéticos de esto.

En la produción de Cefalosporina C en biorreactores en lote muestra 2 fases

Fase 2

¿ Sabías que?

Ver

Fase 1

Info

Title 1

Hidrólisis enzimática

Hidrólisis ácida

La biomasa lignocelulósica puede ser hidrolizada para producir componentes químicos .

Para la hidrólisis enzimática de materia lignocelulósica se utiliza enzimas cuyo origen es de hogos celulósicos.

Al despolimerizar celulosa en monómeros de azúcar se usa un concepto muy similar al usado en refinerías de petróleo para finalmente producir combustibles, esto da la esperanza de producir biocombustibles renovables y productos bioquímicos.

Las enzimas requeridas para las distintas hidrólisis tanto de hemicelulosa, celuosa, sacarosa y lignina pueden obtener costos elevados.

Ver

Se producen compuestos tóxicos adicionales a los azúcares obtenidos.

La hidrólisis enzimática es un paso muy importante para la obtención de azúcares reutilizados en el proceso de fermentación.

Mas Info.

Diagrama del bioproceso

Downtream

Etapas

Upstream

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Fuente: Elaboración propia.

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Fuente: Elaboración propia.

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Fuente: Elaboración propia.

Title 1

¿BUEN NEGOCIO?

El desarrollo de un sector de empresas biotecnológicas que hagan un uso sostenible de la biodiversidad es una oportunidad para apuntalar la innovación en el sector productivo. Estas empresas son el puente entre los resultados de la investigación y la aplicación de éstos en los sistemas productivos vía el mercado (CONPES 3697)

Estudios y análisis afirman el aumento en el gasto de dichos fármacos

Este negocio puede clasificarse en los ejes y estrategias de la política Nacional de la biodiversidad, de los cuales son Conservar, Conocer y Utilizar al ser productos con amplia utilidad.

DIFERENCIAS DE FÁRMACOS DE ORIGEN QUÍMICO Y FÁRMACOS DE ORIGEN BIOLÓGICO.

Los fármacos nuevos mediante procesos de biotecnología pueden abrir un nuevo horizonte en cuanto enfermedades sin cura.

ENTREGA FINAL BIOPROCESOS

Diagrama del bioproceso

Downtream

Etapas

Upstream

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Fuente: Elaboración propia.

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Fuente: Elaboración propia.

Title 1

Formulación del medio de cultivo

Bagazo de caña de azúcar

Biomasa

Los principales departamentos productores de caña de azucar son Caldas, Cauca y Cesar

La producción de caña de azúcar es de 1900 millones de toneladas, en un área cosechada de 27 millones de hectáreas. Dicha producción se concentra principalmente en el continente americano con un 50,7 %, seguido de Asia con un 40,9 %, África con un 5,9 % y Oceanía con un 2,5 %. Los diez principales países productores de caña de azúcar en orden descendente son: Brasil, India, China, Tailandia, Pakistán, México, Colombia, Australia, Indonesia y Estados Unidos (Lagos & Castro, 2019, p. 3).

Ver

La caña de azúcar (Saccharum spp.) es una planta de gran importancia en la economía de muchas regiones del mundo, por su versatilidad y capacidad de adaptación a diferentes condiciones ambientales.

720.000.000 ton/año

278.000.000 ton/año

20.273.000 de ton/año

Title 1

Requerimientos nutricionales Acremonium Chrysogenum

Características químicas de la caña de azúcar

Aunque la caña es un buen portador de nutrientes no cumple con todos los requerimientos empleados por Acremonium chrysogenum.

El bagazo de caña de azúcar 10,23 % de solubles 24,42 % de hemicelulosa 51,67 % de celulosa Los elevados contenidos de hemicelulosa y celulosa son características que indican el potencial del bagazo de caña de azúcar para su uso en la producción de azúcares. (Pernalete, Piña, Suárez, Ferrer & Aiello, 2008, p. 2)

Las fuentes de C, N y K pueden ser limitadas por el desbalance de nutrientes, además es necesaria la adición de aminoácidos como la lisina y el sulfato de amonio, ya que hace efectos drásticos en algunos microorganismos.

Acremonium requieren determinadas fuentes de azufre para la producción óptima de sus respectivos antibióticos beta-lactámicos.

González, A. Evaluación de levaduras nativas productoras de etanol presentes en el bagazo de caña de azúcar Evaluation of producing ethanol native yeasts present in sugar cane bagasse

FASES DE CRECIMIENTO

Fase de latenciaFase exponencial Fase estacionaria Fase de muerte

FASE ESTACIONARIA

cefalosporina c

Producción de Cefalosporina C en función del tiempo

Metabolito secundario

on sustancias producidas por el microorganismo una vez ha finalizado su etapa de crecimiento, por lo que no son esenciales para el desarrollo, ni reproducción del microorganismo (Vaishnar & Demain, 2012).

¡Te puede interesar!

Estudios han demostrado que los hongos son uno de los microorganismos que mayor producción de metabolitos presenta.

Tasa de crecimiento

Gráficas de crecimiento

Concentración

Rendimiento de biomasa

Title 1

RENDIMIENTOS

Yxs - Yps

Artículo 2

Artículo 1

Cinética

Cinética

"Performance improvement of cephalosporin C fermentation by Acremonium chrysogenum with DO-Stat based strategy of co-feeding soybean oil and glucose"

"Cephalosporin C Production by Immobilized Cephalosporium acremonium Cells in a Repeated Batch Tower Bioreactor"

Según los datos registrados, se concluye que cuando la glucosa actúa como fuente de carbono la reproducción del microorganismo incrementa, es decir, el rendimiento de biomasa sustrato es mayor en comparación con la sacarosa, sin embargo, para este caso, el rendimiento producto sustrato es superior debido a que este compuesto representa una fuente de energía más estable y tarda más tiempo en cosumirse.

A partir de los datos presentados, se evidencia que el rendimiento biomasa sustrato se incrementa con una alimentación combinada de aceite de soja y glucosa/griserol como fuente de carbono, en tanto que una relación de 1:0,7 de aceite de soja y glucosa, representa una condición óptima que permite la obtención del mayor rendimiento.

FAROOQ GOHAR, U. M. A. R. (2013).

Tiempo de duplicación, td [h-1]

Velocidad específica de crecimiento (μmáx)

Artículo 1

El timepo de duplicación equivale al intervalo de tiempo exacto que tarda un microorganismo en duplicar su población. Esta duplicación ocurre unicamente en la fase exponencial, momento en el que el microorganismo se reproduce activamente.

• Biomasa

• Sustrato

La velocidad de crecimeinto es mayor cuando se suministra como fuente de carbono glucosa, dado que este azúcar es más sencillo que la sacarosa, lo que conyeva a que sea más rápido su consumo, pues el microorganismo tiene mayor afinidad con el mismo.

Artículo 1

Artículo 2

• Sustrato

• Biomasa

Artículo 2

Para este caso la velocidad de crecimeinto incrementa cuando al proceso de fermentación se alimenta una solución combinada de aceite de soja y glucosa/glicerol, siendo mayor en el caso del reactor batch # B, sin embargo, cabe resaltar que no existe una diferencia amplia entre las velocidades de los cuatro casos de estudio.

Title 1

Constante de afínidad por sustrato (Ks)

Datos registrados

¿Cómo determinar el sustrato ?

La constante de afinidad, es un parámetro que indica la afinidad de un microorganismo por un sustrato en particular, bajo determinadas condiciones de cultivo. Es importate aclarar que esta constante es indirecta, debido a que entre menor sea el Ks del sustrato, mayor será la afinidad del micoorganismo. Sin embargo, los valores para la contante de afinidad or sustrato aun son desconocidos para algunos micoorganismos como lo es el caso del hongo filamentoso Acremonium chrysogenium seleccionado para la producción del metabolito de interes Cefalosporina C, adiccionalmente en hasta este momento no se a realizado ningun estudio que resgistre los valores necesarios para realizar el calculo de esta constante, razón por la cual se determino que sustrato favorece más la producción de Cefalosporina haciendo uso de los datos registrados en la tesis titulada "“Performance improvement of cephalosporin C fermentation by Acremonium chrysogenum with DO-Stat based strategy of co-feeding soybean oil and glucosa”, los cuales se muestran a continuación:

Gráfica de los resultados por sustrato

¿Por qué sustrato tiene mayor afinidad Acremonium chrysogenium?

Comparación de estudios

Condiciones de operación

Condiciones de operación

Microorganismo Temperatura óptima M.O.: 28 °C - 32°CpH: 5,5 - 8

• Tipo de operación: Batch
• Temperatura: 28 °C
• F. Carbono: Glucosa
• F. Energía: Glucosa
• Agitación: 120 rpm
• Tiempo: 144 h
• pH: 7,2

Acremonium Chrysogenum

Condiciones de operación

Microorganismo Temperatura óptima M.O.: 25 °C - 42°CpH: 3 - 5

• Tipo de operación: Batch
• Temperatura: 37 °C
• F. Carbono: Glucosa
• F. Energía: Glucosa
• Agitación: 1500 rpm
• Tiempo: 160 h
• pH: 7

Escherichia Coli

Condiciones de operación

Microorganismo Temperatura óptima M.O.: 28 °C - 32°CpH: 5,5 - 8

• Tipo de operación: Batch
• Temperatura: 26 °C
• F. Carbono: Glucosa y Sacarosa
• F. Energía: Glucosa
• Agitación: 250 rpm
• Tiempo: 166 h
• pH: 7,3

Cephalosporium Chrysogenum

Condiciones de operación

Microorganismo Temperatura óptima M.O.: 28 °C - 32°CpH: 5,5 - 8

• Tipo de operación: Continua
• Temperatura: 28 °C
• F. Carbono: Glucosa y Aceite de Soja
• F. Energía: Glucosa
• Agitación: 240 rpm
• Tiempo: 180 h
• pH: 6,5

Acremonium Chrysogenum

PARÁMETROS CINÉTICOS

Batch Aμmax: 0,012 h-1td: 58,150 h Batch B μmax: 0,014 h-1 td: 50,374 h

Glucosaμmax: 0,0671 h-1td: 10,330 h Sacarosa μmax: 0,0364 h-1 td: 19,043 h

μmax: 0,0645 h-1 td: 10,74 h

μmax: 0,082 h-1 td: 8,45 h

Title 1

Medios de cultivo

Medio de cultivo

Medio de esporulación y mantenimiento.

El pH se ajusta a 7,0 ± 0,1.

¡Te puede interesar!

Medio de cultivo

• Extracto de carne
• Levadura con Cloruro de Sodio NaCl
• Triptófano (Ya que la cepa es deficiente en la producción de éste cuando se encuentra transformada con el gen que permite la producción de la CPC acilasa).
• Glucosa
• Ácido fenilacético (Inductor para la producción de la enzima)

¡Sabías qué!

Medio de cultivo

El pH se ajusta a 7,0 ± 0,1.

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Acremonium chrysogenum

Escherichia coli

Escherichia coli es un miembro de la familia Enterobacteriaceae, que incluye bacterias corineformes anaerobias facultativas gramnegativas (con fermentación y metabolismo respiratorio) y no produce enzima oxidasa. Escherichia coli suelen tener 1,1 a 1,5 μm de ancho, 2 a 6 μm de largo y se presentan como bastoncillos rectos únicos. Pueden ser móviles o inmóviles, y cuando son móviles producen flagelos laterales, en lugar de polares. Además de los flagelos, muchas cepas producen otros apéndices como las fimbrias o pili, que son estructuras proteínicas.

Hongo filamentoso productor de sustancias antibióticas incluida la ß-lactámicos Cefalosporina C (EBSCO, 2021). Las colonias alcanzan de 8-15 mm de diámetro. Tienen un micelio que se caracteriza por su color amarillo pálido.Su esporulación es esparcida. Los conidióforos son indistinguibles de la forma vegetativa del micelio.

Temperatura

Oxígeno

Metabolismo

Temperatura

Metabolismo

Oxígeno

Aw

Aw

pH

pH

Cuadro comparativo

Análisis de Resultados

A partir de los resultados registrados en los cuatro estudios científicos consultados se puede establecer que comunmente se hace uso de un reactor de tipo batch para la producción del metabolito seleccionado y que sin importar el microorganismo que se elija para llevar a cabo el bioproceso existe preferencia por la glucosa como fuente de carbono. Ahora bien, al comparar los resultados registrados en cada caso de estudio para los parámetros cinéticos (velocidad máxima y tiempo de duplicación) se evidencia que el microorganismo que permite la obtención de mejores resultados es la Escherichia Coli, ya que con esta bacteria se obtiene el valor más alto para la velocidad máxima siendo equivalente a 0,082 h-1 y el tiempo de duplicación más pequeño siendo equivalente a 8,45 h.

En el presente trabajo se realizó una revisión bibliográfica de cuatro estudios científicos en los que se describen los parámetros cinéticos del proceso de producción de Cefalosporina bajo diferentes condiciones de operación dentro de las cuales destacan el uso de varios microorganismos para la producción del metabolito y diferentes compuestos como glucosa y sacarosa como fuente de carbono. Esta investigación se realizó con el objetivo de estudiar cómo afectan dichas condiciones de operación los parámetros cinéticos del crecimiento microbiano, ya que estos son fundamentales en el planteamiento de un bioproceso, pues permiten predecir el desarrollo de la fermentación así como evaluar los rendimientos y la productividad con el objetivo principal de determinar si el proceso planteado se está desarrollando de forma adecuada, lo que conlleva a su vez a determinar la rentabilidad y favorabilidad del mismo.

del metabolito haciendo que el proceso sea menos eficiente y más costoso. Es por este motivo que, aunque la Escherichia Coli es capaz de producir cefalosporina con un mayor rendimiento que el del Acremonium se decide seleccionar Acremonium Chrysogenium como el microorganismo encargado de la producción del metabolito, pues presenta un muy buen rendimiento, no requiere de altas velocidades de agitación y se obtiene el metabolito de forma directa.

Sin embargo, es muy importante tener en cuenta que los procesos consultados en los estudios científicos no se realizan bajo las mismas condiciones de operación pues trabajan con diferentes temperaturas, fuentes de carbono, velocidades de agitación, tiempo y pH lo que conlleva a que no se pueda realizar una comparación adecuada si no se tienen en cuenta estos aspectos.

Dicho lo anterior se puede observar que el estudio donde se emplea Escherichia Coli se realiza a una temperatura más alta como era de esperarse pues este microorganismo crece a condiciones óptimas de temperatura entre los 37-45 °C, mientras que el hongo filamentoso Acremonium Chrysogenium crece en condiciones óptimas de temperatura de aproximadamente 28 °C, en cuanto al pH se trabaja en un rango comprendido entre 6,5 y 7,5 cada estudio con un valor específico que se adecua a las condiciones óptimas del microorganismo seleccionado, sin embargo, un factor que es muy importante analizar es la agitación, pues se puede observar una diferencia importante entre la velocidad de agitación empleada en el proceso en el que se seleccionó Escherichia Coli como el microorganismo encargado de la producción del metabolito y los otros casos de estudio seleccionados, esto se debe principalmente a que al usar esta bacteria para la producción de cefalosporina se presenta un problema importante pues existe la formación de emulsiones que dificultan la recuperación

• Artículo 1

• Artículo 2

Biorreactor

Los biorreactores airlift son los reactores más adecuados para la producción de CPC porque resuelven por completo el problema de la oxigenación. Hay dos tipos de biorreactores de airlift. El reactor de bucle interior tiene un tubo de tiro al interior, mientras que el biorreactor exterior tiene un tubo de bajada. Todos tienen un valor de producción importante. El reactor de airlift puede garantizar la oxigenación y la agitación.

El proceso de producción de cefalosporina-C es un proceso de fermentación altamente aeróbico. El principal problema que surge con la fermentación aeróbica son la limitación de transferencia de masa de oxígeno a la célula inmovilizada. (Mishra, 2005).

Los reactores utilizados para la producción de cefalosporina se dividen básicamente en dos categorías: biorreactores convencionales y biorreactores no convencionales. Los convencionales son los reactores de tanque agitado continuos y discontinuos, mientras que los modelos no convencionales incluyen biorreactores airlift, biorreactores de lecho compact, entre otros (Riyaz, 2021).

Los biorreactores airlift son energéticamente más eficientes en comparación con los fermentadores de agitación. Estos reactores funcionan en modo discontinuo.

Sabías que...

Accesorios

A diferencia de los sistemas de mezcla mecánicos, los tanques de fermentación de airlift no tienen motores, ejes ni álabes impulsores. De tal forma que la mezcla en el fermentador se agita inyectando aire desde el fondo del tubo. Para este caso el microorganismos es aeróbico, por lo tanto, se inyecta una atmósfera estéril en el fermentador (UKEssays, 2018).

Los tubos de conexión en la sección transversal son circulares. Se incorporó al diseño una chaqueta en la parte del tubo de bajada para facilitar el intercambio de calor. Por motivos de seguridad, se montó un destructor de espuma mecánico muy eficaz en la parte superior de la contrahuella.

Impulsores

Deflectores / Bafles

Los impulsores se utilizan en el reactor para una mezcla eficaz para producir el efecto deseado en la menor cantidad de tiempo. Las distintas configuraciones se moldean para lograr una mejor comprensión de la mezcla e hidrodinámica dentro de un tanque agitado (Patel, 2014).

Accesorios

Sensores

Medidor temperatura

Es necesario el control de temperatura, agitación, pH y oxígeno disuelto del medio de cultivo para garantizar las condiciones óptimas de crecimiento del microorganismo.

Son los dispositivos que permiten medir la temperatura de un entorno y genera un resultado por medio de una señal analógica o digital.

Medidor pH

-Termopares: Formado por la unión de 2 metales de características distintas que producen un voltaje inducido por la diferencia de temperatura a causa de los efectos termoeléctricos. -Resistivos: Variación de la resistencia por la temperatura, cuentan con termistores, con coeficiente positivo PTC y de coeficiente negativo NTC. -Semiconductores: Variación de la conducción de la unión p-n al estar polarizados directamente (Cajamarca, 2012) .

Los sensores de pH deben de operar en un amplio rango. Para medir el potencial de hidrógeno (pH), debe haber un sensor adecuado que pueda proporcionar una señal eléctrica, como el nivel de voltaje de la señal física a medir, como el pH, el cual uno de estos sensores es el electrodo de vidrio. El electrodo de vidrio es un instrumento de lectura directa, el cual se utiliza para leer el valor de pH de referencia proporcionado por una solución tampón estándar (Hernández, 2014).

Accesorios

Tienen el sensor directamente en el eje, de esta manera el instrumento podrá indicar la velocidad de giro del sistema.

Medidor de velocidad

Sin contacto

Conocer la velocidad de desplazamiento de un objeto. Velocidad angular, para conocer las revoluciones de algún eje giratorio.

No ocupan unirse al eje, ya que transmiten una señal a través de un LED la cual posteriormente será identificada con una foto celda, obteniendo así la señal direccionada al eje en movimiento. Encoders

En la actualidad para poder elaborar mediciones superiores a 100 rpm se utilizan instrumentos electrónicos los cuales pueden ser: Tacómetros con o sin contacto

Generan señales digitales en repuesta al movimiento, las cuales pueden ser para velocidad lineal o angular, dependiendo del sistema. Existen 2 tipos: óptica y magnética.

Con contacto

Tipo Magnético

Accesorios

Controlador pH

Controlador

Existen diferentes controladores de pH con uno o dos reguladores de contactos y se diferencian en la regulación de dos o tres puntos. Algunos de los reguladores de pH disponen de una salida para un registrador. Puede conectar a esa salida un sistema de visualización.

El biorreactor arilift se puede utilizar con un controlador tipo FerMac 360, donde se requiere un control simple. Lo que normalmente monitorea el pH, temperatura y oxígeno, de igual manera también puede regular otras funciones de control. Como en este caso de biorreactor no hay unidad de motor involucrada, el biorreactor puede lograr integrarse fácilmente con controladores de diversos fabricantes.

Controlador temperatura

El control de temperatura en un bioreactor es muy importante dados los procesos químicos y biológicos que se llevan a cabo en su interior.

TIPO DE OPERACIÓN

Batch/Discontinuo

Se cultiva el microorganismo en un recipiente estéril y en un tiempo 0 con una concentración inicial y esta no se altera con ningún tipo de nutriente o lavado adicional, por tanto, el volumen se mantiene constante.. El proceso llega a su fin cuando el 100% del sustrato ha sido consumido por el microorganismo. Cabe mencionar que solo se suministra oxígeno si es un requerimiento del microorganismo. Por otro lado, el tiempo necesario para dicha operación se establece por medio de la cinética de la reacción.

CPC

Agitación

Agitación Es el proceso que acelera a la relación entre los componentes del cultivo. Se caracteriza por mezclar varias fases. Neumático: permite la entrada de gas mediante un tubo, esta agitación no ocasiona daños a las células lo que la hace especial para el cultivo de microorganismos sensibles a la acción de la cizalladora.

Downtream

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Fuente: Elaboración propia.

Encapsulación

Los antibióticos de cefalosporina, se producen en forma de polvo debido a que sus solutos no son estables. La elección del PVA como cubierta de la cápsula se debe a la disponibilidad del polímero y su amplio uso en la industria farmacéutica. Una de las características importantes de la encapsulación es la salida (rendimiento) en peso (Tyrsin, 2018).

Formulación y comercialización

Como etapa final de la producción de la Cefalosporina C, primeramente, se seca a una temperatura moderada para evitar pérdida de rendimiento y así obtener un sólido seco y triturado. Finalmente, es importante saber que la Cefalosporina C es un antibiótico y generalmente se toma por vía oral. Es necesario diseñar un sistema que evite la desnaturalización en el estómago (el pH es muy ácido y la temperatura es de 37°C) y por lo tanto disminuiría su eficacia. Dando como resultado, la encapsulación en la que se introdujo el fármaco, una cápsula que pueda resistir a las condiciones ya mencionadas. En dado caso de que sea administrada por inyección, el sólido en polvo se puede disolver en el suero (López, 2018).

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ANTIBIÓTICOS

ANTIBIÓTICOS

Cefuroxima

Cefalexina

• Cefalexina: se usa para tratar algunas infecciones provocadas por bacterias como neumonía y otras infecciones del tracto respiratorio; e infecciones de los huesos, piel, oídos, , genitales, y del tracto urinario. La cefalexina pertenece a una clase de medicamentos llamados antibióticos de cefalosporina. Funciona matando las bacterias.
• Cefuroxima: La inyección de cefuroxima se utiliza para tratar ciertas infecciones ocasionadas por bacterias, incluso la neumonía y otras infecciones del tracto respiratorio inferior (pulmones); meningitis (infección de las membranas que rodean el cerebro y la columna vertebral).
• Cefpodoxima: se usa para tratar algunas infecciones provocadas por bacterias, tales como la bronquitis (infección de las vías respiratorias que van a los pulmones); neumonía; gonorrea (una enfermedad de transmisión sexual). Su acción consiste en detener el crecimiento de la bacteria.

$15.300

$42.900

DOXCEF

CefTRIAXona

$146.300

$6.800

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CEFALOTINA 1G POLVO PARA PARA SOLUCIÓN INYECTABLE VITALIS UNIDAD

CEFPIROME SULFATE 1G

CEFAMANDOLE 1G/5ML

CEFEPIME 2G /VIAL

CEFTAZIDIMA 1G

Cefradina 500 mg Caja Con 24 Cápsulas

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• Se concluye a partir de un análisis cinético y de condiciones de operación que el micoorganismo que optimiza el proceso de producción de cefalosporina C es el hongo filamentoso Acremonium Crhrysogenium pues presenta una enorme ventaja sobre la bacteria Escherichia Coli permitiendo la obtención del metabolito de forma directa y altos rendimientos.

• El micoorganismo seleccionado para a la producción de Cefalosporina C (Acremonium chrysogenium) es un hongo filamentoso productor de sustancias antibióticas, el cual se describe como un micoorganismo: heterótrofo, Quimiautótrofo, neutrófilo y mesófilo de tipo aerobio facultativo, caracterizado por tener una reproducción asexual y un requerimiento de disponibilidad de agua (AW) entre 0,9-0,98.

• Se debe garantizar la presencia de compuestos nutritivos como: carbono, nitrógeno, fosfatos, oligoelementos y aminoácidos, en el medio de cultivo pues el microorganismo Acremonium chrysogenium requiere de estos nutrientes para satisfacer los requerimientos energéticos y garantizar la producción de Cefalosporina C.

CONCLUSIONES

• Se determinó que la Cefalosporina C es un metabolito secundario producido justo cuando el microorganismo pasa de una fase exponencial a una fase estacionaria lo que implica que no es vital para la reproducción ni desarrollo del mismo.

• El diseño de un bioproceso se basa en seis etapas fundamentales las cuales son: formulación del medio de cultivo, esterilización de los medios de cultivo y equipos, producción de un inóculo o cultivo puro metabólicamente activo, desarrollo del micoorganismo en un fermentador, extracción y purificación del producto y eliminación de los efluentes producidos en el proceso.

• El diseño del diagrama del proceso permitió ilustrar de forma detallada las secciones del mismo (upstream y downstream) y evidenciar que se debe realizar una preparación del medio de cultivo como del microorganismo, con el fin de garantizar que este último este metabólicamente activo y en cantidades suficientes antes de iniciar la fermentación.

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• A partir de los resultados obtenidos en los artículos seleccionados para estudio se establece que sin importar el microorganismo seleccionados para la producción del metabolito siempre existe una preferencia por la glucosa como fuente de carbono, pues adicionalmente haciendo uso de esta formación se logró determinar que el hongo filamentoso Acremonium chrysogenium tiene una alta afinidad por este compuesto mostrando los mejores rendimientos, mayor velocidad específica y menor tiempo de duplicación.

• Mediante un análisis del mercado de antibióticos y de la industria se determinó que la Cefalosporina C es uno de los antibióticos más utilizados en todo el mundo siendo Turquía, España y Francia los principales países productores.

CONCLUSIONES

• Frente al análisis de las características del micoorganismo y en conjunto con la revisión bibliográfica realizada se determinó que se debe emplear un reactor airlift en el proceso de producción de Cefalosporina, el cual es energéticamente más eficiente que un fermentador de agitación.

• Con base a la selección del reactor y al tipo de metabolito de interés se establece que se debe realizar una fermentación batch y que es necesaria la implementación de accesorios como impulsores, deflectores, sensores y controladores, para garantizar las condiciones adecuadas y optimizar el proceso.

• Se deben garantizar en el fermentador una temperatura de 28 °C, pH de 7,2 y una agitación de 120 rpm que permita una adecuada disolución de oxígeno ya que la saturación debe estar por encima del 30%. Adicionalmente es importante resaltar que el pH se mantiene adicionando hidróxido de potasio.

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