Biotechnologie2040

Biotechnologie 2040

Blick in die Zukunft einer Schlüsseltechnologie

Eine Publikation des Zukunftsforums Biotechnologie der DECHEMA

Mitmachen!

Diese Publikation ist ein lebendes Dokument - sie wird im Laufe der Zeit ergänzt und aktualisiert werden. Sie können sich daran beteiligen! Sind beim Lesen Fragen offen geblieben, fehlt eine Erläuterung im Glossar? Schreiben Sie uns! Wir sammeln alle Rückmeldungen, sichten sie regelmäßig und setzen sie nach Möglichkeit in diesem Dokument um. Senden Sie Ihre Vorschläge an biotechnologie@dechema.de

Inhaltsverzeichnis (1/2)

Insektenbiotechnologie Es wird brummen

Umweltbiotechnologie Der Planet wird entgiftet

Editorial

Astrobiotechnologie Außerirdische Lösungen für irdische Probleme

Pilzbiotechnologie Unterschätzte Alleskönner

Abstracts der Kapitel

Biotechnologie ganz groß! Im Zeitalter der Bioökonomie

Elektrobiotechnologie Das Beste aus zwei Welten

Pflanzenbiotechnologie Die Farm im Turm

Lebensmittelbiotechnologie Single-Cell-Protein und funktionelle Lebensmittel

Bioökonomie Im Kreislauf, aber nicht auf der Stelle

Zellfreie Biotechnologie Produktiver Minimalismus

Inhaltsverzeichnis (2/2)

Komplettcheck Das ganze Bild gestochen scharf

Mikrobiome Wichtig für die Gesundheit und nützlich für die Biotechnologie

Biotechnologie-Ausbildung Was brauchen wir?

Marine und New-to-nature Naturstoffe Biotechnologie öffnet Schatztruhen

Der engineerte Mensch Fortschritt ohne Grenzen?

Weitere Publikationen / Danksagung/ Impressum

Biotechnologie ganz klein!

3D-Druck Leben(s)formen

Durchblick auf allen Skalen Big Data, Modellierung & ra- tionales Design in der Biotechnologie

Biomaterialien Raffiniert kombiniert, vielseitig und nachhaltig

Quelle: Selin Kara

Thomas Classen, Birgitta Ebert, Sascha Jung, Falk Harnisch

Editorial

Das Zukunftsforum der DECHEMA ist ein Interessensverbund von Nachwuchswissenschaftlern mit dem Ziel, die Biotechnologie in all ihrer Vielfalt zu fördern. Im Jahr 2002 verfassten die Gründungsmit-glieder – heute angesehene KollegenInnen und namhafte Lehrstuhl-inhaber der Biotechnologie – eine Vision, wie sich die Biotechnologie bis 2020 entwickeln könnte und sollte. Im vorliegenden Positionspapier greifen wir als aktuelle Mitglieder des Zukunftsforums dieses Format auf, um uns mit den Vorhersagen aus der Vergangenheit auseinanderzusetzen. Wir wollen es aber nicht bei einer Retrospektive belassen, sondern unsere Gedanken und Visionen vorstellen. Sie haben keinen prophetischen Anspruch, sondern sollen vielmehr das Interesse an diesem spannenden Feld und eine Diskussion über Möglichkeiten und Unmöglichkeiten fördern. Biotechnologie ist die Nutzung von Tieren, Pflanzen, aber vor allem von Mikroorganismen zur Herstellung oder Veredelung von Produkten oder Abfällen. Und obwohl solche Prozesse erst in den letzten Jahr-zehnten vermehrt Einzug in industrielle Prozesse hielten, nutzt die Menschheit Biotechnologie bereits seit Jahrtausenden.

Dazu zählen zum Beispiel die zahllosen Fermentationen, die in der Käse‑, Joghurt‑, Bier‑ oder Weinherstellung eingesetzt werden. Geschah dies anfänglich aufgrund mangelnder Kenntnisse der mole-kularen Ursachen noch unbewusst, sind in Folge des großen Erkennt-nisgewinns bei der Aufklärung der zugrundeliegenden (bio-)chemi-schen Mechanismen biotechnologische Prozesse längst steuer- und regelbar. Auch das macht die Biotechnologie so spannend: Sie schlägt eine Brücke aus diesen archaischen Zeiten über die Gegenwart in die Zukunft. Jenseits der die oben genannten traditionellen Techniken entfaltet sich aktuell eine Revolution. Die Biotechnologie möchte sich immer komplexerer Organismen als Instrumente bedienen, und eben diese Komplexität limitiert die Handlungsspielräume und auch das Ver-ständnis dieser Systeme. In den vergangenen Jahren sind einige Trends aufgekommen, die diese Revolution entscheidend beeinflus-sen. Durch die Erkenntnisse der Omics-Methoden (Genomics, Tran-scriptomics etc.) richtet sich ein zunehmend ganzheitlicher, systemi-scher Blick auf die komplexen Prozesse.

Begriffe wie “Systembiologie” werden geprägt und aus diesem umfassenden Verständnis ergibt sich auch die Möglichkeit, moderne informatische Methoden zu entwickeln und zu nutzen, um biologische Systeme zu modellieren, zu verstehen und letzten Endes auch zu “designen”. Man muss sich nicht mit der natürlichen biologischen Vielfalt begnügen, um Prozesse zu gestalten und zu optimieren. Angesichts der überwältigenden Vielfalt, die das Leben hervorgebracht hat, klingt das erst einmal absurd. Fakt ist aber, dass alle Organismen an ihre ökologischen Nischen und Biozönosen angepasst sind, aber natürlich nicht optimiert sind für technische Prozesse. Versteht man diese komplexen Systeme, kann man sie für Prozesse anpassen, und zwar nicht mehr durch ungezielte oder gezielte, kleine Eingriffe in das genetische Repertoire, sondern durch weitreichende Designs. “Metabolic Engineering” ist hier ein Stichwort, aber auch der Anspruch einer Synthetischen Biologie, die nicht mehr nur nach einer Beschreibung und technischen Nutzung existierender biologischer Systeme trachtet, sondern Leben für technische Zwecke neu gestalten möchte.

Technologie- und Prozessentwicklung in der Biotechnologie: In allen Phasen der Bioprozessentwicklung spielen heute Digitalisierung, Automatisierung und Modellierung eine entscheidende Rolle. Eine große Herausforderung ist die Maßstabsvergrößerung der Verfahren, das Scale-up.

Quelle: Karsten Schürrle

Zudem sehen wir uns aufgrund schwindender fossiler Rohstoffe einem Paradigmenwechsel in der industrialisierten Welt entgegen. Die Biotechnologie wird hier keine Wunder bewirken, aber eine Schlüsselrolle in der Etablierung einer zyklischen Wirtschaft im Sinne der Bioökonomie spielen. Wir hoffen, dass die vorliegende Schrift nicht nur als Leistungs(vor)-schau wahrgenommen wird, sondern vielmehr dazu inspiriert, die ans-tehenden Probleme passioniert anzugehen, und zu kritischen Diskussionen anregt.

Dieser epochalen Aufbruchsstimmung stehen aber auch enorme Herausforderungen gegenüber. Die Menschheit realisiert zuneh-mend, dass es eine Abkehr von der bisherigen Lebens- und Wirt-schaftsweise braucht. Gerade die Industrienationen verbrauchen immense Ressourcen und belasten die Umwelt über Gebühr. Der Klimawandel erscheint präzedenzlos in seiner Geschwindig-keit. Das Anthropozän ist zwar in geologischen Zeiträumen uner-heblich, aber das Voranschreiten des Artensterbens steht denen des Ordoviziums, des Devons oder des Trias, in welchem die Dinosaurier ausstarben, in nichts nach. Wir begreifen, dass wir Verantwortung für unser Handeln ergreifen müssen – und sei es nur aus dem anthropozentrischen Grund der Arterhaltung. Auf der anderen Seite wollen wir unseren Wohlstand nicht aufgeben. Zu den unmittelbaren Aufgaben gehört, eine wachsende und alternde Bevölkerung nachhaltig und gesund ernähren zu können. Wir müssen aber auch der Zunahme an Menschen mit geschwächtem Immunsystem und dem Auftreten neuer Infektionskrankheiten und deren globaler Verbreitung begegnen.

Abstracts der Kapitel

Prof. Dr. Janina Bahnemann Zur Biografie

Dr. Dr.-Ing. Johannes Buyel Zur Biografie

Autoren

Jun.-Prof. Dr.-Ing. Alexander Grünberger Zur Biografie

Dr.-Ing. Lars Regestein studierte Verarbeitungs- und Verfahrenstechnik an der Technischen Universität Dresden und fertigte am Max-Planck-Institut für komple-xe technische Systeme in Magdeburg seine Diplomarbeit zum Thema bakterielle Mischkulturen an. Im Jahr 2007 begann er seine Promotion an der RWTH Aachen im Bereich Reaktorkalorimetrie und Hochzelldichte-Fermen-

tation, die er 2012 erfolgreich abschloss. Im Anschluss arbeitete er als Oberingenieur am den Forschungsschwerpunkten viskose Systeme, Mischkulturprozesse und inte-grierte Downstream-Prozesse. Seine Zeit in Aachen unterbrach er 2014/15 für einen Forschungsaufenthalt als Adjunct Research Professor an der Western University in London, Ontario, Kanada. Der Forschungsschwerpunkt dieser noch bestehenden Zusammenarbeit liegt in der Etablierung von anaeroben (Misch-)Kulturprozessen zur Bildung von Plattformchemikalien. Seit Ende 2017 ist Lars Regestein stellvertretender Abteilungsleiter der Bio Pilot Plant am Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie in Jena. Seine Gruppe entwickelt und skaliert Prozesse für neu entdeckte (Wirk-)Stoffe vom Pikoliter- bis zum Kubikmeter-Maßstab.

Kapitel 1 Biotechnologie – ganz groß!

Nachhaltige Bioprozesse gehören zum Konzept der Kreislaufwirtschaft. Sie be-ruhen auf Produktrecycling und der Nutzung bereits vorhandener Abfallströme. Die Biotechnologie bietet das Potential, Abfallstoffe, insbesondere Kunststoffe, im großen Maßstab in Biomasse oder Kohlendioxid umzuwandeln und daraus neue Wertstoffe zu schaffen. Dabei wird es immer wichtiger werden, Bioprozesse zu bilanzieren und ihre Nachhaltigkeit objektiv beurteilen zu können. Neben der Optimierung und An-passung von Produktionsstämmen, u.a. durch Hochdurchsatzverfahren, ist eine Erweiterung der klassischen Organismen-Palette um Streptomyceten, Vibrio natriegens oder Yarrowia lipolytica etc. notwendig. Die Datenmengen stammen aus massiv parallelisierten Hochdurchsatzverfahren, der Optimierung von Enzymen und der Modellierung bzw. dem Entwurf von Stoffwechselwegen (engl.: Metabolic Engineering) zur Entwicklung von Produk-tionsorganismen. Hier sorgen Miniaturisierung und Laborautomation für eine starke Leistungssteigerung. Die Digitalisierung von F&E-Prozessen wird nahtlos in die Entwicklung von Produktionsverfahren mit optimierten Bioreaktoren und intelligenter Prozesssteuerung übergehen. In Zukunft wird die gesamte Prozesskette - von der Stammentwicklung bis zum technischen Produktionsprozess - in silico geplant werden können. Mit soge-nannter “Multi-Parameter-Inline-Analytik” werden sich künftig - dank robuster kleiner Biosensoren und intelligenter Software - auch die technischen Fermen-tationsprozesse nach den Vorgaben eines „Digitalen Zwillings“ sowie einer “Model-predictive control” steuern und über einen langen Zeitraum stabil führen lassen. Die Vision des retrosynthetischen Designs von chemisch-biotechnischen Herstellverfahren, ausgehend von einem Zielmolekül, rückt näher.

Autor

Zuvor studierte er Chemie an der Leibniz Universität Hannover. Nach dem Diplom erhielt er ein Promotionsstipendium und wechselte an die TU Kaiserslautern (Lehrgebiet Bioverfahrenstechnik). Dort erlangte er 2010 den Grad eines Doktor-Ingenieur zum Thema „Reaktionssysteme zur Umsetzung nachwachsender Rohstoffe“. Seitdem war er als Akademischer Rat und Gruppenleiter des Lehrgebiets Bioverfahrenstechnik in den Bereichen Aufar-beitung und Partikelsystemen tätig. 2011 lehnte er einen Ruf auf die Junior-professur Bioraffinerie-Technologie der Universität Hamburg ab. 2017 nahm er den Ruf auf die Professur Bioverfahrenstechnik der FH Aachen an.

Prof. Dr.-Ing. Nils Tippkötter ist Professor für Bioverfahrenstechnik an der FH Aachen. Seine Forschungsschwerpunkte liegen in biotechnologischen Umsetzungen nach-wachsender Rohstoffe, integrierten Bioraf-finerie-Technologien, Aufarbeitungstech-nologien, magnetischen Mikropartikeln und Elektrobioverfahrenstechnik.

Kapitel 2 Bioökonomie

In den nächsten 20 Jahren wird die Bioökonomie im Energie-, Landwirtschafts-, Nahrungs- und Fut-termittelsektor technisch ausgereift sein und dem Ideal einer Kreislaufwirtschaft nahekommen. Zahl-reiche neue Produkte und Chemikalien auf Basis nachwachsender Rohstoffe werden auf dem Markt sein. Neue Technologien in der Pflanzenzüchtung wie die schnelle und zielgerichtete Genomanpas-sung durch moderne molekularbiologische Technologien (wie CRISPR/Cas9), das präzise Metabolic Engineering von Produktionsstämmen und die Digitalisierung werden den Weg für Weiterentwick-lungen ebnen. Neue Anbau- und Verarbeitungstechnologien, einschließlich geschlossener Anbausysteme, ermögli-chen Effizienzsteigerungen bei der Biomassenutzung sowie die Nutzung alternativer oder neuer Bio-

massequellen. Die Reduzierung des Fleischkonsums und die Umstellung auf Lebens- und Futtermittelalternativen, wie z. B. Insekten, werden den Lebens- und Futtermittelmarkt im kommenden Jahrzehnt prägen. Nur so lassen sich die Klimaziele erreichen und die Welternährung sichern. Besonders Einzel-zellproteine werden im Vergleich zu tierischen Proteinen schneller, kostengünstiger und aus “schlechten” Rohstoffen hergestellt werden können. Die Ver-arbeitung der komplexen und verdünnten Stoffströme erfordert neue Downstream-Verarbeitungskonzepte. Noch sind Prozessentwicklungen zur Anreicherung von niedrig-konzentrierten Inhaltsstoffen aus nachwachsenden Rohstoffen und Abfallströmen ein wenig beachtetes Forschungsgebiet. Die städtische Landwirtschaft (engl.: Urban Farming) könnte die Lücke zwischen biobasierter Wirtschaft und Verbrauchern schließen und über die Lebens-mittelproduktion hinaus auch Produkte aus Algen oder Cyanobakterien für Bioraffinerien liefern. Ein Aspekt der zukünftigen industriellen (weißen) Biotech-nologie ist die ausgereifte Stoffwechselkontrolle von Mikroorganismen. Räumlich definierte, Biofilm- oder Hydrogel-basierte mikrobielle Konsortien, deren Produktbildung und dreidimensionale Anordnung zielgerichtet gesteuert werden können, werden den klassischen submersen Bioreaktor mit nur wenigen Mess- und Regelstrecken weitgehend ablösen. Eine hohe Hürde für die Bioökonomie ist das geringe Preisniveau fossiler Rohstoffe, das petrochemische Produktionswege begünstigt. Sie könnte durch Marktregulierung und Anreizeffekte überwunden werden. Schwierig bleibt auch die Integration neuer Verfahren und Zwischenprodukte in bestehende Wertschöpfungszyklen und die Entwicklung neuer Produktionsketten, da nicht nur ausreichende Biomasse in hoher Qualität zur Verfügung stehen muss, sondern auch Märkte rund um biobasierte Produkte weiterentwickelt werden müssen. Zudem ist es notwendig, Know-how zwischen Industrieländern und Entwicklungsländern mit großen Biomasseressourcen auszutauschen, um alternative nachhaltige Produktionswege zu etablieren. Der Zugang zu Kapital sowie eine finanzielle Unterstützung beim Aufbau von Infrastruktur, Kapazitätsaufbau und Demonstrationsanlagen sollte auf der nationalen Agenda stehen. Dies umfasst auch ausreichende Mittel für innovative Forschung und Entwicklung.

Prof. Dr. Dirk Tischler studierte Angewandte Naturwissen-schaft und promovierte 2012 in diesem Fach an der TU Bergakademie Freiberg als Stipendiat der Deutschen Bundesstiftung Umwelt. Während der Promotion hatte er Aufenthalte an der Wageningen University and Research und als Fulbright-Stipendiat an der San Francisco State University. Es folgten zwei Nachwuchsgruppenleitungen

an der Bergakademie zur funktionellen Annotation von Biokatalysatoren in der Weißen Biotechnologie und zu Sekundärmetaboliten. 2018 wurde er zum Juniorprofessor an der Ruhr-Universität Bochum berufen und vertritt seitdem das Fach Mikrobielle Biotechnolo-gie. Ende 2019 wurde die Professur in Bochum verstetigt. Aktuell arbeitet sein Team an der Identifizierung neuer Biokatalysatoren für chemo-enzymatische Kaskaden zur Darstel-lung von Fein- und Spezialchemikalien. Dazu werden Organismen aus dem mikrobiellen (Schadstoff)Abbau herangezogen.

Autoren

Dr. Ren Wei erhielt sein Diplom in Biologie im Jahr 2007 an der Universität Heidelberg und seinen Doktortitel im Jahr 2012 an der Universität Leipzig. Er ist derzeit Leiter einer Nachwuchsgruppe für ‚Biologischen Abbau von Plastik‘ am Institut für Biochemie der Universität Greifswald. Seine Gruppe beschäftigt sich mit der Identifizierung, Charakte- risierung und dem Engineering von mikrobiellen Enzymen,

die sich zur Entwicklung umweltfreundlicher biokatalytischer Wiederverwertungsprozesse für Kunststoffabfälle eignen.

Dr. Falk Harnisch zur Biografie

Kapitel 3 Umweltbiotechnologie

Die vielfältigen Bedingungen unserer Umwelt und auch unser Umgang mit ihr bringen ständig neue Herausforderungen. Die Natur stellt ein nahezu unendliches Reservoir für Ressourcen und Verfahren dar. Mit optimierten Prozessen und mehrdimensionalen Lösungen wird man in Zukunft die drängendsten Probleme lösen können, und die Umweltbiotechnologie kann dazu aktiv beitragen: Agrarflächen sinnvoller nutzbar machen, erschöpfte Böden kultivierbar machen oder wenigstens renaturieren, Müll beseitigen oder vielleicht minimieren, bevor er zum Umweltproblem wird, Schadstoffe direkt an Industrieanlagen recyclen, Wasser aufbereiten und (wieder) verfügbar machen und vieles mehr. So kann die Umwelt länger erhalten bleiben und lebenswert gestaltet und im besten Sinne nachhaltig genutzt werden. Know-how ist vorhanden und muss nun angewandt werden. Hier fehlen zum Teil noch die rechtlichen Rahmenbedingungen. In Zukunft werden Verfahren und anwendungsnahen Lösungen gemeinsam mit dem Blick auf gesellschaftliche Akzeptanz entwickelt werden.

Kapitel 4 Astrobiotechnologie

PD Dr. Sascha Jung studierte Medizinische Biotechnologie an der TU Berlin. Anschließend wurde er 2008 an der Christian-Albrechts-Uni-versität zu Kiel im Bereich der Biochemie und Strukturbiologie immunmodulatorischer Pro-teine promoviert. Im Rahmen seiner Tätigkeit als Projektleiter im Exzellenzcluster 'Inflammation

Autor

at Interfaces' in Kiel habilitierte er sich von 2008 bis 2012 auf dem Thema 'Struktur und Funktion antimikrobieller Peptide'. Nachdem er von 2013 bis 2014 als Laborleiter in der industriellen Forschung und Entwicklung tätig war, kehrte er 2015 an die TU Berlin zurück und übernahm am Fachgebiet Angewandte und Molekulare Mikrobiologie die Leitung der Nachwuchsgruppe 'Antifungale Strategien und Wirkstoffe' sowie die Lehre in mehreren Studiengängen. Seine Forschungsschwerpunkte liegen in der biotechnologischen Herstellung und interdisziplinären Untersuchung der Struktur-Funktions-Beziehung von bioaktiven Peptiden und Proteinen. Durch Aufklärung der genauen antimikrobiellen Wirkmechanismen und mittels rationalen Proteindesigns sollen die Peptide/Proteine für eine medizinische Anwendung zur Bekämpfung von multiresistenten Pilzen und Bakterien nutzbar gemacht werden.

Neue Materialien und medizinisch nutzbare Wirkstoffe (z.B. Impfstoffe) werden bereits im Weltall entwickelt, weil die einzigartigen Umweltbedingungen neue Reaktionsmechanismen und -abläufe bei bio-/chemischen Synthesen zulassen. Auf langen bemannten Weltraummissionen oder zukünftigen Kolonien auf dem Mond werden insbesondere Mikroorganismen, aber möglicherweise auch optimierte Pflanzen für die unabhängige Erzeugung von Atemluft, Nahrung, Wasser, Energieträgern und Medikamenten sorgen. Gleichzeitig recyceln die Mikroorganismen anfallende Abfallstoffe, indem sie diese als Substrate für ihr Wachstum verwenden. Eventuell werden sogar schon erste Versuche im Bereich des Terraforming unternommen, d.h. der Erschaffung neuer, für den Menschen besiedlungsfähiger Habitate außerhalb der Erde

Kapitel 5Elektrobiotechnologie

Autoren

Prof. Dr. Falk Harnisch ist Gruppenleiter am Department für Umweltmikrobiologie am Helmholtz-Zentrum für Umweltforschung (UFZ) in Leipzig und als Inhaber der Professur Elektrobio-technologie an die Universität Leipzig assoziiert. Falk Harnisch studierte Biochemie und promo-vierte in Umweltchemie an der Universität

Greifswald. Nach Stationen am Institut für Ökologische und Nachhaltige Chemie der TU Braunschweig und an der University of Queensland/ Australien wechselte er zunächst als Nachwuchsgruppenleiter an das UFZ und habilitierte sich in Biophysikalischer Chemie an der Universität Leipzig. Seine vielfältigen Arbeiten an den Schnittstellen von Mikrobiologie, Elektrochemie und Bioverfah-renstechnik wurden durch mehrere Preise ausgezeichnet; unter anderem durch eine Helmholtz-Nachwuchsgruppe und den Forschungspreis 2020+ des Bundesministeriums für Bildung und Forschung sowie den Forschungspreis des UFZ.

Dr.-Ing. Katrin Dohnt

Die zukünftige Produktion von Chemikalien und Treibstoffen wird nicht nur auf der Nutzung nachwachsender Rohstoffe basieren, sondern auch regenerative elektrische Energiequellen einbinden. Das erfordert die Verknüpfung von chemischen, elektrochemischen, photochemischen, enzymatischen und mikrobiellen Umwandlungsschritten. Die Elektrifizierung chemischer Prozesse kann auch zur Speicherung elektrischer Energie genutzt werden. Die notwendige Verbindung zwischen Chemie- und Energiesektor lässt sich mit etablierten Technologien wie klassischen Elektrosynthesen nur eingeschränkt erreichen. Die Elektrobiotechnologie, d.h. die Kombination von Elektrochemie und Biotechnologie, stellt eine Erweiterung der bisherigen Konzepte dar. Gegenwärtig werden in einer Vielzahl von Power-to-X-Projekten, z.B. Power-to-Chemicals, neue Konzepte für die Kopplung und Flexibilisierung der Energiewirtschaft und der Chemieindustrie entwickelt. Ein weiterer Schritt in Richtung Zukunft: Bioelektrosynthesen als Power-to-X-Verfahren können durch die Verknüpfung mit mechanischen, chemischen, thermischen und biologischen Verfahrensschritten zu einer neuen Art von Bioraffinieren führen - den Elektrobioraffinerien. Elektrobioraffinerien ermöglichen eine gekoppelte Produktion, Speicherung und Nutzung von Elektrizität sowie biobasierten Chemikalien. Die Verbindung von mikrobiellen und elektrochemischen Stoffumwandlungen ermöglicht Synergien, die sich auf die gesamte Prozesskette auswirken können, u.a. durch die Erweiterung des Produktportfolios, Steigerung der Produktivität oder die Erschließung neuer Ausgangsstoffe.

Dänemark. Sie führt das Gelernte aus der Enzymtechnologie, den Enzymkaskaden, der Biokatalyse in nicht-konventionellen Medien und der Reaktionstechnik mit ihrem Team anwendungsbezogen weiter und legt somit ihr Hauptaugenmerk weiter auf die Indust-rielle Biotechnologie, im Speziellen auf die Biokatalyse und Bioprozesstechnik. Dr. Kara beschäftigt sich mit der Entwicklung und der reaktionstechnischen Optimierung neuartiger Enzymkaskaden. Diese Kaskadenreaktionen umfassen multienzymatische, chemoenzymatische und photobiokatalytische Systeme. Seit Juli 2019 ist Dr. Kara auch die Leiterin des Forschungsfelds Industrielle Biotechnologie an der Aarhus Universität.

Autoren

Prof. Dr. Jochen Schmid studierte Biotechnologie an der TU Berlin, wo er 2008 im Bereich der Mikrobiologie und Genetik fungaler Exopolysaccharid-Produzenten promo-vierte. Im Jahr 2009 wechselte er an den Lehrstuhl für Chemie Biogener Rohstoffe unter am TUM Campus für Biotechnologie und Nachha-ltigkeit. Dort leitete er die Arbeitsgruppe Metabolic Engineering und Mikrobielle

Assoc. Prof. Dr.-Ing. habil. Selin Kara forscht im Bereich der Biokatalyse und Bioprozesstechnik. Im Mai 2018 hat sie zu dem Thema „Substrat- und Medium Engineering - Konzepte für biokatalytische Reaktionskaskaden“ an der Technischen Universität Hamburg habilitiert. Seit 2018 leitet sie die „Biocatalysis and Bioprocessing“-Gruppe am Department of Engineering an der Aarhus Universität

Polysaccharide und übernahm im Jahr 2018 kommissarisch die Leitung des Lehrstuhls für Bioverfahrenstechnik. Im Jahr 2019 akzeptierte er einen Ruf an die Norwegian Uni-versity of Science and Technology (NTNU) in Trondheim/ Norwegen, wo er am in-vivo-Bioengineering von Polysacchariden arbeitete. Im Jahr 2020 nahm er einen Ruf an die Westfälische Wilhelms-Universität Münster im Bereich der Mikrobiologie an und forscht dort an der Etablierung und Optimierung biotechnologischer Prozesse mit Bezug zur Bioökonomie, sowie am Design und der Charakterisierung von neuen Polysaccharid-Varianten mittels Metabolic Engineering und Chassis-Entwicklung. Er ist Mitgründer des Biotechnologie-Unternehmens CASCAT GmbH (2014), das sich mit der Etablierung und Kommerzialisierung von chemo-enzymatischen Reaktionskaskaden beschäftigt.

Kapitel 6Zellfreie Biotechnologie

Die „zellfreie“ Umwandlung und Synthese von Produkten mittels enzymatischen Einzel- und Kaskadenreaktionen bietet gegenüber mikrobiellen Umsetzungen oder Fermentationsprozessen einige Vorteile, wie hohe Ausbeuten und Reinheit der Produkte, die im industriellen Maßstab genutzt werden könnten. Durch hoch spezifische Enzyme fallen kaum Nebenprodukte an, was zusätzliche Aufreinigungsschritte einspart und die Kosten erheblich verringern kann. Zentrale Aufgabe ist die Erzeugung von geeigneten Biokatalysatoren (Enzymen oder Enzymkomplexen) durch verbessertes Enzym-Engineering, insbesondere durch leistungsfähige Hochdurchsatzverfahren und Bioinformatik. Zu den visionären Forschungsthemen gehört hier das Design von künstlichen Multienzymkomplexen. Besonders attraktiv sind die ressourcen-effizienten kontinuierlichen Verfahren, für die u.a. Fließbettreaktoren eine Schlüsseltechnologie sind. Stetig verbesserte Methoden zur Enzymimmobilisierung in Verbindung mit wachsender Vielfalt an festen Enzymträgern ermöglichen die Bereitstellung robuster immobilisierter Enzyme für spezifische Prozessbedingungen. Dabei spielen das Design der Oberfläche, spezifische Verbindungen und die Entwicklung im Bereich der additiven Herstellung von Materialien eine wichtige Rolle, um optimierte kontinuierlich betriebene Smart-Reaktoren zu entwickeln.

Autor

Kapitel 7 Insektenbiotechnologie

Die Insektenbiotechnologie wird zur Herstellung verschiedener Basisstoffe wie Chitin, Proteine und Öle sowie anderer Stoffwechselprodukte dienen, die anschließend zu höherwertigen Produkten wie Biopolymeren, Biokraftstoffen, Kosmetika, Beschichtungen oder Feinchemikalien, veredelt werden. Auch schwierige biologische Reststoffe, wie beispielsweise Gülle, könnten als Insektenfutter zum Einsatz kommen. Die Insektenzuchtanlagen werden zudem größere Dimensionen und einen hohen Automatisierungsgrad erreichen. Insektenzuchtanlagen könnten auch eine ähnliche (dezentrale) Verbreitung wie Biogasanlagen erfahren, um verschiedene Reststoffströme der Landwirtschaft und andere biologische Abfälle besser zu nutzen. Neue Wirkstoffe für die Wundbehandlung, Krebstherapie oder zur antiviralen und antibiotischen Therapie werden wahrscheinlich zunehmend in Insekten oder insektenassoziierten Mikroorganismen identifiziert und könnten direkt in diesen großtechnisch hergestellt werden. Antimikrobielle Peptide aus Insekten könnten auch bei der Konservierung von Lebens- und Futtermitteln zum Einsatz kommen und die Anwendung von Antibiotika in der Massentierhaltung und folglich auch das Entstehen von multiresistenten Keimen effektiv verringern. Spezifische Insektenpathogene (neben Viren auch Hefen, Pilze, Bakterien und Nematoden) zur gezielten Bekämpfung von Schad- und Vektorinsekten werden zukünftig auch mittels neuer Insektenzelllinien produziert werden. Kostengünstigere Herstellungsmethoden für RNA, neue Ziele für die gerichtete Abschaltung von Genen mittels RNA-Interferenz sowie innovative Formulierungen zur Anwendung ohne gentechnisch-veränderte Pflanzen lassen zudem eine großflächige Nutzung von RNA-basierten Bekämpfungsmethoden von Schad- und Vektorinsekten erwarten.

Hendrich QuitmannFraunhofer-Institut für Molekularbiologie und Angewandte Oekologie (IME) Gießen

Kapitel 8 Pilzbiotechnologie

Autor

PD Dr. Sascha Jung zur Biografie

Weltweit bedrohen pflanzenpathogene Pilze die Ernten. Jedes Jahr sterben 1,5-2 Millionen Patienten an den Folgen einer Pilzinfektion, mehr als an Tuberkulose und Malaria zusammen, und mit dem Auftreten neuer antimykotikaresistenter Stämme ist zu rechnen. Andererseits dienen Hefen und Pilze seit Jahrtausenden zur Herstellung hochwertiger Nahrungsmittel wie Brot, Käse, Wein und Bier und liefern wertvolle Pharmazeutika wie Antibiotika, Hormone, Statine und viele rekombinante Pharmaproteine. Bereits seit 100 Jahren nutzt die Biotechnologie diese Alleskönner, um Chemikalien herzustellen.Weltweit bedrohen pflanzenpathogene Pilze die Ernten. Jedes Jahr sterben 1,5-2 Millionen Patienten an den Folgen einer Pilzinfektion, mehr als an Tuberkulose und Malaria zusammen, und mit dem Auftreten neuer antimykotikaresistenter Stämme ist zu rechnen. Andererseits dienen Hefen und Pilze seit Jahrtausenden zur Herstellung hochwertiger Nahrungsmittel wie Brot, Käse, Wein und Bier und liefern wertvolle Pharmazeutika wie Antibiotika, Hormone, Statine und viele rekombinante Pharmaproteine. Bereits seit 100 Jahren nutzt die Biotechnologie diese Alleskönner, um Chemikalien herzustellen. Durch die modernen Verfahren der molekularen Biotechnologie (Next-Generation-Sequenzierung, MS, CRISPR/Cas, iChip, etc.), mit denen sich Pilzstämme gentechnisch modifizieren, analysieren und kultivieren lassen, hat sich das Produktspektrum sehr erweitert. Es ist eine Frage der Zeit, bis Ko-Kultivierungsansätze die Kultivierung von bisher nicht kultivierbaren Pilzen ermöglichen und zur Entdeckung weiterer neuer Wirkstoffe führen werden (98 % der vermuteten Pilzspezies sind wissenschaftlich noch nicht untersucht worden). Pilze sind auch als Fleischersatzprodukte von Interesse und sogar als Lederersatz und Baumaterial mit ganz besonderen Eigenschaften. Pilze werden maßgeblich zum Übergang von einer klima- und umweltschädlichen Erdöl-basierten Ökonomie hin zu einer nachhaltigen Bioökonomie beitragen. Dabei geht es nicht zwangsläufig darum, alle chemischen Herstellungsprozesse durch pilz- oder biobasierte biochemische Verfahren zu ersetzen, sondern Chemie und Biologie zu nachhaltigen effizienten Prozessen zu kombinieren, um den Verbrauch und die Abhängigkeit vom Erdöl zu minimieren.

Kapitel 9Pflanzenbiotechnologie

Autor

Dr. Dr.-Ing. Johannes Buyel ist Biotechnologe und Bioprozess-ingenieur. Seit 2015 leitet er die Abteilung Bioprozessentwicklung am Fraunhofer-Institut für Moleku-larbiologie und Angewandte Oekologie IME in Aachen, wobei er

sich vor allem mit Proteinexpression, -reinigung und der Modellierung der zugrundeliegenden Mechanismen befasst. In der Abteilung von Johannes Buyel werden neben klassischen Produktionsplattformen vor allem nachhaltige, pflanzliche Expressionssysteme erforscht, mit denen im großen Maßstab und kostengünstig Biopharmazeutika produziert werden können. Die Arbeiten erstrecken sich dabei vom Screening in wenigen Mikrolitern bis hin zum Pilotmaßstab mit mehreren hundert Kilogramm Biomasse. Als Dozent ist Johannes Buyel an der RWTH Aachen University in den Themenbereichen Pharmazeutikaherstellung und Versuchsplanung aktiv.

Der prognostizierte Durchbruch der Farm im Turm ist bisher aus verschiedenen Gründen ausgeblieben. Die Kultivierung von gentechnisch veränderten Pflanzen in geschlossenen Anlagen, wie vertikalen Farmen (engl.: Vertical Farm), kann vielleicht dazu beitragen, Vorbehalte bei Konsumenten abzubauen und die Diskussion auf wissenschaftliche Erkenntnisse zurückzuführen.Nachhaltigkeitsaspekte könnten in Zukunft auch den Ausschlag für Pflanzen als Produktionssystem für Biopharmazeutika anstelle von Zellkulturen geben. Pflanzen sind nachwachsende single-use-Bioreaktoren, die zudem vollständig biologisch abgebaut werden können. Im Pharmabereich wurden in den letzten Jahren teilweise vollautomatisierte Pilotanlagen entworfen, mit denen jeweils mehrere hundert Tonnen Biomasse bzw. mehrere hundert Kilogramm Wirkstoff pro Jahr hergestellt werden können.Durch die kontrollierten Bedingungen bei der Kultivierung eröffnen sich neue Möglichkeiten wie die Verwendung der Pflanzen als essbare Impfstoffe. Eine zirkuläre Produktion kann durch Vertical Farms selbst in urbanen Ballungsräumen realisiert werden. Pflanzen werden dabei auf mehreren Ebenen angebaut und zu Lebensmitteln verarbeitet. Die Reststoffe dienen wiederum Tieren als Nahrungsgrundlage.

Autoren

halt an die Cornell University. Seit 2017 ist er Nachwuchsgruppenleiter in der Umweltbiotechnologie an der Universität Tübingen. Seine Forschung beschäftigt sich mit der genetischen Veränderung von anaeroben, gasfermentierenden Mikroben für die Synthesegasfermentation und Power-to-X-Anwendungen, der Integration von Bioprozessen mit nicht-genetisch veränderten Mikroben in definierten Kulturen zur Erweiterung des Produktspektrums der Gasfermentation sowie mit der Interaktion von methanogenen Archaeen und deren Viren.

Jun.-Prof. Dr. Alexander Grünberger Zur Biografie

Dr. Bastian Molitor studierte Biologie an der Ruhr-Universität Bochum und wurde dort 2013 an der Fakultät für Biologie und Biotechnologie promoviert. Er arbeitete zunächst als Postdoc an der RWTH Aachen im Institut für Angewandte Mikrobiologie. Danach wechselte er für einen 2-jährigen DFG-geförderten Forschungsaufent-

Kapitel 10 Lebensmittelbiotechnologie

Um die Nahrungsmittelversorgung von 10 Milliarden Menschen im Jahre 2050 zu gewährleisten, muss die nachhaltige landwirtschaftliche Produktion von Getreide, Gemüse, Obst, Nüssen und proteinreichen pflanzlichen Produkten zukünftig gestärkt werden. Parallel wird die biotechnologische Herstellung von (Single-Cell-) Protein zur Notwendigkeit werden, um die schädlichen Folgen der landwirtschaft-lichen Herstellung proteinreicher Nahrung (z.B. Fleisch, Fisch, Milch, Eier, Soja) zu vermeiden. Zudem können pflanzliche Fleischersatzprodukte sowie tierischer „Ersatz“ aus Insekten und möglicherweise auch im Labor gezüchtetes Fleisch zu einem Gleichgewicht zwischen Ökologie und Ökonomie beitragen und eine nach-haltige Proteinversorgung ermöglichen. Die Integration von biotechnologischen Prozessen in vorhandene Versorgungs-ketten ließe sich technisch schnell umsetzen. Weiter von einer Markteinführung entfernt sind hingegen biotechnologisch erzeugte in-vitro-Fleischprodukte. Eine Kombination von Single-Cell-Protein aus Bakterien, Hefen oder Pilzen mit Pflanzen- oder Insektenprotein könnte die Abdeckung aller für den Menschen es-sentiellen Aminosäuren in entsprechend erzeugten Nahrungsmitteln gewährleisten. Zur Optimierung der Geruchs- und Geschmackseigenschaften sowie des Nähr-wertes im Sinne funktioneller Lebensmittel und personalisierter Ernährung eignet sich die gentechnische Veränderung der Mikroorganismen. Sie ist prinzipiell einfacher als bei Pflanzen und erlaubt die Produktion in geschlossenen Anlagen (Bioreaktoren/Fermentern). Entscheidende Voraussetzung für ihren Markterfolg bleibt die Akzeptanz beim Verbraucher.

Autoren

Kapitel 11Mikrobiome

Dr.-Ing. Katrin Dohnt

Mikrobiome sind von Natur aus Meister der Kreislaufwirtschaft und treiben die globalen elemen-taren Kreisläufe bis heute unermüdlich an. Bessere Kenntnisse über die Zusammensetzung und das Zusammenwirken von Mikrobiomen z.B. beim Prozess der anaeroben Vergärung versetzen uns in die Lage, sie zur effizienten Erzeugung von Biogas zu nutzen und z.B. bestmögliche Kompromisse zwischen Prozessstabilität und -effizienz zu finden. Gezielt ausgewählte Organis-men oder Konsortien, abiotische Faktoren wie Fütterungsregime oder Temperatur erlauben es, den Prozess optimal und dynamisch zu steuern. Darüber hinaus können Biogasmikrobiome durch pH-Absenkung veranlasst werden, andere End-produkte als Methan zu liefern, etwa mittelkettige Fettsäuren wie Caproat und Caprylat im Rahmen der Carboxylat-Platform. Dies sind erst die ersten Schritte des Microbial Resource Managements, in dem Mikrobiome gezielt auch als definierte, synthetische Mikrobiome, einge-setzt werden, um aus Abfallströmen hochwertige Chemikalien zu gewinnen. Darmbakterien spielen für die Gesundheit eines Menschen eine wichtige Rolle, doch trotz der steigenden Zahl medizinischer Studien zu Mikrobiomen ist heute noch vieles unklar, z.B. ob Ver-änderungen in der Zusammensetzung des Mikrobioms von Patienten eine Ursache oder eine Folge einer bestimmten Erkrankung sind. Oder, wie einige Beobachtungen nahelegen, ob die Metabolite des gastrointestinalen Mikrobioms einen Einfluss auf die Gehirnaktivität und das Ver-halten des Wirtes ausüben und somit auch bei Erkrankungen mit psychischen Symptomen von Bedeutung sind. Oft sind diese Ergebnisse schwer reproduzierbar, die nachgewiesenen Effekte sehr klein, Human-studien eher selten und eine Übertragbarkeit von Laborstudien auf den Menschen nur bedingt möglich. Hinzu kommt, dass etwa 60% der Mikroorganismen des humanen Darmmikrobioms bis-her noch nicht bekannt sind. Analysen des Darmmikrobioms, die Aufschluss über die Veranlagung zu Übergewicht geben oder Diäten zur Vorbeugung von Krankheiten oder Leistungssteigerung nahelegen, fehlt derzeit noch die wissenschaftliche Grundlage.

Jun.-Prof. Dr. Alexander Grünberger Zur Biografie

Dr. Florian Centler studierte ange-wandte Systemwissenschaften in Osnabrück und promovierte anschlie-ßend in der Systembiologie an der Friedrich-Schiller-Universität Jena. Er wechselte 2007 nach Leipzig an das Helmholtz-Zentrum für Umweltfor-

schung - UFZ, wo er zunächst als PostDoc tätig war. 2015 übernahm er die Leitung einer BMBF-finanzierte Nachwuchsforschungs-gruppe, die sich mit am Biogasprozess beteiligten Mikrobiomen beschäftigt. Dabei werden experimentelle Methoden mit Methoden der mathematischen Modellierung kombiniert, um mechanistische Einsichten in die Dynamik dieser komplexen Systeme zu erzielen.

Autoren

Dr. Thomas Classen ist Biochemiker und Gruppenleiter für Enzymologie am Forschungszentrum Jülich. Dort hat er ebenfalls seine Nachwuchsgruppe für ‚Sekundärmetabolismus-Enzymologie‘. Seine Forschungsthemen liegen dabei immer im Grenzgebiet zwischen der Enzymologie und

Organischen Chemie. Seine Gruppe versucht, neue Enzyme zu identifizieren, zu verstehen und für eine nachhaltige, selektive Chemie nutzbar zu machen. Die Felder Naturstoffbiosynthese, Enzymologie und allgemeine/organische Chemie vertritt er dabei als Lehrbeauftragter an der Heinrich-Heine-Universität in Düsseldorf.

Dr.-Ing. Felix Krujatz schloss 2011 das Studium der Biotechnologie an der TU Braunschweig . Im Anschluss wechselte er an den Lehrstuhl für Bioverfahrenstechnik der TU Dresden und arbeitet im Zeitraum von 2011 – 2013 in zwei interdisziplinär besetzten ESF-Nachwuchsfor-schergruppen an der Entwicklung von biotech-

nologischen Verfahren zur Wirkstoffgewinnung aus Pflanzenzellen und zur lichtgetriebenen Wasserstoffsynthese aus Purpurbakterien. Im Jahr 2016 promovierte er summa cum laude zum Thema „Entwicklung und Evaluie-rung neuer Bioreaktorkonzepte für phototrophe Mikroorganismen“. Seine Arbeiten zur Nutzung von 3D-Druck-Technologien im Bereich der (Photo-) Biotechnologie wurden mehrfach ausgezeichnete, u.a. mit dem Nach-wuchsforscherpreis der Sächsischen Akademie der Wissenschaften 2016 sowie dem Dissertationspreis der Commerzbankstiftung 2017. Seit der Pro-motion forscht er am Institut für Naturstofftechnik der TU Dresden in der Arbeitsgruppe Pflanzen- und Algenbiotechnologie an der Entwicklung indu-strieller Mikroalgenprozesse, u.a. zur Produktion von sekundären Carote-noiden und Pigmenten für die Kosmetikindustrie, zur algenbasierten Reini-gung von industriellen Prozessabwässern sowie zur gezielten Ko-Kultivierung von Mikroalgen mit Säugetierzellen im Zuge regenerativer Therapien.

Kapitel 12Marine und New-to-nature-Naturstoffe

Für eine effiziente Produktion von biologisch wirksamen Naturstoffen werden alterna-tive rekombinante Produktionsorganismen gesucht. Vielversprechend sind Grünalgen und Cyanobakterien, die durch ihre metabolische Flexibilität sowohl CO2 als auch organische Kohlenstoffquellen als Substrate nutzen können. Voraussetzung ist die Entschlüsselung weiterer genomischer Informationen sowie die Weiterentwicklung und Adaption molekularbiologischer Methoden für diese Klasse von Produktionsorganismen, um synthetische Stoffwechselwege zu entwerfen, die eine effi-zientere Kohlenstoffnutzung ermöglichen. Die Biotechnologie muss über die klassi-schen biotechnologischen Kultivierungsmethoden hinausgehen: Es gilt, komplexe Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Partnern zu verstehen und technische Systeme zu entwerfen, die eine stabile Prozessperformance von Ko-Kulturen mit syner-gistischen Prozessaufgaben ermöglichen. Die für eine flexible Produktion in industri-ellen Anlagen geforderte Modularität muss sich auch auf zellulärer Ebene wiederfinden. Denkbar sind hier synthetische Kaskadensysteme zur Vorstufenproduktion von Natur-stoffen, die nicht toxisch sind und aus der Zelle ausgeschleust werden können, um dann durch ein weiteres biologisches Modul verarbeitet zu werden.

Die Modularität schließt auch kombinatorische Ansätze der Green Chemistry mit diesen biologischen Naturstofffabriken ein. Um die Hürde zum Markteintritt neuer Naturstoffprodukte zu verringern, bedarf es neuer Methoden der Wirksamkeitstestung. Zielführende Ansätze kommen hier aus dem Tissue Engineering und dem 3D-Druck zur Entwicklung von Modellsystemen für eine beschleunigte Wirkstoffqualifizierung.

Autoren

Prof. Dr. Janina Bahnemann absol-vierte ihr Bachelor- und Masterstu-dium „Life Science - Cells and Mole-cules“ an der Leibniz Universität Hannover und promovierte 2014 an der Technischen Universität Ham-burg-Harburg am Institut für Bio-

Kapitel 13 Biotechnologie ganz klein!

In der Biotechnologie wird die Mikrofluidik zunehmend beim Tissue Engineering, in der medizi-nischen Diagnostik, für miniaturisierte Ultra-Hochdurchsatz-Screenings und für Einzelzell-Kultivierungen und -Analysen eingesetzt. An der Schnittstelle von Tissue Engineering und Mikro-fluidik entstehen die sogenannten „Organ-on-a-Chip“-Systeme, mit denen die Anzahl von Tier-versuchen signifikant reduziert werden könnte. Derzeit existierende Organ-on-a-Chip-Systeme - mit Gewebezellen von Leber, Niere, Darm, Haut und Lunge - sind für pharmakokinetische Unter-suchungen, wie z.B. des Metabolismus und der Toxizität von pharmazeutischen Verbindungen im menschlichen Körper, von großer Bedeutung. Die Kombination mehrerer Gewebe und Organe auf einem Chip wird “Multi-Organ-on-a-Chip” genannt. Angesichts des Entwicklungstempos von Lab-on-a-Chip(LOC)-Systemen ist es wahr-scheinlich, dass innerhalb der nächsten 20 Jahre erste „Human-” bzw. “Patient-on-a-Chip“- Systeme für systematische Toxizitäts- und Wirkstoff-Screenings verwendet werden könnten. Solche Systeme würden dann alle im menschlichen Körper enthaltenen Organe und deren Funk-tionen nachstellen, was besonders für den Bereich der personalisierten Medizin große Perspektiven bietet. Die Mikrosystemtechnik ermöglicht zudem die Entwicklung robuster, kostengünstiger, portabler Schnelltests, die auch außerhalb von Laboren angewendet werden können (“Point-of-Care” Diagnostik). Miniaturisierte Screening-Systeme, wie z.B. parallele Mikrobioreaktoren, werden verbreitet Anwendung in der industriellen Biotechnologie finden.Dank der Fortschritte im Bereich der Automatisierung könnten hierdurch Millionen - vielleicht sogar Milliarden - von Bakterienstämmen und Kultivierungsparametern gleichzeitig getestet

prozess- und Biosystemtechnik. Nach ihrer Promotion arbeitete sie zunächst bei dem Medizinprodukteunternehmen „PlantTec Medical“, bevor sie 2015 als Postdoktorandin an das California Institute of Technology (Caltech, USA) wechselte. Von 2017 bis 2022 war sie Emmy Noether-Nachwuchsgruppenleiterin am Institut für Technische Chemie der Leibniz Universität Hannover und hatte von 2021 bis 2022 eine Vertretungsprofessur an der Technischen Fakultät der Universität Bielefeld. Seit April 2022 ist sie Professorin am Institut für Physik der Universität Augsburg. Ihre Forschungsschwerpunkte liegen derzeit im Bereich der Zellkultur- und Mikrosystemtechnik sowie der Entwicklung von Lab-on-a-Chip-basierten Biosensoren und der Point-of-Care Diagnostik.

Jun.-Prof. Dr. Alexander Grünberger Zur Biografie

werden, um geeignete Produktionsstämme für die Herstellung verschiedener Wirk- und Wertsubstanzen zu finden. Barrieren für den Durchbruch von Lab-on-a-Chip-Systemen bestehen noch in der aufwendigen Entwicklung und Fertigung und darin, dass innovative Prototypen oftmals nicht direkt in markttaugliche Endprodukte zu überführen sind. Die 3D-Drucktechnologie dürfte diese Hindernisse in naher Zukunft beseitigen und das sogenannte „Rapid Prototyping“ die Entwicklungsprozesse beschleunigen.

Autoren

Kapitel 14 Durchblick auf allen Skalen

Analysen zur simultanen und umfassenden Erfassung von Biomolekülen, oftmals als "Omics" zusammengefasst, haben sich als Standardmethoden etabliert. Insbesondere „next generation“ DNA/RNA-Sequenzierungstechnologien haben sich dynamischer entwickelt als vorhergesagt. Daraus resultieren eine über-exponentielle Zunahme und Generierung von “Big Data” und die Notwendigkeit für mathematische Modellierungen und Methoden des maschinellen Lernens. Die zunehmende Miniaturisierung von Bioreaktoren erlaubt heute nicht nur das Screening von Zellen im Hochdurchsatz, sondern auch die Untersuchung kleinster Zellpopulationen bis hin zu einzelnen Zellen. Auch wenn ein umfassendes Modellverständnis von Zellen und Lebewesen noch fern ist, haben sich für Teilgebiete sehr erfolgreiche Strategien herauskristallisiert. Neben der traditionellen Selektion von Zufallsmutationen kann man bereits für zahlreiche Mikroorganismen genomweite metabolische Netzwerkmodelle zum optimalen Design des Stoffwechsels mikrobieller Zellfabriken nutzen (rational metabolic engineering). Durch modellgestützte Ansätze werden Produktion und Wachstum gekoppelt und dann überlegene Varianten durch adaptive oder gerichtete Evolution im Labor selektiert. Die Synthetische Biologie transformiert gerade die Molekularbiologie in eine Ingenieurwissenschaft, die analog der Elektrotechnik verschiedene Funktionseinheiten aus standardisierten Bauteilen modular zusammensetzt. Viele neue Komponenten haben die Möglichkeiten der Regulation biologischer Systeme enorm erweitert. Das Ideal ist die Optimierung mikrobieller Zellfabriken durch selbstregulierende Systeme, in denen sich metabolische Aktivitäten autonom, d.h. ohne externe Trigger, dynamisch anpassen. Um unerwünschte intrazelluläre Interaktionen zu minimieren und biologische Systeme präziser kontrollieren zu können, erzeugt man Minimalzellen (Chassis). Sie enthalten idealerweise nur noch das für Reproduktion und Zellerhalt notwendige genomische Repertoire, welches für den jeweiligen Anwendungszweck erweitert werden kann.

Dr.-Ing. Birgitta Ebert Zur Biografie

Dr. Dr.-Ing. Johannes Buyel zur Biografie

Dr. Uwe Jandt studierte Informationstechnik an der TU Chemnitz und promovierte im Bereich bildgebender medizinischer Systeme an der Universität Ulm sowie den Philips

Research Labs, Hamburg. Von 2013 bis 2019 war er wissenschaftlicher Gruppenleiter an der TU Hamburg am Institut für Bioprozess- und Biosystemtechnik. Dort befasste er sich mit computer- und robotergestützten Methoden für das Enzym-Engineering, sowie die Manipulation des Stoffwechsels von Säugerzellkulturen. Im Jahr 2020 wechselte er an das Deutsche Elektronen-Synchrotron DESY und koordiniert aktuell die wissenschaftliche IT-Plattform "HIFIS" für alle Forschungszentren der Helmholtz-Gemeinschaft.

Prof. Dr. Jochen Schmid Zur Biografie

Dr.-Ing. Hannes Link ist Professor für Bacterial Metabolomics an der Universität Tübingen. Er studierte von 2000-2005 Chemie-Ingenieurwesen an der TU München und promovierte dort 2009 am Lehrstuhl für Bioverfahrenstechnik. Nach 5 Jahren als Postdoc an der ETH Zürich leitete er von 2015-2020 eine Emmy-Noether-Nachwuchs-

gruppe am MPI für terrestrische Mikrobiologie in Marburg. Seine Forschungs-gruppe untersucht Stoffwechselnetzwerke und Interaktionen von Metaboliten mit Regulatoren der Gen-Expression. Das Ziel ist es, den bakteriellen Stoffwech-sel gezielt zu verändern und für biotechnologische und medizinische Anwen-dungen zu nutzen. Diese Arbeiten umfassen die Entwicklung von Metabolomik-Methoden, um Metabolite und Stoffflüsse zu quantifizieren.

Jun.-Prof. Dr. Alexander Grünberger Zur Biografie

Dr. Florian Centler zur Biografie

Biotechnische Prozesse profitieren ebenfalls von Modellierungen. Für großtech-nische Produkte lassen sich optimale Prozessketten identifizieren, bei pharma-zeutischen Produkten liegt der Vorteil der beschleunigten Prozessentwicklung im frühen Markteintritt. Data-Mining-Methoden, basierend auf immer größeren und statistisch besser abgesicherten Datensätzen, setzen sich auch in der Biotechno-logie durch. Die Verknüpfung physikalischer und biochemischer Modelle (hybri-de Modellierung) ermöglicht verbesserte Modellvorhersagen und beschleunig-tes "Lernen". Dank zunehmender Stabilität und Rauschtoleranz von Quantenr-echnern wird in den nächsten zwei Jahrzehnten eine quantitative Beschreibung molekularer Interaktionen zwischen biochemischen Reaktionspartnern möglich sein.

Autor

Prof. Dr. Klaus Eyer stammt aus Naters in der Schweiz. Er beendete sein Studium der Pharmazeu-tischen Wissenschaften an der ETH Zürich 2010. 2014 promovierte er im Bereich Bioanalytik. Danach verließ er die Schweiz und begann

als Postdoktorand am ESPCI in Paris. 2016 erhielt er ein Branco-Weiss-Stipendium und war weiterhin als Junior-Gruppenleiter am ESPCI und als assoziierter Forscher am Pasteur Institut in Paris tätig. Er erhielt 2018 ein ERC-Startstipendium und begann im August 2019 seine derzeitige Position als Assistenzprofessor am Institut für Pharmazeutische Wissenschaften. Seine Arbeitsgruppe konzentriert sich auf die Entwicklung und Anwendung funktioneller Einzelzellanalyse-systeme im Kontext komplexer immunologischer Vorgänge in Gesundheit und Krankheit. Die Forschung seiner Gruppe konzentriert sich derzeit auf eine neuartige quantitative Beschrei-bung und Anwendung von Impfschutz und auf die Entwicklung neuer diagnostische, prognostische und therapeutische Strategien.

Kapitel 15 Komplett-Check

Dezentralisierung, Personalisierung und Systemanalyse werden die medizinische Diagnostik in den nächsten 20 Jahren stark verändern. Zukünftige diagnostische Methoden, die im Verbund eine Vielzahl von Parametern im Patienten messen, miteinander vernetzen und dynamisch interpretieren, werden auch Prognosen und im Idealfall therapeutische Vorschläge liefern. Eine Kombination verschiedenster Techniken wird uns diese Daten liefern. Die Analyse des Immunsystem, sogenanntes Immunmonitoring, könnte es uns ermöglichen, viele krankhafte Veränderungen in ihrem Anfangsstadium zu erkennen und entsprechend zu behandeln, bevor irreparable Schäden im Gewebe auftreten. Präventive oder frühzeitige therapeutische Eingriffe sind unbestrittene Vorteile der individualisierten Medizin. Sie führen zu einer höheren Lebensqualität für Patienten und finanzielle Entlastungen im Gesundheitswesen. Allerdings bestehen auch soziale und rechtliche Risiken im Zusammenhang mit den generierten Datensätzen, Stichwort ‘gläserner Patient’. Die Gefahr besteht, dass die Solidarität der Versichertengemeinschaft - gegenwärtig dadurch gegeben, dass es jeden jederzeit treffen kann – in Zukunft auf Grundlage der individuellen Wahrscheinlichkeiten für Krankheiten in Frage gestellt wird.

Als Gesellschaft und Wissenschaft müssen wir uns diesen wichtigen Fragen stellen und werden gezwungen sein, einen gesellschaftlichen Konsens herzustellen, welcher in jedem Fall ein deutliches Maß an Solidarität mit den gesundheitlich Schwachen wahrt.

Kapitel 16 Der engineerte Mensch

Autorin

Dank der Fortschritte in den letzten zwei Jahrzehnten stehen somatische Gentherapien nach anfänglichen Rückschlägen vor dem Einzug in die Klinik und es gibt bereits erste Marktzulas-sungen. Gentherapien und zelluläre Therapeutika kündigen den Wandel zur personalisierten Medizin an, die in wenigen Jahrzehnten eine Option bei der Behandlung von schweren Krank-heiten sein könnte. Spektakuläre Erfolge bei unterschiedlichsten Indikationen lassen ahnen, dass neben schweren Erbkrankheiten auch degenerative Erkrankungen, Infektionen und verschiedene Krebsformen mit gentherapeutischen Eingriffen behandelbar sein werden. Das „Engineering“ von Immunzellen zur Bekämpfung pathogener Eindringlinge und Tumorzellen profitiert von den methodischen Fortschritten der Gen-Editierung und der Synthetischen Biolog-ie. Hier bestehen die Hürden in der komplizierten Funktionsweise des Immunsystems mit dem Risiko von unerwünschten Nebenwirkungen. Entscheidend ist die Präzision des Eingriffs ins zelluläre Erbgut, denn off-target-Veränderungen können fatale Folgen haben.

Dr.-Ing. Katrin Dohnt Technische Universität Braunschweig

Die jüngsten Fortschritte auf dem Gebiet der Gen-Editierung und bei der Entwicklung effizienter Darreichungsformen für nicht-virale Vektoren versprechen erhebliche Verbesserungen. Insbesondere CRISPR/Cas9 hat ein großes Potential für Gentherapien. Die stetig erweiterte Palette an CRISPR-assoziierten (Cas)-Effektorproteinen, die ein weites Funktionsspektrum abdecken, erlaubt ganz neue Eingriffe vom chemischen Austausch einzelner Nukleotidbasen oder der Aktivierung bzw. Abschaltung von Genen bis zum Einbau von Fremd-DNA an genau definierten Stellen des Ziel-Genoms, ohne auf den homologen Reparaturprozess der Zellen angewiesen zu sein. Ein ethisches Problem bereiten Keimbahneingriffe, denn das „Engineering“ von Menschen durch Eingriffe in das Genom von Keimzellen und embryonalen Zellen ist keine hypothetische Zukunftsvision mehr. Noch reicht das biologische Wissen nicht aus, die gesundheitlichen Risiken valide einzuschätzen. Doch moderne gentechnische Werkzeuge werden immer präziser und neue Erkenntnisse aus der Genomforschung bringen Licht in die komplizier-ten Zusammenhänge von Genotyp und Phänotyp. Wenn auch vielerorts rechtliche, moralische und religiöse Barrieren bestehen, ist zu erwarten, dass künftig nicht nur individuelle therapeutische Ziele verfolgt werden. Vor dem Hintergrund der heutigen technologischen Möglichkeiten und den historischen Erfahrungen aus der ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts muss dringend geklärt werden, ob und welche Zielvorstellungen Eingriffe in das Erbgut zukünftiger Generationen rechtfertigen und wie die Würde und Freiheit des Individuums bewahrt werden können.

Autoren

Kapitel 173D-Druck

Prof. Dr. Janina Bahnemann Zur Biografie

In zahlreichen Bereichen der Biotechnologie werden 3D-Drucktechnologien zunehmend als Alternativen zu klassischen Fertigungsverfahren eingesetzt. Während die Hersteller von 3D-Druckern zu Beginn hauptsächlich auf die Anforderungen von Maschinenbauern fokussiert waren, hat sich in den letzten Jahren auch das 3D-Bioprinting enorm weiterent-wickelt. Durch den zunehmenden Einsatz des 3D-Drucks für biologische und medizinische Anwendungen (z.B. in der Zahnmedizin) liegt ein starker Fokus auf der Entwicklung neuer, biokompatibler sowie bioresorbierbarer Materialien. Derzeit entwickelt sich die 3D-Drucktechnologie stetig weiter, so dass immer schnellere, präzisere und günstigere 3D-Drucker auf den Markt kommen. Der 3D-Druck ist aus den meisten (biotechnologischen) Laboren - insbesondere für die Prototypentwicklung - kaum noch wegzudenken. Allerdings sind die Aussichten der Entwicklung kommerzieller Produ-kte mittels 3D-Druck innerhalb der verschiedenen Forschungsfelder sehr unterschiedlich:

Jun.-Prof. Dr. Alexander Grünberger studierte am KIT Bioingenieurswesen bevor er im Anschluss an das Forschungszentrum Jülich GmbH, Institut für Bio- und Geowissenschaften (IBG1) wechselte. Im Rahmen seiner Doktorarbeit beschäftigte er sich dort

mit der Entwicklung und Anwendung neuer mikrofluidischer Systeme für die Untersuchung von Wachstums- sowie Produktionsp-rozessen industriell relevanter Mikroorganismen und promovierte an der RWTH Aachen führte. Nach seiner Postdoktorandenzeit am IBG1 mit dem Forschungsschwerpunkt Optogenetik und Einzelzell-kultivierung wurde er als Juniorprofessor auf die neue Arbeitsgruppe Multiscale Bioengineering an der Technischen Fakultät der Univer-sität Bielefeld berufen. Dort beschäftigt er sich gegenwärtig mit der Etablierung und Anwendung von mikrofludischen Methoden als Werkzeug für die Biotechnologie. Schwerpunkt und Ziel seiner gegenwärtigen und geplanten Forschungsvorhaben ist die Integration und Anwendung von mikrofluidischen Methoden im Bereich industrieller Mikrobiologie und Bioprozessentwicklung.

Während sich beispielsweise der 3D-Druck von Knochenimplantaten bereits weit entwickelt hat, ist im Bereich des Tissue Engineerings noch viel Forschungsarbeit nötig, bis einmal der Traum vom 3D-gedruckten Organ Wirklichkeit wird. Durch den stetigen technologischen Fortschritt im Bereich des 3D-Drucks (wie z.B. die 2-Photonen-Polymerisation) können allerdings bereits sehr präzise Strukturen im Nanometer-Bereich gedruckt werden. Eine Umsetzung dieser Drucktechnologien für biologische Materialien wäre ein großer Schritt in Richtung 3D-Druck von Geweben und ganzen Organen.

Autoren

Prof. Dr. Jochen Schmid Zur Biografie

RWTH Aachen, wo sie die Arbeitsgruppe Systembiotechno-logie leitete. Im Jahr 2016 war Birgitta Ebert als Gastwissen-schaftlerin an der University of California in Berkeley und am Joint BioEnergy Institute (USA) tätig. Im April 2019 wechselte sie ist an das Australian Institute for Bioengineering and Nanotechnology an der University of Queensland (Australien). Schwerpunkt ihrer Forschungsaktivitäten ist das rationale Engineering mikrobieller Zellfabriken, für welches sie und ihre Mitarbeiter Werkzeuge der synthetischen Biolo-gie, systembiotechnologische Analysen und modellgestützte Ansätze einsetzen. Der Fokus liegt dabei auf der biobasierten Synthese von Terpenoiden und Oleochemikalien.

Dr.-Ing. Birgitta Ebert studier-te Chemieingenieurwesen an der Technischen Universität Dortmund, an der sie auch auf dem Gebiet der Systembio-technologie promovierte. Im Anschluss wechselte sie an die

Kapitel 18 Biomaterialien

Die Materialwissenschaften werden zukünftig stark biologisiert werden. Durch die Verquickung anorganischer und biologischer Komponenten lassen sich biobasierte Materialien mit völlig neuen und intelligenten Eigenschaften herstellen, die sich durch Selbstassemblierung, Reproduktion und Adaption auszeichnen. Neben responsiven Textilien, selbstheilenden Baustoffen und intelligenter Biosensorik in der medizinischen Diagnostik sind Anwendungen in der Gebäudetechnik zur Beschattung, Wärmedämmung oder als Feuchtigkeits- oder Luftbarriere denkbar. Biologische Roboter, sog. Bio- oder Xenobots, die sich mit Hilfe von Muskelzellen fortbewegen können, werden in Zukunft dazu dienen, zielgenau Medikamente zu bestimmten Stellen im menschlichen Körper zu liefern oder Plaques aus dem Inneren von Arterien zu entfernen. Zur Beseitigung giftiger oder radioaktiver Abfälle oder Mikroplastik könnten sie ebenfalls hilfreich sein. Maschinelles Lernen, das für das Design der Mikro-Roboter eingesetzt wird, oder der 3D-Druck von Geweben werden viele weitere Möglichkeiten eröffnen. Sowohl die langfristige stabile Informationsspeicherung in DNA als auch das schnelle Abrufen von Daten von DNA-basierten Speichersystemen werden bald wettbewerbsfähig sein. Das Potential der DNA-basierten Informationsspeicherung ist damit jedoch bei weitem nicht ausgeschöpft. Mit Hilfe der Methoden der Genom-Editierung und molekularen Sensoren, die gezielte Genommodifikationen auslösen, könnten Zellen zukünftig auch als lebende Datenschreiber eingesetzt werden. Beispiele wie diese mögen weit hergeholt erscheinen, aber die ersten erfolgreichen Schritte wurden gemacht.

Kapitel 19 Biotechnologie-Ausbildung

Autor

PD Dr. Sascha Jung zur Biografie

Ein gestärkter akademischer Mittelbau, u.a. durch deutlich mehr unbefristete Anstellungsverhältnisse unterhalb von Professuren, kann die Qualität der Lehre, aber auch die notwendige Quantität deutlich erhöhen. Um die Mobilität von Studierenden und auch des akademischen Mittelbaus zu erhöhen, sollte es im Studium, während der Promotion und der Postdoc-Phase gezielte Programme für Auslandsaufenthalte geben, die universitär organisiert sind. Anstelle von zunehmender Konkurrenz um Drittmittel sollte eine konstruktive Zusammenarbeit von Bildungseinrichtungen und Forschungsinstitutionen gefördert werden. Das Bachelorstudium sollte mehr Gestaltungsfreiheit gewähren, um dadurch Individualität zu fördern und die Chancen aus unterschiedlichen Betrachtungsweisen nutzen zu können. Verbindliche Vorgaben ermöglichen die einheitliche Vermittlung grundlegender Standards. Das ist grundsätzlich zu befürworten und zu stärken, da wichtiges Grundlagenwissen, z.B. in Chemie, Physik, Mathematik etc., bei den Studierenden oftmals lückenhaft ist. Strikte Vorgaben bei den Inhalten bergen jedoch die Gefahr, dass Probleme immer auf die gleiche Art und Weise betrachtet und angegangen werden, was Innovation im Keim erstickt. Daher muss zusätzlich zur Vermittlung des Grundwissens Raum und Zeit für eine individuelle Gestaltung von Ausbildung und Studium ermöglicht werden.Wenn die genannten Punkte entschlossen und zügig angegangen werden, besteht in Zukunft die Aussicht, dass einerseits die Inhalte von Ausbildung und Studium im kontinuierlichen Dialog mit den späteren Arbeitgebern flexibel angepasst werden können und andererseits ein steter „Nachschub“ an qualifizierten Mitarbeitern gewährleistet ist, die durch ihre Individualität zu kreativen Lösungen fähig sind und zu Synergien beitragen.

Biotechnologie ganz groß!

Im Zeitalter der Bioökonomie

1/1

Biotechnologie ganz groß

Einleitung

Die Biotechnologie beschäftigt sich im Allgemeinen mit der Erforschung und vor allem mit der Anwendung von Enzymen, Zellen und ganzen Organismen, um ein breites Spektrum an gesellschaftlich relevanten Produkte bereit zu stellen. Dabei wird die Entwicklung und Etablierung nachhaltiger Verfahren immer wichtiger, so dass die Biotechnologie eine der wichtigsten Säulen der aufstrebenden Bioökonomie darstellt. Neue Prozesse, Produkte, Produktionsplattformen und die Digitalisierung sind die treibende Kraft für die Entwicklung zahlreicher neuer Anwendungen in den nächsten Jahrzehnten und bieten ein großes Potential, um bestehende Herausforderungen im Bereich Gesundheit, Ernährung und Umwelt zu lösen.

In den letzten 20 Jahren wurden substantielle Fortschritte erzielt, um ein immer breiteres Spektrum an Produkten aus nachhaltigen Rohstoffquellen mittels sanfter biotechnologischer Verfahren zu generieren. Dies in ökonomisch und ökologisch tragbare Prozesse umzusetzen, ist ein Schwerpunkt der aktuellen “Bioökonomie”-Strategie des BMBF. Um den Übergang zu einer nachhaltigen Biotechnologie zu realisieren, wird aktuell an neuen Plattformorganismen sowie neuen Produkten und Prozessen geforscht. Ziel ist die Etablierung einer Kreislaufwirtschaft.

Bioprozesse als Bestandteil einer nachhaltigen Kreislaufwirtschaft

Durchblick

Quelle: sci.graphics

1/2

Biotechnologie ganz groß

Status Quo

Über die Hälfte dieser Unternehmen ist im Bereich Gesundheit und Medizin angesiedelt. Dazu kommen zahlreiche Unternehmen aus Branchen wie der chemischen Industrie, die auch biotechnologische Prozesse einsetzen und in den einschlägigen Statistiken nicht berücksichtigt werden.

Die Biotechnologie-Branche in Deutschland ist seit Jahren gewachsen, wie eine Vielzahl von Statistiken zeigt.

Die Biotechnologie-Branche in Deutschland ist seit Jahren gewachsen, wie eine Vielzahl von Statistiken zeigt. Aktuell existieren in Deutschland 679 reine Biotech-Unternehmen sowie 141 weitere Unternehmen, die ebenfalls im Bereich der Biotechnologie agieren. Zusammen beschäftigen diese über 50.000 Mitarbeitende nur im Bereich der Biotechnologie .

Die deutsche Biotechnologiebranche ist 2020 so stark gewachsen wie seit Jahren nicht mehr. Laut Branchenverband BIO Deutschland erzielten die 710 hiesigen Unternehmen einen Umsatz von knapp 6,5 Mrd. Euro. Maßgeblich dafür waren die Branchen-Stars BioNTech und CureVac.

Quelle. BIO Deutschland

1/3

Biotechnologie ganz groß

Status Quo

Neue Plattformorganismen: Heute basiert die überwiegende Anzahl von industriellen Bioprozessen auf wenigen Organismen wie dem klassischen Escherichia coli. Dieser Umstand geht auf die historische Entwicklung zurück, wird sich aufgrund der Vielzahl neuer technologischer Möglichkeiten und Produktanforderungen zunehmend ändern. Für zahlreiche Organismen stehen inzwischen vielseitige molekularbiologische Werkzeuge zur Verfügung und es ist gängige Praxis, mit Hilfe von Systembiologie und Metabolic Engineering gezielt Stoffwechselprozesse in die gewünschte Richtung zu optimieren, z. B. hin zu einem größeren Substratspektrum oder höherer Toleranz gegenüber Verunreinigungen. Eine weitere Stoßrichtung bilden vor allem Organismen, die auch sehr komplexe Moleküle mit hoher Produktivität bilden können und dabei möglichst geringe Ansprüche an ihre Kultivierungsbedingungen bzw. Reaktorsysteme stellen.

Die globale Produktion zahlreicher biotechnologischer Produkte übersteigt den Millionen-Tonnen-Maßstab, dazu gehören Polymere, Säuren und Alkohole. Die gesamte Produktpalette der Biotechnologie ist allerdings deutlich breiter und wächst stetig. Dies kann man beispielhaft am biopharmazeutischen Sektor sehen, in welchem die Zahl der für den Markt zugelassen Produkte in den letzten 10 Jahren um 65% gestiegen ist. Während in der Vergangenheit die industrielle Biotechnologie losgelöst von nachhaltigen Verwertungsketten und Kreisläufen betrachtet wurde, wird sie heute zunehmend in das Gesamtkonzept der „Bioökonomie“ eingebettet. Hierbei kommt neuen Rohstoffquellen für die chemische und biotechnologische Herstellverfahren eine besondere Bedeutung zu; sie betrifft somit zunehmend auch alle Wissenschaften, die sich mit der Nutzung von Flächen befassen.

Insektenbiotech.

Pilzbiotechnologie

Pflanzenbiotech

Bioökonomie

Durchblick

E. Coli, die traditionellen "Arbeitstiere" der Biotechnologie

1/4

Biotechnologie ganz groß

Status Quo

Neue Prozesse: In diesem Bereich muss differenziert werden zwischen vollkommen neuen Produkten, die bspw. von Startups in den Markt gebracht werden, und Produkten, die bereits existierende Substanzen ersetzen, weil für sie nachhaltigere Herstellungsverfahren entwickelt wurden.

Dieses Wissen stellt an vielen Stellen die Grundlage für die angestrebte Bioökonomie und die damit verbundene Kreislaufwirtschaft dar. Bei neuen technischen Ansätzen wie Enzymkaskaden, Kompartimentierung von Bioprozessen und zellfreier Biotechnologie herrscht allerdings noch eine erkennbare Diskrepanz zwischen Forschung und industrieller Anwendung.

Zellfreie Biotech.

Bevorzugt werden sogenannte Drop-in-Ansätze. Drop-in-Produkte können Zwischenprodukte aus der Verarbeitung von Kohle, Gas und Öl zum Endprodukt ersetzen. Ein klassisches Beispiel stellen die (Bio-)Kraftstoffe dar. Diese erfüllen zwar häufig nicht alle Kriterien der Nachhaltigkeit, haben aber das Umdenken hin zu neuen, nachhaltigen Prozessen stark beschleunigt. Die gesellschaftliche Wirkung dieser umfangreichen Forschungsaktivitäten lässt sich noch schwer beurteilen, denn sie hängt sehr stark von den politischen Rahmenbedingungen ab.

Dank substanzieller Fortschritte in der Modellierung und Simulation lässt sich das Potential neuer Prozessansätze heute viel besser abschätzen. Insbesondere Verfahrensentwicklungen zur chromatographischen Reinigung von Bioprodukten und/oder der Einsatz von Affinitätsliganden konnten so deutlich beschleunigt werden. Die Vorhersage von Produktbildung und Konzentrationsgradienten in Bioreaktoren ist inzwischen routinemäßig durch Computational Fluid Dynamics (CFD) möglich, sogar Vorhersagen von Verhalten und Trajektionswegen einzelner Zellen durch einen Bioreaktor können bereits simuliert werden. Auch die Vorhersage und Optimierung von Aufreinigungsprozessen werden inzwischen durch kinetische und molekulardynamische Modellierungsmethoden unterstützt.

Allerdings konnte eine Vielzahl von Prozessen erforscht und entwickelt werden, die zwar nicht zu Kraftstoffen, aber zu wertvollen Plattformchemikalien führen.

Durchblick

1/5

Biotechnologie ganz groß

Status Quo

Neben der Modellierung werden auch in den Bereichen der Miniaturisierung große Fortschritte erzielt, so dass viele Prozesse im µL-Maßstab abgebildet werden können.

Die Vergleichbarkeit von Ergebnissen aus kleinsten Reaktionsräumen (z. B. einzelner Tropfen) ohne jegliche geometrische Ähnlichkeit zu großen Reaktoren zu gewährleisten, wird daher ein Forschungsbereich der kommenden Jahre bleiben.

3D-Druck

Biotech ganz klein

Der größte Teil der Anwendungen liegt im Bereich des Screenings und der Selektion von Stämmen als Produktionsorganismen und überwiegt bei Weitem die Bemühungen, miniaturisierte Systeme für das Optimieren von Kultivierungs-parametern zu nutzen, also Prozesse zu verbessern. Während auf diese Weise die Stammentwicklung beschleunigt wird, entstehen neue Herausforderungen bei der Skalierung in größere Produktionsmaßstäbe.

Von der Fragestellung der Skalierbarkeit unberührt sind bereits erste Tropfenmikrofluidik-Bioreaktoren (Lab-in-a-Drop) im Einsatz, um den Durchsatz beim Screening nach neuen Mikroorganismen und Produkten zu erhöhen.

Die Entwicklung erster mikrofluidischer Einzelzellreaktoren für die Untersuchung von Wachstum und Heterogenität Prozess-relevanter Bakterienstämme wurde gezeigt. Vorteil dieser Systeme ist die Kompartimentierung kleinster Reaktionsvolumen von µL zu pLs (Milliardstel Milliliter). Dies ist der erste Schritt für integrierte Versuchsaufbauten und ‑abläufe in automatisierten Lab-in-a-Drop-Bioreaktoren.

Bereits der Transfer grundlegender Betriebsparameter, wie z. B. des Leistungs- und Sauerstoffeintrags, von Laborreaktoren auf technische Reaktoren kann aufgrund der teilweise gegebenen geometrischen Ähnlichkeit eine größere Herausforderung darstellen.

Biotech ganz klein

1/6

Biotechnologie ganz groß

Perspektiven

Biotech ganz klein

Besonders im Kontext der nachhaltigen Bioökonomie wird es immer wichtiger werden, Bioprozesse zu bilanzieren und im Zuge dessen eindeutige Systemgrenzen festzulegen, um ihre Nachhaltigkeit objektiv beurteilen zu können. Dies betrifft natürlich besonders die klassischen Parameter wie Kohlendioxid, Wasser und Energie, aber natürlich auch immer seltener werdende Stoffe wie bspw. Phosphat. Eine Möglichkeit, diese Bilanzen nachhaltiger zu gestalten, sind neue bzw. angepasste Biokatalysatoren. Die Optimierung und Anpassung der gegenwärtigen Produktionsstämme, welche i.d.R. submers kultiviert werden, wird in den nächsten Jahren erweitert werden. Aktuelle Ausschreibungen des Bundesforschungsministeriums zielen auf ei ne Erweiterung der klassischen Palette aus E. coli, P. pastoris, C. glutamicum und B. subtilis ab. Als Beispiele zu nennen wären Streptomyceten, Vibrio natriegens oder Yarrowia lipolytica etc.

Da die makroskopischen Fragestellungen bei Bioprozessen wie das Mischen und Rühren, Transfervorgänge, Massen- und Energiebilanzen etc. in den vergangenen 100 Jahren umfangreich beforscht wurden, wird der zukünftige Fokus eher in den Bereichen der Miniaturisierung, Automatisierung und Digitalisierung und der synthetischen Biologie liegen .

Auch neue Bioproduktionssysteme wie katalytische Biofilme, natürliche und synthetische Mischkulturen sowie elektroaktive Bioprozesse werden das Portfolio an Produktionsverfahren stetig erweitern. Hierbei fungiert die Natur in vielerlei Hinsicht als Ideengeber, was Anwendungsbreite, Stabilität und ganz besonders die Nachhaltigkeit neuer Produktionsverfahren angeht.

Durchblick

Elektrobiotech

und Parallelisierung und wurde abgelöst durch die Automatisierung. Zukünftig wird die Digitalisierung eine zentrale Rolle einnehmen.

Transformation der industriellen Biotechnologie: Der Fortschritt im Bereich indu-strieller Biopro-zesse war ge-trieben von der Miniaturisierung

Quelle: sci.graphics

1/7

Biotechnologie ganz groß

Perspektiven

Durchblick

Auf allen Stufen der Wertschöpfung, von der Forschung und Entwicklung bis zur Schließung von großvolumigen Stoffkreisläufen in der Bioökonomie, fallen große Datenmengen an.

discher Methoden und miniaturisierter Mess-technik auch im nL-Liter oder pL-Bereich möglich sein wird. Eine Herausforderung wird allerdings auf absehbare Zeit bleiben: Die in miniaturisierten Systemen gewonnenen Ergebnisse müssen für die industrielle Produktion skaliert werden. Neben dem klassischen „Screening“-Ansatz bietet die Miniaturisierung natürlich hervor-ragende Möglichkeiten, einzelne Zellen zu un-tersuchen und Heterogenitäten zu erforschen, die im größeren Maßstab nur beschränkt untersuchbar sind. Der derzeitige Engpass liegt allerdings in der Analyse der immer größeren in Echtzeit gewonnenen Datensätze. Ein Ansatzpunkt, um mit großen Datenmengen umzugehen bzw. sie in Echtzeit zu nutzen, sind die neuen Methoden des maschinellen Lernens (ML) sowie die Digitalisierung von Bioreaktoren.

Nachhaltige Bioprozesse, z.B. Kreislaufwirt-schaft, werden ein zentrales Element für die Auswahl von Produktionsorganismen sein. Da-rüber hinaus wird die Produktentsorgung eine tragende Rolle spielen. Dies betrifft auch den Abbau bereits vorhandener Abfallströme, ins-besondere die fortschreitende Verschmutzung mit Kunstoffen. Die Biotechnologie bietet prin-zipiell das Potenzial, selektiv und im großen Maßstab Kunstoffe am Land und im Meer in Biomasse oder Kohlendioxid umwandeln zu können. Der rasante Fortschritt in der Miniaturisierung wird es ermöglichen, Millionen neuer Varianten von Produktionsstämmen, synthetischen und natürlichen Mischkulturen sowie eine Vielzahl von Kultivierungsparametern parallel im Hoch-durchsatz zu screenen und zu erforschen. Das erfolgt derzeit im µL-Maßstab; doch ist da-von auszugehen, dass ein effizientes Screening bald durch die Verbesserung neuer mikroflui-

Bioökonomie

Hochdurchsatztechnologien helfen auch bei der Suche nach SARS-CoV2-Antikörpern (CDC/ James Gathany)

Umweltbiotech

1/8

Biotechnologie ganz groß

Perspektiven

Die immensen Datenmengen aus der Genomforschung und den Verfah-ren des Next Generation Sequencing (NGS) bilden heute die Grundlage für die Produktentwicklung in der biopharmazeutischen Industrie, der Pflanzenzüchtung und der industriellen Biotechnologie. Sie ermögli-chen z.B. die Kombination molekulargenetischer Diagnostik mit maß-geschneiderten Therapeutika. Von den Live-Daten aus miniaturisierten Biosensoren und mobilen Geräten wird zunehmend die personalisierte Medizin profitieren. Bei der Suche nach geeigneten Biokatalysatoren sind Datenbanken zu Stoffeigenschaften, Enzymen und Proteinstrukturen unverzichtbar und die Auswertung von Experimenten erfordert leistungsfähige Software. In massiv parallelisierten Hochdurchsatzverfahren eingesetzt, sind diese Technologien auf höchste Computerleistungen angewiesen. Das gilt in gleichem Maß für die Modellierung in der Systembiologie, bei der Opti-mierung von Biokatalysatoren und beim Entwurf von Stoffwechsel-wegen (Metabolic Engineering) zur Entwicklung von Produktionsorga-nismen. Hier sorgen Miniaturisierung und Laborautomation für eine starke Leistungssteigerung. Die Digitalisierung von F&E-Prozessen wird nahtlos in die Entwicklung von Produktionsverfahren mit optimierten Bioreaktoren und intelligenter Prozesssteuerung übergehen.

Next Generation Sequencing (CDC/ Emily Cramer)

Marin & New-to-Nature

Komplettcheck

Ohne (Bio-)Informatik geht nichts mehr. Bereits am Anfang der Wert-schöpfungskette in der Land- und Forstwirtschaft werden mit Hilfe von Fernerkundung flächenbezogene Daten zum Bestand und zum Zu-stand der Pflanzen ermittelt. In der modernen Pflanzenzüchtung sind Screening Assays Routine, um Phänotypen zu charakterisieren, Meta-bolitenspektren zu erfassen oder multiparallel molekular-genetische Daten zu gewinnen.

Durchblick

1/9

Biotechnologie ganz groß

Perspektiven

In Zukunft wird die gesamte Prozesskette von der Stammentwicklung bis zum technischen Produktionsprozess in silico geplant werden können. Dabei werden die Anforderungen der großtechnischen Produktion, inklusive der Pro-duktaufarbeitung, bereits beim Design der Stämme berücksichtigt. Die Genom-Editierung bzw. die Synthese ganzer Genome wird automa-tisiert ablaufen; das Gleiche gilt für Kultivierun-gen im Labormaßstab.

Eine Herausforderung wird es sein, in wachsen-den Datenmengen signifikante und vor allem relevante Zusammenhänge schnell und verläss-lich zu erkennen. Es wird dabei nicht darauf an-kommen, möglichst viele Sensoren in einem Prozess unterzubringen bzw. so viele Daten wie möglich zu erzeugen, sondern die richtigen, wichtigen bzw. aussagekräftigen zu verwenden. In diesem Kontext und im Zusammenspiel mit stetig steigender Rechenleistung sowie dem zunehmenden Verständnis zellulärer Abläufe wird vermutlich auch die Relevanz mechani-stischer Modelle gegenüber rein datengetrie-benen, deskriptiven Ansätzen zunehmen Die Kombination mit Machine Learning verleiht der Digitalisierung und Automatisierung einen weiteren großen Schub. ML-Software hat bei der Vorhersage von räumlichen Proteinstrukturen erste beeindruckende Erfolge erzielt, und die Vision des de novo-Designs von Biokatalysato-ren für beliebige Reaktionen und Substrate ist nicht mehr utopisch.

Verbessert werden kann dieses System, indem durch geeignete Inline- oder Online-Sensorik immer wieder die relevanten Eingangspara-meter (z.B. Biomasse, Konzentration der Kohlenstoffquelle, etc.) gemessen und mit ihnen die Modellvorhersage erneuert wird. So kann die Steuerung immer wieder angepasst und letztlich in eine Regelung überführt wer-den, die das zukünftige Verhalten des Prozesses antizipieren kann.

Mit Multi-Parameter-Inline-Analytik dank robu-ster kleiner Biosensoren und intelligenter Soft-ware werden sich künftig auch die technischen Fermentationsprozesse nach den Vorgaben eines „Digitalen Zwillings“ steuern und über lange Zeiten stabil führen lassen.

Während der Prozessentwicklung etablierte Modelle bzw. vorab bekannte Zusammenhänge (z.B. für mikrobielles Wachstum) nutzt die Model-predictive control, um Vorhersagen über das Prozessverhalten zu machen und die Anla-gen mit entsprechender Voraussicht zu steuern.

Zellfreie Biotech

1/10

Biotechnologie ganz groß

Perspektiven

Daraus ergibt sich die Frage, was ein zukünftiger Biotechnologe lernen muss.Es ist davon auszugehen, dass klassische technische Kernthemen, wie z.B. der Apparatebau, Wärme- und Stoffübertragung, etc., mehr in den Hintergrund treten und stattdessen interdisziplinäre Lehrgebiete wie Mechatronik, Softmatter Engineering etc., in den Fokus rücken. Der künftige Bioverfahrenstechniker wird sich an den Schnittstellen von Bioökonomie, Energiewirtschaft und Digitalisierung bewegen und entsprechend über Grundlagenwissen aller drei Bereiche verfügen müssen.

Dem Digitalen Zwilling kommt dabei die Rolle einer interaktiven, leicht zugänglichen und auf die aktuelle Situation angepasst dargestellten Chargendokumentation bzw. “batch record” zu. In ihm werden online alle Prozess- und Produkt-relevanten Daten der Herstellung automatisiert von verschiedenen Datenquellen zusammengeführt, z.B. von Fermentern, Chromatographieanlagen und Analysegeräten. Außerdem können die Daten für Fachkräfte über “augmented reality”-Ausrüstung wie Brillen direkt an den Anlagen visualisiert werden. Damit lässt sich nicht nur der Anlagenaufbau unterstützen, sondern vor allem auch der Ist-Zustand des Prozesses mit der Erwartung basierend auf der Model-predictive Control abgleichen. Letzteres ermöglicht dann ein gezieltes menschliches Eingreifen speziell in kritischen Situationen bzw. die Freigabe von modifizierten Parametereinstellungen, um eine Produktionscharge und die Produktqualität im optimalen Bereich, dem “golden batch” zu halten.

Ausbildung

Die ultimative Vision des retrosynthetischen Designs von chemisch-biotechnischen Herstellverfahren ausgehend von einem Zielmolekül rückt näher.

Zellfreie Biotech

Bioökonomie

Im Kreislauf, aber nicht auf der Stelle

2/1

Bioökonomie

Einleitung

Die Bioökonomie beschreibt den Übergang der industriellen Produktion von fossilen bzw. erdölbasierten Ressourcen zu Bioressourcen für die Bereitstellung von Energie, Produkten und Dienstleistungen.

Das Bioökonomie-Konzept wird durch biotechnologische Forschung und Innovation für die Wirtschaft und die Gesellschaft als Ganzes vo-rangetrieben. Ressourcenseitig umfasst die Bioökonomie die landwirt-schaftliche Produktion nachwachsender Rohstoffe (vor allem Pflanzen und Mikroorganismen) und deren Umwandlung in Lebensmittel, Futtermittel, biobasierte Produkte und Bioenergie. Nachwachsende Ressourcen stammen derzeit aus der Land- und Forstwirtschaft, der Fischerei, der Lebensmittel- und Zellstoff- und Pa-pierproduktion sowie in Teilen aus der Chemie-, Biotech- und Energie-wirtschaft. Die Bioökonomie hat das Potenzial, diese traditionellen Sektoren mit innovativen Forschungsfeldern wie Pflanzenwissen-schaften, Biotechnologie, Synthetischer Biologie, Nanotechnologie, Informations- und digitalen Technologien sowie Verfahrenstechnik

In diesem Sinne erfordert die Bioökonomie eine neue Sichtweise auf industrielle Zusammenhänge. Der Einsatz von nachhaltigen Biokunst-stoffen in der Automobilindustrie ist eines von vielen Beispielen, bei denen biobasierte Materialien konventionelle Produkte ersetzen können. Neben Autoteilen, die durch Naturfasern oder den Kunststoff Poly-ethylen-Furanoat (PEF) verstärkt sind, sind aktuelle Entwicklungen z. B. Reifen aus Löwenzahn, Kerosin aus Algen oder Schmierstoffe aus pflanzlichen Rohstoffen. Neben der Entwicklung neuer Produkte aus nachwachsenden Roh-stoffen ist die Kreislaufwirtschaft ein wesentliches Element der Bio-ökonomie. Sie basiert auf der kaskadierenden Nutzung, Wiederver-wendung und Wiederverwertung von Ressourcen sowie der vollstän-digen Betrachtung von Produkt-Lebenszyklen. Ein zirkulärer oder lebenszyklusorientierter Ansatz für Produktion und Landwirtschaft erfordert neue und integrative Perspektiven von Wertschöpfungs-ketten und Produktionsprozessen.

zusammenzuführen.Um diese Verbesserungen zu erreichen, müssen alte Produktionsketten neu bewertet und die Vielfalt der nachwachsenden Rohstoffe bzw. ihrer Produktmöglichkeiten erfasst werden.

Biomaterialien

Biotech ganz groß

2/2

Bioökonomie

Status Quo

Bioraffinerien: Ein zentrales Element aller bioökonomischen Wertschöpfungen ist der Bioraffinerieprozess.

Bioraffinerien existieren in verschiedenen Ausführungen und wandeln natürliche Ressourcen wie Stärke, Zucker, Lignocellulose oder Pflan-zenöle durch thermochemische und biochemische Umwandlungs-prozesse in chemische Grundbausteine um. Die Grundbausteine wiederum dienen der Herstellung von Endprodukten wie Kraftstoffen, Chemikalien oder Biomaterialien. Obwohl mehrere mittlere und große Bioraffinerien bereits in Betrieb sind, kann die Produktion biochemischer Grundstoffe nicht als ausge-reifte Technologie bezeichnet werden. Darüber hinaus ist ein großer Teil der neuen Produkte nicht in Produktions- oder Marktketten integ-riert. Es sind weitere Investitionen erforderlich, um die technologische Rentabilität bei der Herstellung von biobasierten Produkten zu erreichen. Landwirtschaftliche und forstwirtschaftliche Bioökonomie: In der öffentlichen bzw. politischen Wahrnehmung spielt beim Thema Bioraffinerien im Kontext von Bioraffinerien stets Konkurrenz mit der Lebensmittelproduktion eine Rolle.

Bioraffinerien der 2. und 3. Generation basieren nicht mehr auf Lebensmittelressourcen, sondern überwiegend auf Lignocellulose. Lignocellulose besteht hauptsächlich aus natürlichen Polymeren Cellulose, Hemicellulose und Lignin. Darüber hinaus enthält die pflanzliche Biomasse je nach Herkunft unterschiedliche Mengen an Proteinen, Mineralien und Nebenbestandteilen, wie z. B. Harze. Es ist die häufigste Biomasse auf der Erde mit einer jährlichen globalen Produktion von rund 181,5 Mrd. Tonnen. Erntereste, Bäume und Gräser sind zurzeit die Hauptquellen dieser Lignocellulose-Biomasse.

2/3

Bioökonomie

Status Quo

Nichtsdestotrotz ist für den Anbau von Lignocellulose Ackerland erforderlich. Derzeit werden etwa 10-15% der weltweiten Ackerflächen nicht für die Nahrungsmittelproduktion genutzt, sondern für Bioenergiepflanzen oder die bioindustrielle Nutzung. Rund 7 Mrd. Tonnen aus land-, gras- oder forstwirtschaftlichen Flächen werden als Futtermittel oder für energetische und stoffliche Zwecke genutzt. Es sollte eines der strategischen Ziele der Bioökonomie sein, diese Landnutzung nicht weiter zu steigern. Eine alternative Option ist die Nutzung von Reststoffströmen der landwirtschaftlichen Verarbeitung. Es wird geschätzt, dass etwa 40% der landwirtschaftlichen Rückstände auf dem Feld verbleiben müssen und weitere 20-30% in verschiedene landwirtschaftliche Nutzungen, hauptsächlich Futter, umgeleitet werden. Somit besteht Potenzial für die Rohstoffverarbeitung (30-40%). Eine weitere Möglichkeit ist der Einsatz von ertragreichen Energiepflanzen und mehrjährigen Pflanzen.Eine weitere Möglichkeit ist der Einsatz von ertragreichen Energiepflanzen und mehrjährigen Pflanzen. Dabei sind Bioraffinerien immer auf die örtliche Nähe zu großen landwirtschaftlichen Standorten angewiesen.

Moderne Bioraffinerien basieren derzeit überwiegend auf Lignocellulose.

Lignocellulose-Biomasse kann in zwei Haupttypen von Bioraffinerien verwendet werden, in biotechnologischen und Synthesegas-Bioraffinerien. In biotechnologischen Bioraffinerien wird die Biomasse zunächst in Cellulose, Hemicellulose und Lignin getrennt. Diese Zwischenprodukte und abgeleiteten Monomere bilden eine vielseitige Plattform für die weitere Umwandlung in biobasierte Chemikalien.

Pflanzenbiotech

2/4

Bioökonomie

Status Quo

In der Bioraffinerie in Wissington (Norfolk, UK) wird Zuckerrohr zu verschiedenen Produkten, u.a. Tierfutter oder Bioethanol, verarbeitet.

Quelle: British Sugar

In Synthesegas-Bioraffinerien wird Lignocellulose-Biomasse in Vergasungsprozessen in Syngas umge-wandelt. Nach einer Gasreinigung können der entste-hende Wasserstoff und das Kohlenstoffmonoxid zu Kraftstoffen und Chemikalien verarbeitet werden.

Die Synthesegasbioraffinerie ist aufgrund der Hoch-temperaturbehandlung der Rohstoffe wenig empfind-lich gegenüber der Beschaffenheit des Ausgangs-materials. Zudem kann Syngas in der bestehenden C1-Chemie eingesetzt werden, z. B. zur Herstellung synthetischer Kohlenwasserstoffkraftstoffe durch Fischer-Tropsch-Synthesen. So können Plattformchemikalien durch den Einsatz von Technologien bereitgestellt werden, die bereits in der chemischen Industrie etabliert sind. Zudem kann Syngas in der bestehenden C1-Chemie eingesetzt werden, z. B. zur Herstellung synthetischer Kohlenwasserstoffkraftstoffe durch Fischer-Tropsch-Synthesen. So können Plattformchemikalien durch den Einsatz von Technologien bereitgestellt werden, die bereits in der chemischen Industrie etabliert sind.

2/5

Bioökonomie

Nach der Zellstoff-abtrennung bei der Papierproduktion bleibt die lignin-haltige Schwarz-lauge zurück.

Status Quo

Ein alternativer Ansatz ist der mikrobielle Abbau des Lignins am loka-len Lagermaterial unter Umgebungsbedingungen. Um die Investi-tionskosten lokaler Bioraffinerien gering zu halten, ist es sinnvoll, diese an bestehende Anlagen der Zucker- oder Papierverarbeitung anzugliedern. In Deutschland sind zurzeit einige Bioraffinerie-Anlagen im Demo- und Pilotmaßstab in Betrieb, z. B. die BioLiq-Pilotanlage in Karlsruhe, die SunLiquid-Anlage in Straubing und die Lignocellulose-Bioraffinerie-Pilotanlage in Leuna. Die Leuna-Bioraffinerie nutzt einen Organosolv-Prozess als primären Raffinationsschritt des Holzes zur Extraktion von Lignin und Hemi-cellulose. Dadurch ist sie in der Lage, auch stark verholzte Rohstoffe wie z. B. Rinden- und Schnittreste zu verarbeiten. Darüber hinaus hat die Zellstoff- und Papierindustrie strategische Initiativen ergriffen, um ihre Zellstofffabriken zu erweitern. Ziel ist eine Erweiterung des Produktportfolios von Papier und Verpackungen zu neuen Produkten, z. B. auf Grundlage von Lignin.

Die Lignocellulose-Bioraffinerie nutzt andererseits die bestehenden Molekularstrukturen der Pflanzenkomponenten. Dabei können vor-handene Materialeigenschaften genutzt werden, um z. B. Dämmstoffe oder Vliese herzustellen. Zudem lassen sich die Polymere trennen, um Monosaccharide, cyclische Verbindungen und phenolische Aromaten herzustellen. Für eine Lignocellulose-Bioraffinerie spielt daher die Art und Qualität der Biomasse eine wichtige Rolle; sie entscheidet über die Anforderungen an die Vorbehandlung. Dies erfordert entweder eine vorgelagerte Konditionierung und Frak-tionierung des Pflanzenmaterials oder kleinere Anlagen, die auf das regionale Rohstoffangebot ausgerichtet sind. Grundsätzlich können Lignocellulose-Bioraffinerien mit geringeren Produktionskapazitäten realisiert werden und könnten von niedrigeren Logistikkosten für die Biomasseversorgung profitieren. Lignocellulose-Bioraffinerien könnten auch als "On-Farm-Bioraffi-nerien" konzipiert werden, die in der Nähe der Biomasseproduktion errichtet und von Landwirten betrieben werden. Eine technische Hürde der biotechnologischen Nutzung von (Hemi‑)-cellulose aus verholzten Pflanzen ist derzeit die Delignifizierung, die meist technisch und energetisch aufwändig realisiert wird.

2/6

Bioökonomie

Projekte wie AGRIFORVALOR (H2020) oder BREAD4PLA (LIFE+) entwickeln neue Wertschöpfungszyklen.

Status Quo

Abfallverarbeitung / Recycling: Die Abfallverarbeitung in der Bioökonomie bezieht sich aktuell hauptsächlich auf die oben genannte Verwertung von Biomasse wie Pflanzenreste, Papier-/ Holz- und landwirtschaftliche Nebenprodukte. Das Konzept der zirkulären Wertschöpfung (Circular Economy) geht jedoch weit über die Landwirtschaft hinaus. Insbesondere kommunale organische Abfallströme (z. B. Lebensmittelabfälle) und das effiziente Recycling petrochemischer Polymere werden ein entscheidendes Technologiefeld der Zukunft sein. Die Bioökonomie hat hier ein großes Potenzial, da die Verarbeitung der hochverdünnten und vermischten Rohstoffe über die Möglichkeiten klassischer mechanischer und thermischer Verfahren hinausgeht. Die biotechnologische wertschöpfende Verarbeitung von organischen Abfällen ist noch ein relativ junges Feld.

Der Fokus von AGRIFORVALOR liegt darauf, Abfälle, Nebenprodukte und Rückstände aus der Land- und Forstwirtschaft durch "Biomass Innovation Design Hubs" zu einem wertvollen Produkt oder einer Ressource für die Industrie zu machen. Das Hauptziel von BREAD4PLA ist es, in einem vorproduktiven kontinuierlichen Pilotanlagenprozess die Machbarkeit einer Polymilchsäure(PLA)-Synthese aus Abfallprodukten der Backwarenindustrie und ihre Verwendung bei der Herstellung einer 100% biologisch abbaubaren Folie für die Verpackung von Backwaren zu demonstrieren.

2/7

Bioökonomie

Perspektiven

Technologiefelder der Bioökonomie 2040: Die Bioökonomie wird mittelfristig weitere Innovationen in den Bereichen Energie, Landwirtschaft / Ernährung und innovativer Polymerprodukte auf der Grundlage erneuerbarer Materialien liefern.

Diese Verbesserungen werden wahrscheinlich zunächst überwiegend in der Landwirtschaft angesiedelt sein. Mögliche Innovationen umfassen neue Pflanzensorten und bessere Produktionsmethoden bis hin zu Lebensmitteln, die aus alternativen Proteinquellen wie z. B. Algen, Mikroorganismen oder Insekten hergestellt werden. Die aktuellen Forschungs- und Entwicklungsarbeiten deuten bereits darauf hin, dass die kommenden Technologiefelder die Weiterent-wicklung der Pflanzenzüchtung, Digitalisierung und Nutzung alter-nativer Biomassequellen umfassen werden. Es ist wahrscheinlich, dass die Bioökonomie in den nächsten 20 Jahren im Energie-, Landwirtschafts- und Nahrungs- und Futtermittelsektor erfolgreich und technisch ausgereift sein wird. Darüber hinaus werden zahlreiche neue Produkte, insbesondere Chemikalien auf Basis nachwachsender Rohstoffe, auf den Markt kommen; das gilt besonders für Produkte, die in die aktuellen Produktions- und Vermarktungswege eingegliedert werden können.

von Produktionsstämmen und die weitere Digitalisierung werden den Weg für Weiterentwicklungen ebnen. Mit diesen Technologien sind Verbesserungen in der Landwirtschaft möglich, die von neuen Pflanzensorten über Einsatz künstlicher Intelligenz für die Automatisierung von Arbeitsabläufen bis hin zu besseren Produktionsmethoden reichen können. Gentechnisch veränderte Pflanzen stoßen vor allem in Europa auf große öffentliche Skepsis. Neben Bildungs- und Informationsoffen-siven kann diesen Bedenken durch geschlossene Anbausysteme entsprochen werden. Dies betrifft beispielsweise den Kontext der automatisierten Vertical- oder auch Precision-Farming-Komplexe. Ebenso können durch neue Anbau- und Verarbeitungstechnologien Effizienzsteigerungen bei der Biomassenutzung sowie die Nutzung alternativer oder neuer Biomassequellen ermöglicht werden. Über die Molekularbiologie ‑ mit ihren Rückschlägen und Unsicherheiten ‑ hinaus haben Ansätze der künstlichen Intelligenz und Big-Data-Analysen in Pflanzenzucht und ‑anbau eine mittelfristige Realisierungschance und können ebenso hohe Wirkungen erreichen.

Neue Technologien in der Pflanzenzüchtung wie die schnelle und zielgerichtete Genomanpassung durch moderne molekularbiologische Technologien (wie CRISPR/Cas), das präzise Metabolic Engineering

Biotech ganz groß

Marin & New-to-Nature

Insektenbiotech

Pflanzenbiotech

2/8

Bioökonomie

Perspektiven

Im Bereich des Lebens- und Futtermittelmark-tes werden die Reduzierung des Fleischkon-sums und die Umstellung auf Lebens- und Fut-termittelalternativen, wie z. B. Insekten, Thema des kommenden Jahrzehnts sein. Lebensmittel, die aus alternativen Eiweißquellen oder einem nachhaltigen Ernährungssystem hergestellt werden, sind notwendig, um die Klimaziele zu erreichen und die Welternährung zu sichern.

Es werden aber noch weitere zirkuläre Wirt-schaftsvorschriften gebraucht, wie z. B. Re-cyclingquoten, Verwendungszwang von Neben-produkten, Ökodesign und Lebenszyklusbewer-tung als Bestandteil von Patenten. Die Wertschöpfung aus und Reduzierung von Abfällen, z. B. um die städtische organische Ab-fallwirtschaft mit der Wertschöpfung zu verbin-den, ist eine weitere große F&E-Aufgabe für die kommenden Jahrzehnte.

Insgesamt sind Prozessentwicklungen zur Anreicherung von niedrigkonzentrierten Inhaltsstoffen aus nachwachsenden Rohstoffen und Abfallströmen ein bisher wenig beachtetes Forschungsgebiet. Die Wirtschaftlichkeit großvolumiger bioökonomischer Herstellverfahren wird von der Entwicklung effizienter und günstiger Aufreinigungstechnologien abhängen.

Lebensmittelbiotech

Insbesondere Einzelzellproteine (SCP) werden von Mikroorganismen im Vergleich zu tierischen Proteinen schneller, kostengünstiger und aus schlechten Rohstoffen hergestellt.

Die Verarbeitung der komplexen und verdünnten Stoffströme erfordert neue Downstream-Verarbeitungskonzepte.

Die neue Verordnung 2018/848 der Europäi-schen Union über die ökologische/biologische Produktion und die Kennzeichnung von öko-logischen/biologischen Erzeugnissen ist bereits ein politischer Ansatz, um die Entwicklungen in diesem Bereich zu fördern.

Einzellzellprotein (engl. single cell protein SCP) stammt aus Bakterien, Algen, Hefen und Pilzen und hat einen hohen Proteingehalt. Es ist ein hochwertiger Futter- und Nahrungszusatz. Die Mikroorganismen wachsen auf biologischen Abfällen, z.B. Pflanzenresten, heran.

Quelle: Lappeenranta University of Technolgy (LUT)

EU-Verordnung 2018/848

2/9

Bioökonomie

Perspektiven

Im Bereich der industriellen “weißen” Biotech-nologie werden aktuelle Technologien der bio-basierten Wertschöpfung im kleinvolumigen, prozessintensiven Bioreaktoren mit hoher Wahrscheinlichkeit fortgeführt, z. B. durch den Einsatz von Metabolic Engineering oder verbesserter Enzymtechnologien. Ein zukünftiger Aspekt der weißen Biotechno-logie kann eine ausgereifte Stoffwechselkon-

Urbane Kreislaufwirtschaftskonzepte der Bio-ökonomie müssen zudem über die reine Abfall-verwertung hinausgehen und die Lebensbe-dingungen in den Städten beeinflussen. Dies berührt weitere Forschungsbereiche, wie die Änderung des Mobilitätsverhalten und Er-weiterung des Wohn- und des Erholungsraumes in Städten. Im Kontext von ‚Green Cities‘ hat die städtische Landwirtschaft (Urban Farming) das Potenzial, die Lücke zwischen der biobasierten Wirtschaft und den Bürgern zu schließen. Das Urban Farming kann über die reine Pro-duktion einzelner Lebensmittel hinausgehen und auch für die Versorgung mit Produkten aus Bioraffinerien oder photobiotechnologischen Produkten aus Algen oder Cyanobakterien genutzt werden.

trolle von Mikroorganismen sein, zudem eine Abkehr vom klassischen submersen Bioreaktor mit nur wenigen Mess- und Regelstrecken. Sinnvoller wären räumlich definierte, Biofilm- oder Hydrogel-basierte mikrobielle Konsortien, deren Produktbildung und dreidimensionale Anordnung zielgerichtet, vielleicht sogar in Echtzeit, gesteuert werden können.

Zellfreie Biotech

Beim Metabolic engineering optimiert man gentechnisch zelluläre Stoffwechselwege um Ausbeuten zu erhöhen oder gezielt Substanzen biotechnologisch herzustellen.

Metabolic engineering of Yarrowia lipolytica for industrial applications; August 2015 Current Opinion in Biotechnology 36:65-72; DOI:10.1016/j.copbio.2015.08.010

Bioökonomie

2/10

Perspektiven

Auch die Frage, wie neue Verfahren und Zwischenprodukte in bestehende Wertschöpfungszyklen integriert werden können, verzögert die Einführung der Bioökonomie. Die Entwicklung neuer Produktionsketten ist schwierig, da nicht nur ausreichend Biomasse in hoher Qualität zur Verfügung stehen muss, sondern auch Akteure einbezogen werden müssen, die die Märkte rund um biobasierte Produkte weiterentwickeln. Der Wille zur Veränderung bestehender Produktionswege ist dafür Voraussetzung.

Hürden und Konflikte der Bioökonomie 2040: Es gibt derzeit mehrere Effekte, die die weitere Entwicklung der Bioökonomie behindern. Für die Umsetzung der Technologien sind wirtschaftliche Kriterien wie Wettbewerbsfähigkeit, Effizienz, Innovationsfähigkeit und Nachhaltig-keitsbilanzen der Produkte entscheidend. Da fossile Rohstoffe bislang leicht und zu geringen Kosten verfügbar sind, schneiden petroche-mische Produktionswege im wirtschaftlichen Vergleich in den meisten Fällen besser ab. Dies kann nur durch eine Erhöhung der Preise für fossile Rohstoffe (z. B. durch Einbeziehung der Umweltschädigung in die Rohstoff-kosten) oder durch Marktregulierung / Anreizeffekte überwunden werden. Der Anreiz für die Entwicklung von Bioökonomie-Technologien kommt zurzeit in vielen Fällen direkt von den Verbrauchern. Ein Bio-Siegel für Produkte ist oft ein Grund für die Entscheidung, in neue Produktionswege zu investieren.

Durch das “Engineering“ des Zellstoffwechsels und von Enzymen lassen sich wertvolle Substanzen aus nachwachsenden Rohstoffen herstellen.

Quelle: Jan Marienhagen FZ Jülich

Bioökonomie

Perspektiven

2/11

Ein wichtiger Schritt für die kommenden Jahre wird darin bestehen, einem breiten Interessentenkreis strukturiertes Wissen über neue bioökonomische Wertschöpfungsketten, -zwischenprodukte und -zyklen zu vermitteln. U.a. in Südostasien und Lateinamerika werden derzeit Urwälder in landwirtschaftliche Nutzflächen umgewandelt, um Palmöl, Sojabohnen oder Rindfleisch für den Export zu produzieren. Auch hier sind über die reine Biotechnologie hinaus interdisziplinäre Ansätze unter Einbeziehung von Digitalisierungs- und Kommunikationswissenschaften gefragt. Neben der Bereitstellung von Daten und Wissen für industrielle Produkte ist es notwendig, Know-how zwischen Industrie- und Entwicklungsländern auszutauschen. Zahlreiche Entwicklungsländer verfügen über hohe Biomasseressourcen und häufig gering genutzte Abfallströme. Bioökonomische Strategien des Wissenstransfers sollten dieser Entwicklung entgegenwirken. Unterstützende Ansätze können hierbei Zertifikate oder Labels sein. Allgemein sind Bioökonomie-Bildungsprogramme sowohl für Industrie- als auch für Entwicklungsländer notwendig, um das Bewusstsein für alternative nachhaltige Produktionswege zu schärfen.

Neben Informations- und Kommunikationskampagnen für Verbraucher sollte das Angebot insbesondere an Hochschulen intensiviert werden, um eine Forschungsgrundlage für die kommenden Jahrzehnte zu schaffen. Ein weiteres Hindernis für eine bioökonomische Zukunft ist der Mangel an Investoren, die bereit sind, große Bioraffinerie-Produktionsanlagen zu finanzieren. Ein Grund hierfür kann das neue Produktportfolio mit einem nicht definierten Markt sein. Der Zugang zu Kapital sowie eine finanzielle Unterstützung beim Aufbau von Infrastruktur, Kapazitätsaufbau und Demonstrationsanlagen sollten notwendig auf der nationalen Agenda stehen. Dies umfasst auch ausreichende Mittel für innovative Forschung und Entwicklung.

Umweltbiotechnologie

Der Planet wird entgiftet

3/1

Umweltbiotechnologie

Einleitung

Eine Familie fährt in den Urlaub nach Südostasien und freut sich auf Entspannung, Sonne, weiße Sandstrände und blaues Meerwasser: Urlaub, wie er im Katalog durch Hochglanzbilder versprochen wird. Am Reiseziel angekommen, sieht alles genau so wunderbar aus – auf den ersten Blick. Aber wenn man genau hinschaut, stört etwas die erhoffte Idylle am Reiseziel.

Collage: BZ

Was kann man in der Natur und dem Treiben vor der tollen Hotelanlage alles entdecken? Am Strand und im Meer schwimmen leere Plastikflaschen und zerfetzte Tüten. Beim Schwimmen, Tauchen und Schnorcheln kann man sehen, wie Fische und Schildkröten unter dem Müll leiden. Jeder kann die Missbildungen an Flora und Fauna sehen, wenn sie oder er nur hinschaut. Will man sich diesen Fisch später am Buffet im Hotel holen und verspeisen? Die unnatürlichen Fehlbildungen rühren wohl von einer nicht makroskopisch sichtbaren Verschmutzung her. Gelangen Giftstoffe in das Ökosystem und damit in unsere Nahrungskette? Ja, es werden Abwässer aus Haushalten und Industrie ungefiltert abgeleitet. Bei Ausflügen kann man das in vielen Ländern beobachten – und es handelt sich nicht um heimliche, illegale Aktionen, sondern ganz offensichtlich fließen Abwässer ungeklärt in Flüsse und Meere. Flüsse in der Nähe von Textilbetrieben sind bunt gefärbt, sie riechen streng und es treiben tote Fische darin. In der Landwirtschaft wird überdüngt und es werden immer noch giftige Pflanzenschutzmittel verwendet. Auch wenn solche Anblicke in Europa eher die Ausnahme sind - auch bei uns ist das Wasser alles andere als sauber.

Vor allem Mikroschadstoffe in Kosmetikprodukten und Textilien, wie Mikroplastik und Nanosilber, oder auch Arzneimittelrückstände, wie Diclofenac aus Schmerzmitteln, sind prominente Beispiele für Schadstoffe, die eine immer größere Herausforderung an die Gewässerreinhaltung stellen. Doch auch andere Teile unserer Umwelt wie Boden und Luft sind immer stärker verschmutzt.

Was kann man hier tun? Man kann Lösungen bereitstellen und Aufklärung betreiben, um die Verschmutzung möglichst an der Quelle zu bekämpfen. Zudem sind der Gesetzgeber und auch die prüfenden Behörden wesentlich gefordert. Darüber hinaus kann die Umweltbiotechnologie viel zur Verhinderung und Beseitigung von Umweltschadstoffen beitragen.

3/2

Umweltbiotechnologie

Status Quo

Die Umweltbiotechnologie wird auch als “Graue Biotechnologie” bezeichnet. Und obwohl sie häufig eher im Verborgenen wirkt, gehört sie zu den leuchtenden Schlüsseltechnologien der Zukunft.

Die unter dem Schirm der Umweltbiotechnologie zusammengefassten innovativen Ansätze sind technologisch, wirtschaftlich und sozial geprägt, mit dem umfassenden Blick auf unsere Umwelt. So wird aktuell insbesondere im Kontext der Bioökonomie nach Lösungen gesucht, um Stoffe wieder zu verwerten und Ressourcen zu schonen oder alternative „grüne“ Ressourcen bereitzustellen. Dies ist auch unter Schlagworten wie Kreislaufwirtschaft oder “circular economy” bekannt und hat als gemeinsames Ziel: Weg von erdölbasierten Produkten. Zudem wird auch nach neuen Standorten und Chancen gesucht, um alternative Produktionswege bereitstellen zu können. Hier wird deut-lich, dass man durch das Zusammenwirken von Biologie und Techno-logie neue Lösungen finden kann. Daher kann die Umweltbiotechno-logie die (!) Schlüsseltechnologie der Zukunft sein – aber wo und wie? Unsere Umwelt ist vielfältig und sehr komplex. Sie umfasst verschie-denste Lebensräume wie Boden, Wasser und Luft. Alles steht in Wech-selwirkung miteinander. Es ist ein sich ständig entwickelndes System, das vom Menschen positiv und negativ beeinflusst werden kann.

Bioökonomie

Die Umweltbiotechnologie befasst sich mit der Vermeidung der Ausbringung von Schad-/Abfallstoffen in die Umwelt bzw. deren Reinigung, wenn Schadstoffe in die Umwelt gelangt sind. Dabei können entsprechende Schad-/Abfallstoffe auch Roh- und Nährstoffe für verschiedene Organismen sein und so in den Stoffkreislauf zurückgeführt werden.

3/3

Umweltbiotechnologie

Status Quo

Das kann man u.a. an verschiedenen Stoffströmen im Boden oder Wasser betrachten, z.B. von Xenobiotika, verschiedenen Polymeren wie Plastik, aber auch sogenannten natürlich abbaubaren Biopolymeren oder industriellen und privaten Abfallströmen (Medikamente, Farbstoffe, Lösemittel usw.).Das Recycling oder gar die Gewinnung von Metallen und Metalloiden gehört auch zur Umweltbiotechnologie und wird in unserer technolo-giegeprägten Gesellschaft zunehmend an Bedeutung gewinnen. Technologien zum Schutz der Umwelt (weiter) zu entwickeln und bereitzustellen, ist Aufgabe der Wissenschaft. Politik und Gesellschaft müssen die Umsetzung ermöglichen bzw. die neuen Wege beschreiten. Ziel muss sein, vorbeugend zu handeln, aber auch bestehende Umweltschäden, sofern möglich, zu bereinigen. Dabei spielt zukünftig der produktions- und produktintegrierte Umweltschutz (kurz PIUS) eine wesentliche Rolle. Ziel von PIUS ist es Ressourcen effizienter und im Sinne eines Kreislaufsystems einzubringen und dabei den Energieverbrauch auf das Wesentliche zu beschränken.

Es sollen zudem die Entstehung und Emission von nicht-nutzbaren Stoffströmen, also dem ansonsten zu deponierenden Abfall, verringert werden. Hierdurch kann man nicht nur die Umwelt schützen, sondern auch Kosten einsparen. All dies bringt ökonomische und ökologische Vorteile gegenüber dem additiven Umweltschutz, der meist erst reagieren kann. Aktuell wird dringend eine Lösung für Plastikmüll gebraucht, da er zu immer mehr ökologischen, aber auch ökonomischen Problemen führt

3/4

Umweltbiotechnologie

Status Quo

Der NABU (Naturschutzbund Deutschland) berichtet, dass die Plastikproduktion von 1,5 Mio. Tonnen im Jahr 1950 auf aktuell jährlich 400 Mio. Tonnen angestiegen ist. Und sie wird bei weiterer Zunahme der Weltbevölkerung vermutlich noch weiter ansteigen. Ein großer Teil des Plastikmülls gelangt in die Meere und verursacht dort zahlreiche Umweltprobleme: Riesige Plastikmüllteppiche, verschmutze Ozeanböden, durch Plastik verletzte oder verendete Tiere und eine Anreicherung von Toxinen wie Phthalaten, DDT, PCB, Bisphenolen etc. Alternative Materialien für Verpackungen und Verbundwerkstoffe mit gutem ökologischem Fußabdruck sind zwar auf dem Vormarsch, aber noch nicht umfassend verbreitet. Und es wird dauern, bis Biokunststoffe, z.B. auf Basis von Polymilchsäure, oder Naturwerkstoffe die etablierten Plastikprodukte vollumfänglich ersetzen oder verdrängen können. Die Verschmutzung der Umwelt mit Kunststoffen jenseits von Mikroplastik ist für jedermann sichtbar. Plastik wird oft für den Einmalgebrauch produziert und daher schnell nach Erwerb wieder entsorgt. Nur etwa 9% werden recycelt, 12% verbrannt und somit teilweise in Energie umgewandelt und der Rest deponiert.

So reichern sich erdölbasierte Kunststoffe in verschiedenen Formen in unserer Umwelt an. Diese Materialien sind oft Verbundstoffe von hoher Stabilität und werden nur teilweise bzw. sehr langsam durch Licht (UV-Strahlung), Wärme und/oder mechanische Einwirkung aufgeschlossen. Dabei entsteht meist Mikroplastik; es findet kein vollständiger Abbau des Mülls, sondern nur eine feinere Verteilung statt. Während man große Partikel sammeln und deponieren kann, ist das im Fall von Mikroplastik nicht möglich

"Sed diam nonummy nibh euismod tincidunt ut laoreet dolore magna aliquam erat volutpat"

Die kleinen Partikel anthropogenen Ursprungs reichern sich am Grund der Weltmeere an, finden sich letztlich in unserer Nahrungskette wieder und ziehen bisher ungeahnte Konsequenzen für Mensch und Tier nach sich.

3/5

Terephthalsäure

Ethylenglycol

Umweltbiotechnologie

Status Quo

Mikroorganismen haben es immer wieder ge-schafft, sich erfolgreich an veränderte Lebens-bedingungen anzupassen und auch neue Nah-rungsquellen zu erschließen.

PET hat in verschiedenen Variationen Einzug in unseren Alltag gehalten, am häufigsten als Ver-packungsstoff für Lebensmittel oder in recycel-ter Form für Fleece- und Textilstoffe. PET macht etwa 6 % der gesamten Plastikproduktion aus und ist sehr beständig gegenüber Ölen und Säuren. Daher ist es sehr wichtig, den Umgang mit PET nachhaltiger zu gestalten.

So können viele Bakterien z.B. Xenobiotika als Nahrungs- und Energiequelle nutzen. Und auch künstliche Farbstoffe, wie Azofarbstoffe aus Lebensmitteln, Textilindustrie und Kosmetik sowie industriell genutzte Lösemittel können durch Mikroorganismen verwertet bzw. abgebaut werden.

PET-Flaschen können mechanisch zerkleinert und dann von durch Bakterien sekretierten Enzymen (PET-Hydrolase oder auch PETase; spezielle Cutinasen) in die Monomere Ethylenglycol und Terephthalsäure abgebaut werden.

Im Fall von Plastik und anderen nicht-natürli-chen Polymeren findet der Abbau durch Mikro-organismen jedoch (noch) nicht so effektiv statt. Es gibt einige Enzyme, die die komplexen Struk-turen von Plastikmaterialien angreifen. Das zeigt das Beispiel Polyethylenterephthalat (PET).

Diese können wieder als Rohstoffe eingesetzt werden. Bisher wurde dies jedoch nur unter Laborbedingungen demonstriert und nicht im natürlichen Umfeld.

3/6

Umweltbiotechnologie

Status Quo

PET-Abbau durch Biokatalysatoren: PET-Hydrolase

Die weltweite PET-Produktion basiert aus-schließlich auf fossilen Rohstoffen und liegt bei über 50 Millionen Tonnen pro Jahr. Mit Blick auf die bisher unzureichende Wieder-verwertung bzw. Entsorgung von PET führt diese Menge zu einer erheblichen Umweltlast. Die PET-Bausteine an der Oberfläche des Mate-rials können unter speziellen Bedingungen en-zymatisch durch Lipasen, Cutinasen, Esterasen und verwandte Enzyme angegriffen und abge-spalten werden. Im Besonderen sind PET-Hydrolasen (PETasen), eine Art Cutinase, zu nennen. Damit werden folgende niedermolekulare Bausteine bioverfügbar: Bis(hydroxyethyl)terephthalsäure, Mono(hydroxyethyl)terephthalsäure, Ethylenglycol und Terephthalsäure.

Allerdings können nur amorphe Strukturen enzymatisch abgebaut werden - nicht aber die kristallinen Strukturen. Diese kristallinen Strukturen entstehen an den Stellen des PET, die mechanisch besonders bearbeitet (gepresst und verfestigt) werden.

Die weniger stark mechanisch behandelten Teile können aber im Bioreaktor biochemisch-enzymatisch aufgeschlossen werden, um die monomeren Bausteine zurückzugewinnen.

Quelle: Dirk Tischler, RUB

Diese können sogar enzymatisch zu neuen (Bio-)Polymeren recycelt werden. Es bleiben harte, kristalline Plastikteilchen zurück, welche nach speziellen Amorphisierungsverfahren wiederum enzymatisch abbaubar sind. Es gibt also natürliche Enzyme, die unter Laborbedingungen PET-abbauende Aktivität aufweisen. Diese sind bisher nur in wenigen Organismen nachgewiesen, zumeist in thermophilen Actinomyceten.

Leider kommen sie nicht in psychrophilen-mesophilen marinen Bakterien vor, wo sie in der Tat für einen biologischen PET-Abbau in den Ozeanen (und somit eine Beseitigung von Mikroplastik) sorgen könnten. Allerdings besteht der meiste PET-Müll in der Natur aus hoch-kristallinem Material (vorwiegend Textilfasern) und ist, wie oben erläutert, bisher nicht einfach abbaubar. Zudem behindern die niedrigen Umgebungstemperaturen einen nennenswerten Abbau.

3/7

Umweltbiotechnologie

Status Quo

Werden wir eine Evolution in diese Richtung sehen und in Zukunft Bakterien finden, die sich an die Nahrungsquelle Plastik anpassen? Man kann zumindest davon ausgehen. Es wurden erste Bodenbakter-ien aus PET-Recycling-Anlagen in Japan isoliert, welche die Fähigkeit besitzen, PET unter speziellen künstlichen Bedingungen abzubauen. Oder wir müssen technische Lösungen finden. Beispielsweise kann Kunststoff zentral gesammelt und technisch aufbereitet werden, inklusive einer möglichen biotechnologischen Verwertung. So wurde vor kurzem durch Enzym- und Prozessoptimierung der biokatalytische PET-Abbau bei thermophilen Bedingungen drastisch beschleunigt, und damit konnte ein kompletter Abbau in einem Pilotverfahren in wenigen Stunden erzielt werden.

Am Beispiel von PET wird deutlich, dass es Möglichkeiten gibt, anthropogen generierte Schadstoffe wie Polymere abzubauen und im Sinne der Bioökonomie wieder nutzbar zu machen.

Es scheint nur eine Frage der Zeit, bis das kürzlich beschriebene Bioabbauverfahren von PET zu einem marktfähigen und ökonomischen Prozess entwickelt und verfügbar gemacht wird.

https://de.statista.com/infografik/17508/haltbarkeit-von-plastikmuell-im-meer/

Für die Beseitigung von PET-Mikroplastik in der Umwelt gab es vor kurzem erste Bestrebungen, Algen als Chassis zu nutzen, um eine mesophile PET-Hydrolase zu überexprimieren und so PET in aquatischen Systemen abzubauen.

Durchblick

Außer der hohen Kristallinität der in der Natur zu findenden PET-Mikroplastikansammlungen kommt hier aber ein weiterer Aspekt hinzu: Das Gentechnikrecht verbietet das Verbringen von gentechnisch veränderten Organismen in die Umwelt. Dies soll hier jedoch nicht weiter ausgeführt werden.

3/8

Umweltbiotechnologie

Status Quo

Polystyrol

Obwohl in den letzten Jahren immer wieder einzelne Berichte über den biologischen Abbau von anderen Kunststoffen (PE, PP, PS, PVC, PUR), welche für unsere Gesellschaft auch von großer Bedeutung sind, publiziert wurden, ist dazu bisher wenig Detailwissen zu Schlüsselenzymen oder den Stoffwechselwegen bekannt. Zwei Beispiele: Raupen von bestimmten Wachsmotten können Polyethylen/Polystyrol fressen und mithilfe von mikrobiellen Darmsymbionten depolymerisieren, also in ihre Bausteine zerlegen. Spezielle Pilze und Bakterien können auch Polyurethane umfassend abbauen. Bei Polyolefinen stellt sich allerdings noch ein weiteres Problem: Da bisher keine eindeutigen Abbauprodukte definiert werden können, ist es fraglich, ob je ein biologisches Verfahren zur Wiederverwertung für die Bioökonomie entwickelt werden kann.

Für Polystyrol gibt es dagegen erste Lösungen, die zum Teil auch auf andere Polymere übertragbar sein können. So kann man Polystyrol durch thermische Behandlung in seine Styrol-Monomere überführen. Styrol ist sehr gut bioabbaubar und es können mit Hilfe entsprechender Organismen (Pseudomonaden und Actinomyceten) zahlreiche wertvolle Stoffe (z.B. chirale Epoxide für die Synthese oder Aromastoffe wie Phenylethanole oder -aldehyde) gewonnen werden.

3/9

Umweltbiotechnologie

Status Quo

Neben der Plastikverschmutzung stellt die Verschmutzung unserer Böden ein großes Problem dar, das angegangen werden muss. Ursache hierfür ist u.a. ausgerechnet die Digitalisierung, die sonst - auch im Kontext der Bioökonomie - häufig als Schlüssel zur Lösung gilt. Sie ist schon jetzt ein fester Bestandteil unseres Lebens und wird stetig vorangetrieben und ausgebaut.

Die Ressourcen unserer Erde bzw. Böden sind dafür essentiell: u.a. Eisen, Platin, Gold, Gallium, Silicium, Arsen, Germanium, Indium und die seltenen Erden.

Hier setzt die Biotechnologie an. Durch mikrobielle Laugung kann man zahlreiche Elemente in Lösung bringen und damit auch Lagerstätten mit geringen Gehalten oder gar Halden und Rückständen (also Abfällen) noch wertvolle Rohstoffe abgewinnen.

Viele dieser Metalle und Minerale werden klassisch durch Bergbau und anschließende Aufarbeitung gewonnen. Selbst mit modernen Abbaumethoden bleibt ein großer Teil der so wichtigen und benötigten Ressourcen als Rückstände im Abraum und werden deponiert oder zu minderwertigen Produkten umgesetzt.

Die Kombination mit weiteren Techniken zur gezielten Aufbereitung wird als Biohydro-metallurgie bezeichnet. Die so oder klassisch durch chemische Laugung erhaltenen angereicherten Metall-Lösungen können konzentriert und aufgearbeitet werden.

Otto Normalverbraucher ist heute schon Teil einer digitalen Welt. Wir konsumieren Informa-tionen über digitale Kanäle, Medien und nutzen dazu allerlei Technik. Kinder verinnerlichen diese Lebensweise von klein auf und wischen auf dem Smartphone oder Tablet. Der Homo sapiens wird zunehmend zum Homo digitalis. Dafür benötigt er jede Menge digitale Entwicklung und Technik (Hardware) – hochleistungsfähige Geräte und Netzwerke sowohl für den Hausgebrauch, aber vor allem für die Industrie.

"Sed diam nonummy nibh euismod tincidunt ut laoreet dolore magna aliquam erat volutpat"

Bergbauhalden könnten zukünftig wertvolle Rohstoffquellen sein.

Umweltbiotechnologie

3/10

Status Quo

Dafür gibt es klassische Verfahren wie Flotation, Fällung oder Solvent-extraktion bis hin zu pyrometallurgischen Verfahren. Doch auch bei der Aufarbeitung kann man auf die Bioaktivität vertrauen; so gibt es erste Pilotprojekte, in denen Mikroorganismen zur Flotation eingesetzt werden, Biomoleküle in der Solventextraktion Anwendung finden oder Mikroorganismen Minerale ausfällen, die selbst als Rohstoff dienen, oder als Filter bzw. Absorber für andere Stoffe dienen.

Insbesondere schwer lösliche Minerale können durch Mikroorganis-men angegriffen werden. Dies kann indirekt durch Bildung von Säure oder Chelatoren erfolgen, oder auch direkt durch Redoxreaktionen zwischen Zelle und Mineral. Hier spielen vor allem Redoxprozesse an der Zellmembran eine wichtige Rolle. So können die schwerlöslichen Minerale leicht umgewandelt und in Lösung gebracht werden.

Ein Problem dabei ist, dass diese Form der biologischen Laugung nicht sehr selektiv ist und somit Mischungen von Metallen liefert. Aber auch hier gibt es Anknüpfungspunkte, durch Wahl der Organismen und Kulturführung oder gar mittels Elektrobiotechnologie eine selektive Laugung zu erreichen.

Diese Laugung von Mineralen findet schon lange industrielle Anwendung, beispielsweise in der Kupfer- und Goldgewinnung.

Elektrobiotech

Dazu können die Minerale, wie im Fall von Gold, in riesige Reaktoren verbracht und behandelt werden. Kupfer wird eher aus Halden gelaugt. Aber es ist auch eine in situ-Laugung im Berg denkbar, um gezielt Elemente aus dem Gestein zu lösen und nicht große Mengen Material brechen zu müssen.

Umweltbiotechnologie

3/11

Status Quo

Nach Verbrennung kann man aus der Pflanzenasche dann die Zielelemente isolieren. Das Phytomining kann nicht nur zur Gewinnung von wichtigen Rohstoffen eingesetzt, sondern auch zur Sanierung von schwermetallbelasteten Böden.

Auch Pflanzen sind in der Lage, Schadstoffe wie Schwermetalle aus dem Boden aufzunehmen und zu anzureichern. Man spricht hier vom sog. Phytomining. Wichtig hierbei sind die Rhizosphärenbeschaffenheit und bestimmte Umweltbedingungen, unter denen Boden, Pflanze und Mikrobe zusammenwirken können.

Auch an anderer Stelle in der Natur kann die Umweltbiotechnologie Kenntnisse nutzen und weiterentwickeln. So können Reisfelder als offene Bioreaktoren Anwendung finden.

Dabei bilden sowohl Pflanzen als auch assoziierte Mikroorganismen sekundäre Chelatbildner (Metabolite) und kleine organische Säuren (z.B. Oxalsäure und Zitronensäure), die metallische Elemente verfügbar machen. Sie werden über die Wurzel (aktiv) aufgenommen und im Gewebe verteilt.

In diesem Milieu wurden bereits erste Studien zur Kultivierung von Pilzen und Algen für biotechnologische Zwecke durchgeführt. Pilze absorbieren dabei die Schwermetalle und minimieren damit den Eintrag in unsere Nahrungskette. Algen können hingegen genutzt werden, um Biodünger in situ herzustellen und so den Ertrag der Reispflanzen zu steigern. So kann man nachhaltigen Nutzung und sogar zur Sanierung von Agrarflächen beitragen.

Reisfelder gibt es an vielen Orten der Welt. Sie bilden ein sich stetig wandelndes Ökosystem, das von trocken zu feucht und von aerob zu anaerob wechselt. Sind die Reisfelder geflutet, hat man quasi einen riesigen mit Wasser gefüllten Bioreaktor, der durch die darunterliegende Bodenmatrix gepuffert und mit Nährstoffen versorgt wird.

Pilzbiotech

Dieses Prinzip kann man sich in der Umweltbiotechnologie zu nutze machen, um mit Hilfe von bestimmten Pflanzen, die selektive und hohe Sammelleistungen vorweisen, Zielelemente aus dem Boden anzureichern.

Umweltbiotechnologie

3/12

Perspektiven

Es ist davon auszugehen, dass die Pilotprojekte zur Nutzung von Reisfeldern in Zukunft weiterentwickelt werden und diese mehr-dimensionale Nutzung unserer Umwelt in den nächsten Jahren eine wichtige Rolle einnehmen kann.

Reisfelder zählen außerdem zu den signifikanten Methan-Emissions-quellen auf der Erde und sind somit relevant für den Klimawandel. Durch den Einsatz bzw. die Förderung von methanotrophen Organis-men könnte man das Problem der hohen Methan-Emission minimie-ren und zugleich die mikrobielle Gemeinschaft diversifizieren. In Zukunft wird man die komplexen Lebensgemeinschaften besser studieren und verstehen und damit gezielt Einfluss auf die Sammel-leistung von Pflanzen nehmen können. Dies ist eine vielversprechende Strategie vor allem in der Sanierung alter Brachflächen mit hohen Metallgehalten. Wenn diese Metalle abschließend einer Wiederver-wertung zugeführt werden, schließt sich der Kreis im Sinne der Bioökonomie. Beim Blick auf die aktuell sehr brisante Plastikmüllproblematik werden wir in Zukunft mit Hilfe der Biotechnologie neue bzw. verbesserte Enzyme entwickeln.

Wie oben gesagt, könnte das auch über die natürliche Evolution geschehen. Aber mit den vorhandenen Hilfsmitteln der modernen Biotechnologie, wie z.B. Rational Design, gezielter Evolution, künstlicher Intelligenz, synthetischer Biologie etc. müssen wir nicht warten, bis die Natur uns eine Lösung schenkt!

Die benötigten Enzyme bzw. verbesserte Varianten der in der Natur schon gefundenen Enzyme werden in Zukunft immer weiter entwickelt werden, zum Abbau von immer mehr und auch verschiedenen Formen von Plastik (d.h. nicht nur PET) führen und anwachsende Plastikabfälle werde dann der Geschichte angehören.

Bioökonomie

Astrobiotechnologie

Außerirdische Lösungen für irdische Probleme

4/1

Astrobiotechnologie

Einleitung

„Der Weltraum. Unendliche Weiten. Wir befinden uns in einer fernen Zukunft.“

Viele Millionen Menschen auf der ganzen Welt werden diese Worte sofort erkennen und sie gebetsmühlenartig wiedergeben können, einschließlich der darauffolgenden Sätze. Denn so beginnt der Vorspann der Serie Raumschiff Enterprise, in der Captain Kirk oder auch Captain Picard (Raumschiff Enterprise – Das nächste Jahrhundert) und ihre Crews mit dem Raumschiff Enterprise die Weiten des Weltalls erkunden. Mit an Bord ist der sogenannte Nahrungsreplikator, der aus purer Energie Essen und Getränke herstellt. Diese Technologie ist ebenso genial wie fantastisch, weil einerseits die Erzeugung von Masse aus Energie (noch) unmöglich ist und andererseits, weil die Transformation von einer „Materieart“ (z.B. ein haltbarer Grund- oder Speicherstoff) in eine andere „Materieart“ (z.B. Nahrung) durch eine entsprechende Technologie bisher nicht beschrieben ist.

Die dauerhafte Versorgung von Astro-, Kosmo- oder Taikonaut*innen mit Nahrung und Sauerstoff gehört mit zu den größten Herausforderungen in der modernen Raumfahrt und ist Grundvoraussetzung, dass Menschen irgendwann einmal weiter als bis zum Mond oder zum Mars fliegen können. Eine mögliche Lösung könnte im „ganz Kleinen“ zu finden sein – Mikroorganismen.

4/2

Astrobiotechnologie

Status Quo

Die Biotechnologie und das Weltall treffen aktuell in vier unterschiedlichen Fragestellungen aufeinander.

Zum einen geht es darum, die Auswirkungen der einzigartigen Bedingungen des Weltalls auf das Leben terrestrischen Ursprungs zu untersuchen. D. h. welche Auswirkungen haben Schwerelosigkeit (Mikrogravitation) oder erhöhte Strahlung auf Organismen. Wie verändern sich die Zell- und Organphysiologie oder der Stoffwechsel?

Und im vierten Bereich geht es darum, die mögliche Aufenthaltsdauer von Menschen im Weltall zu verlängern bzw. ihren Aufenthalt sogar von der Erde unabhängig zu machen. Es gibt in unserem Sonnensystem nur bedingt extraterrestrische Wasserspeicher, z.B. auf dem Mars. Es ist jedoch nicht bekannt, ob dieses Wasser in eine trinkbare Form umgewandelt werden kann Nahrung und Luft zum Atmen sind außerhalb der Erdatmosphäre in unserem Sonnensystem erst gar nicht zu finden. Außerdem gibt es auch keine „Tankstellen“, um verbrauchte Kraftstoffreserven aufzufüllen..

Zum anderen geht es darum zu erforschen, ob es neue Möglichkeiten der Produktion von wertvollen Ausgangsstoffen, z.B. zur Herstellung von Medikamenten, gibt.

Im dritten Fall geht es um den Nachweis extraterrestrischen Lebens. Dieses wird sicherlich nicht in Alien-Raumschiffen oder in makroskopischer Form auf uns treffen („grüne Männchen mit Antennen auf dem Kopf“), was die Zuordnung eindeutig machen würde. Die ersten außerirdischen Lebensformen bzw. auch Überreste davon werden eher im mikroskopischen (z.B. Bakterienzellen) oder gar im molekularen Bereich (z.B. Aminosäuren, Nukleotide, DNA, Proteine, Zucker) zu finden sein. Die Herausforderung bei ihrer Analyse wird sein, dass man nicht versehentlich Kontaminationen, welche von der Erde ins All verschleppt wurden, für extraterrestrisch erklärt.

Status Quo

Astrobiotechnologie

4/3

Der Weltraum besitzt einzigartige Umweltbedingungen, zu denen vor allem die Schwerelosigkeit und eine erhöhte Strahlung zählen. Die Schwerelosigkeit kann chemische Reaktionen verändern und im Bestfall begünstigen, so dass Prozesse ablaufen, die unter Schwerkraftbedingungen auf der Erde nicht möglich sind. Dichteunterschiede spielen beispielsweise keine Rolle bei Stoffen mit unterschiedlichen Temperaturbereichen (somit gibt es keine Ausbildung eines Wärmegradienten). Sedimentationsprozesse treten bei Schwerelosigkeit ebenfalls nicht auf. Deshalb können sich Reaktionsgemische nicht entmischen wie auf der Erde; das ermöglicht längere Reaktionszeiten. In der Schwerelosigkeit können Prozesse zudem auch ohne den Einfluss der Materialeigenschaften eines Reaktionsgefäßes stattfinden.

Prinzipiell könnten bei solchen Umgebungsbedingungen u.a. neue therapeutisch wirksame Stoffe entstehen, z.B. für die Behandlung von Osteoporose.

Wegen der Mikrogravitation stellen Osteoporose und Muskelatrophie große Probleme bei einem längeren Aufenthalt von Menschen im Weltall dar. Die Untersuchung von Wirkstoffen, welche den Aufbau von Knochenmasse bewirken, ist auf der Erde schwieriger, weil bei entsprechenden Tierversuchen nicht gewährleistet werden kann, dass sich die Tiere in gleichem Maße bzw. gar nicht bewegen. Bewegung spielt beim Aufbau von Knochenmasse jedoch eine bedeutende Rolle. Bei Schwerelosigkeit ist dieser Einfluss minimal.

Astrobiotechnologie

Status Quo

4/4

Um nachteilige Effekte für Muskulatur und Skelett zu vermeiden, müssen Astronauten in der Schwerelosigkeit regelmäßig trainieren - hier Alexander Gerst im Jahr 2014 (Quelle: NASA)

Ein weiteres Beispiel für die positive Auswirkung der Mikrogravitation im Weltall ist, dass Proteinkristalle bei Schwerelosigkeit in höherer Qualität hergestellt werden können. Flüssigkeiten nehmen im Weltall hochsphärische Formen an, was zu einer Verringerung der Entropie führt. Kristallstrukturanalysen von entsprechend hergestellten Proteinkristallen führen zu deutlich besseren Ergebnissen, d.h. zu genauer definierten Proteinstrukturen.

So konnte schon gezeigt werden, dass sich die Virulenz von bakteriellen Krankheitserregern im Weltall stärker ausprägt. Das hat einen direkten Bezug zur Fähigkeit dieser Erreger, Krankheiten zu verursachen. Die Analyse der virulenzverstärkenden Prozesse kann dazu genutzt werden, neue Angriffspunkte zu identifizieren und neue Wirkstoffe herzustellen, um entsprechende Krankheitserreger unschädlich zu machen.

Die Kenntnis der Proteinstruktur eines Wirkstoff-Rezeptors ist von immens großer Bedeutung bei der Entwicklung von Wirkstoffen.

Neben Osteoporose und Muskelatrophie gibt es weitere medizinisch relevante Veränderungen im Weltall. So wird z.B. auch das Immunsystem im Weltraum geschwächt. T-Zellen zeigten im Weltall Eigenschaften, welche mit gealterten T-Zellpopulationen vergleichbar sind. Ließe sich diese Abschwächung beheben, könnte das wiederum Auswirkungen darauf haben, wie sich die Immunabwehr von älteren Menschen stärken lässt. Die Mikrogravitation kann sich entsprechend aber auch positiv auf die Entwicklung von Impfstoffen auswirken.

"Sed diam nonummy nibh euismod tincidunt ut laoreet dolore magna aliquam erat volutpat"

Astrobiotechnologie

Status Quo

4/5

Zu den größten Herausforderungen bei Langzeitreisen durch den Weltraum zählt die stetige Versorgung der Raumfahrer*innen mit Nahrung, Sauerstoff, Medikamenten und Energie/Treibstoff. Das Problem ist dabei nicht, dass es keine adäquate Weltraumnahrung oder Medizin gäbe, sondern die Bereitstellung dieser Güter in ausreichender Menge. Je länger eine Reise dauert, umso größer muss der Vorrat sein. Alles muss also in großer Menge ins Weltall transportiert werden. Masse ist allerdings etwas, was in der Raumfahrt vermieden werden muss, da die Trägerraketen nur begrenzte Schubkraft besitzen. Zudem steigen die Kosten von Weltraumtransporten mit jedem Gramm zusätzlichen Gewichts exponentiell an. Darüber hinaus haben viele Produkte (Nahrung, Medizin) eine begrenzte Lebensdauer, welche sich in Gegenwart erhöhter Strahlungswerte im Weltall vermutlich weiter verringert.

Radieschen gehören zu den Kandidaten für "Weltraumanbau" und Astronautenernährung (Quelle: NASA)

Dazu müssten die Besatzungsmitglieder „nur“ die Technologie mitführen, um sich ausreichend Güter selbst herstellen zu können. Eine solche Technologie stellt die Weltraumbiotechnologie dar. Mikroorganismen und hierbei insbesondere Pilze sind in der Lage, alle möglichen Ausgangs- und insbesondere Abfallstoffe abzubauen, um darauf zu wachsen und Produkte wie beispielsweise Medikamente und Nahrung zu bilden.

Und da wir auch (noch) nicht über so etwas wie einen „Warp-Antrieb“ verfügen, dauert eine Reise zum Mars aktuell über 200 Tage. Die Lösung des Problems liegt in der Selbstversorgung mit den benötigten Dingen, wie Nahrung und Medikamente, aber auch Sauerstoff und Energie/Treibstoff.

Pilzbiotechnologie

4/6

Astrobiotechnologie

Status Quo

Von den bisher bekannten Mikroorganismen scheint ein Schimmelpilz, Aspergillus niger, eine besondere Rolle zu spielen. Er wirkt „wie geschaffen“ für zukünftige Langzeit-Weltraummissionen. Denn A. niger ist von Natur aus besonders resistent gegenüber Weltraumstrahlung.

Die Identifikation dieser Gene ermöglicht gegebenenfalls die Herstellung von gentechnisch optimierten Pflanzen, welche besser mit der Schwerelosigkeit des Weltalls zurechtkommen.

Dort könnten sie zur Herstellung von Sauerstoff und Nahrung genutzt werden. Alternativ können aber auch photosynthetisch aktive Mikroorganismen Kohlenstoffdioxid zu Sauerstoff recyceln.

Auch bakterielle Sporen besitzen im Vergleich zu menschlichem Gewebe eine sogar ca. 500-fach erhöhte Resistenz. Sie können bis zu 6 Jahre im Weltall überleben.

Auch Pflanzen wurden bereits hinsichtlich ihrer Reaktion auf Mikrogravitation untersucht. Sie zeigten eine verstärkte Stressreaktion und Expression korrespondierender Gene.

Aspergillus Niger in Großaufnahme

(Quelle By Mogana Das Murtey and Patchamuthu Ramasamy - [1], CC BY-SA 3.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=52254793

Status Quo

Astrobiotechnologie

4/7

Auch Treibstoffe können biosynthetisch hergestellt werden. So sind wir heutzutage schon in der Lage, z.B. Biokerosin mit Hilfe von Algen herzustellen. Es wären jeweils zunächst nur wenige Zellen der Mikroorganismen notwendig, welche im Weltall zur nötigen Menge vermehrt werden könnten. Sie bieten im Vergleich zu Pflanzen zudem den Vorteil, dass sie in kürzerer Zeit mehr Biomasse aufbauen können als Pflanzen. Prinzipiell können sich Zellen von Tieren, Pflanzen, Pilzen, etc. unter den richtigen Bedingungen in einem Raumschiff oder auch auf einer Raumstation teilen und vermehren. Aus wenigen hundert Zellen können Milliarden werden.

Die stark eingeschränkten Möglichkeiten bei der Arbeit im Weltall hinsichtlich Platzangebot und Gewichtsbeschränkung erfordern zudem Lösungen im Bereich der Miniaturisierung von Experimenten, der Automatisierung und der Nutzung von Nanotechnologie.

Erste Versuche, eine Schilddrüse (Maus), aber auch Knorpelgewebe (Mensch) zu drucken, wurden bereits auf der internationalen Raumstation ISS unternommen. Hier könnten Mikroorganismen, wie z.B. Bakterien und Hefen, die auch auf der Erde viele Stoffe ab- und aufbauen, ebenfalls weiterhelfen. Aus Abfällen ließen sich so - auch unter Verwendung elektrischer Energie - neue Rohstoffe gewinnen.

Sogenannte Stammzellen können darüber hinaus in jede beliebige Zelle umgewandelt werden, vorausgesetzt man verfügt über die notwendigen Kenntnisse und Technologien.

Mikroorganismen, welche an die Weltraumbedingungen adaptiert sind und entsprechende Fähigkeiten mit sich bringen, könnten mit Hilfe der synthetischen Biologie geschaffen werden. Hier hat die (terrestrische) Biotechnologie schon seit Jahren hilfreiche Technologien hervorgebracht, die nun für die Anwendung im Weltall „nur“ noch modifiziert werden müssen.

Elektrobiotech

3D-Druck

Durchblick

3D-Drucker könnten dabei helfen, erkrankte Gewebe und Organe zu ersetzen, wenn die entsprechenden Ausgangsstoffe zur Verfügung stehen. Der klare Vorteil hierbei ist, dass 3D-Druck im Weltall ebenfalls nicht der Gravitation unterliegt, d.h. es ergeben sich auch hier neue Möglichkeiten, z.B. indem man von mehreren Seiten gleichzeitig druckt.

Biotech ganz klein

Perspektiven

Astrobiotechnologie

4/8

Wie könnte man sich die Zukunft im Bereich der Astrobiotechnologie vorstellen? Neue Materialien und medizinisch nutzbare Wirkstoffe (z.B. Impfstoffe) werden im Weltall entwickelt, weil die einzigartigen Bedingungen dort neue Reaktionsmechanismen bzw. -abläufe bei bio-/chemischen Synthesen zulassen. Die ersten Kolonien werden wahrscheinlich auf dem Mond gebaut werden. Hier sorgen insbesondere Mikroorganismen, aber möglicherweise auch optimierte Pflanzen, für die unabhängige Generierung von Energie/Treibstoff, Nahrung, Wasser, Medikamenten und Atemluft. Gleichzeitig recyceln die Mikroorganismen anfallende Abfallstoffe, weil sie diese für ihr Wachstum als Substrate verwenden. Eventuell werden sogar schon erste Versuche unternommen im Bereich des Terraforming, d.h. der Erschaffung neuer für den Menschen besiedlungsfähiger Habitate außerhalb der Erde.

Elektrobiotechnologie:

Das Beste aus zwei Welten

Elektrobiotechnologie

5/1

Einleitung

Die Anwendungsfelder der Elektrobiotechnologie

Biologisch ist Leben unter anderem durch Energie- und Stoffwechsel sowie Wechselwirkung mit der Umwelt definiert. Die damit verbundene Fähigkeit von Organismen zur Übertragung von Elektronen ermöglicht es, biologische Systeme elektrobiotechnologisch einzusetzen. Bei der Elektrobiotechnologie werden die Vorteile der Elektrochemie mit denen der Biotechnologie verknüpft: Die Biotechnologie ist in der Lage, komplexe Moleküle spezifisch und häufig in hoher Reinheit (hohe Stereo- und Regioselektivität) zu produzieren, während elektrochemische Verfahren häufig sehr hohe Energie- und Atomeffizienzen aufweisen. Bereits heute deckt das interdisziplinäre Forschungsgebiet der Elektrobiotechnologie ein breites Spektrum möglicher Anwendungen ab; dies beginnt bei mikrobiellen Brennstoffzellen zur Reinigung von Abwasser und reicht über elektrochemische Sensoren bis hin zur Synthese komplexer Chemikalien, wobei letzteres als Bioelektrosynthese bezeichnet wird.

Marin & New-to-nature

Zellfreie Biotech

Teile dieses Kapitels basieren auf dem aktuellen Positionspapier des temporären Arbeitskreis Elektrobiotechnologie der DECHEMA: D. Holtmann & F. Harnisch, Die Bioelektrosynthese als essentieller Baustein der Bioökonomie

5/2

Elektrobiotechnologie

Status Quo

Die mikrobielle Brennstoffzelle und bioelektrochemische Sensoren: Mikroorganismen, wie Bakterien der Gattung Geobacter, Shewanella und Pseudomonas, sind in der Lage, Elektronen auf feste Elektronenakzeptoren (z.B. Mineralien) zu übertragen und werden daher als elektroaktive Mikroorganismen bezeichnet.

Diese Eigenschaft machen sich Forschende bei der Entwicklung der mikrobiellen Brennstoffzelle zu Nutze, wobei durch die katabolischen Stoffwechselwege der Mikroorganismen Energie gewonnen wird.

Die elektrochemisch aktiven Mikroorganismen sind im Anodenbereich zu finden, wo sie sowohl adhärent an der Elektrode (als Biofilm) oder planktonisch wachsen können. Das in diesem Bereich zur Verfügung gestellte Substrat (wie z.B. Abwasser) wird von ihnen abgebaut.Die dabei generierten Elektronen werden auf die Anode übertragen und gelangen über einen externen Stromkreis zur Kathode, an welcher die Reduktion des Elektronenakzeptors Sauerstoff erfolgt.

Bereits 1911 beschrieb M.C. Potter die erste mikrobielle Brennstoffzelle. Diese Entdeckung galt jedoch lange Zeit nur als Kuriosität ohne tiefere wissenschaftliche oder gar technische Relevanz. Zwar gab es zwischen 1950 und 1960 große Entwicklungsprogramme im Rahmen der Weltraumforschung, u.a. der NASA, aber erst Entdeckungen um die Jahrtausendwende haben dazu geführt, dass für mikrobielle, aber auch enzymatische Brennstoffzellen heute weitreichende Nutzungskonzepte vorliegen. Prinzipiell bestehen diese Biobrennstoffzellen aus zwei separaten Reaktionsräumen, dem sogenannten Anoden- und dem Kathodenkompartiment, welche durch eine Membran voneinander getrennt sind.

Umweltbiotech

Beispielhafte Verbindung von Enzymkatalyse und kathodischen elektrochemischenReaktionen zu neuartigen enzymatischen Elektrosynthesen

Elektrobiotechnologie

Status Quo

5/3

Extrazellulärer Elektronentransfer in mikrobiellen Elektrosynthesen

Mikrobielle Brennstoffzellen sind in ihrer Entwicklung bereits deutlich vorangeschritten und könnten es in naher Zukunft ermöglichen, Abfallströme der Industrie und kommunale Abwässer zu klären und dabei nachhaltig elektrische Energie zu gewinnen. Da die Menge des erzeugten Stroms von der Konzentration des verfügbaren Substrates abhängt, ist es möglich, diesen als Maß für die Substratkonzentration zu verwenden. Damit können mit Hilfe von Enzymen oder ganzer Zellen bioelektrochemische Sensoren gebaut werden. Diese Form der Anwendung ist seit den 1980iger Jahren im Fokus der Forschung und heute unter anderem in der klinischen Diagnostik im Einsatz. Das bekannteste Beispiel ist die Bestimmung des Blutzuckers mit Einwegsensoren, bei denen ein Enzym, häufig Glucoseoxidase, auf einer Elektrode immobilisiert ist. Die Höhe des erzeugten Stroms ist somit ein direktes Maß für die Glukosekonzentration im Blut des Patienten. Dieses Messprinzip wird ebenfalls für die Bestimmung von Cholesterin und Fettsäuren eingesetzt.

Elektrobiotechnologie

Status Quo

5/4

Bioelektrosynthese: In der Bioelektrosynthese wird mit Hilfe der Bio(elektro)katalysatoren (Enzymen oder Zellen) elektrischer Strom zur Steuerung und zum Antrieb der Synthese von gewünschten Produkten genutzt.

Neue Arbeiten zeigen, dass auch elektro-enzy-matische Kaskadenreaktionen möglich sind. In diesen Kaskadenreaktionen können beispiels-weise jeweils an der Anode und der Kathode gekoppelte wertschöpfende Reaktionen oder Reaktionssequenzen realisiert werden. Im Jahr 2010 veröffentlichten zwei Gruppen wegweisende Arbeiten zur mikrobiellen Elektrosynthese, speziell zur Umwandlung von CO2 und elektrischer Energie in Methan und Acetat mit Hilfe von Mikroorganismen. Die zu Grunde liegenden Elektronentransfer-Mechanismen werden derzeit jedoch noch heftig debattiert. Ohne dass diese detaillierten Mechanismen des extrazellulären Elektronentransfers aufgeklärt werden, ist eine weitere Optimierung nicht möglich; es ist aber festzuhalten, dass die Elektroneneffizienz dieser mikrobiellen Elektrosynthese bereits jetzt bis zu 90% erreicht.

Gerade in Kombination mit der Verwen-dung von CO2 als Substrat erfüllt diese Technologie die Anforderungen einer zu-künftigen Bioökonomie in idealer Weise. Weitere Beispiele schließen bereits die Bildung hochwertigerer Produkte mit ein, zuletzt auch chirale Alkohole unter Verwendung des biotechnologischen Universalchassis E. coli. Dabei konnte durch ein Design-of-Experiments und eine Skalierung die Übertragung in den 1L-Maßstab erfolgreich gezeigt werden.

Die enzymatische Elektrosynthese wurde erstmalig in den 1980er Jahren zur Regenera-tion von Kofaktoren zur Herstellung von Fein-chemikalien eingesetzt. In der Enzymkatalyse werden elektrochemische Verfahren seither zur Erzeugung von Kosubstraten, z.B. H2O2, sowie zur Regeneration oder Substitution von Kofaktoren genutzt.

"Sed diam nonummy nibh euismod tincidunt ut laoreet dolore magna aliquam erat volutpat"

In enzymatischen Synthesen ist die Regene-ration von Kofaktoren oft ein wesentlicher Flaschenhals für die Prozessentwicklung und –ökonomie.

Elektrobiotechnologie

Status Quo

5/5

Näher an der Anwendung sind dagegen sekundäre mikrobielle Elektrosynthesen. Bei ihnen findet kein unmittelbarer Transfer von Elektronen zwischen Elektroden und Mikroorganismen statt. Stattdessen werden elektrochemische und mikrobielle Stoffumwandlungen so miteinander kombiniert, dass dies zu neuen Produkten, besseren Produktionswegen und höheren Ausbeuten führt. Dies schließt sowohl Verfahren ein, die elektrochemische Reaktionen zur „Veredlung“ von mikrobiellen Produkten nutzen, als auch Verfahren, bei denen durch elektrochemische Reaktionen mikrobielle Substrate zur Verfügung gestellt werden. Ein Beispiel ist die Herstellung von trans-3-Hexendisäure, einem wichtigen Monomer für die Produktion von Nylon-6,6, aus Glukose mittels Hefe und anschließender elektrochemischer Hydrierung. Für die zweite Art der Verknüpfung zeigte ein Industrie-Konsortium (Rheticus-Projekt) kürzlich beispielhaft, wie CO2 elektrochemisch zu Gemischen von CO/ H2 reduziert werden kann, um anschließend durch Clostridien zu C4-Alkoholen fermentiert zu werden – und das mit nahezu 100% Elektroneneffizienz und zu marktnahen Preisen.

Ein weiteres Verfahrenskonzept ist die Elektrofermentation. Dabei werden durch Anlegen eines Potentials in klassischen Fermentationen die Kohlenstoffausbeuten erheblich gesteigert. Dies wurde beispielsweise in der Produktion von Butanol mit Clostridien gezeigt.

Von Jim Champion - Flickr: Rising bubbles, CC BY-SA 2.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=19654841

Elektrobiotechnologie

Perspektiven

5/6

Der Übergang von der bestehenden Ökonomie auf petrochemischer Basis zu einer Bioökonomie stellt dabei eine große Herausforderung dar, eröffnet aber auch Möglichkeiten für neue Produkte und Technologien.

Biotech ganz groß

Eine künftige Bioökonomie zur Produktion von Chemikalien und Treibstoffen muss dabei nicht nur auf der Nutzung nachwachsender Rohstoffe basieren, sondern auch regenerative elektrische Energiequellen einbinden. Die Verknüpfung von chemischen, elektrochemischen, photochemi-schen, enzymatischen und mikrobiellen Um-wandlungsschritten für die Synthese von Che-mikalien und Energieträgern ist so nur folgerichtig. Die chemische Industrie verbraucht ca. 10% der elektrischen Energie in Deutschland und gehört damit zu den sehr energieintensiven Branchen. Die Elektrifizierung chemischer Prozesse kann zusätzlich zur Speicherung elektrischer Energie genutzt werden. Die notwendige Verbindung zwischen Chemie- und Energiesektor lässt sich mit etablierten Technologien wie klassischen Elektrosynthesen jedoch nicht oder nur in sehr geringem Umfang erreichen.

Die Elektrobiotechnologie stellt eine Erweite-rung der bisherigen Konzepte dar. Ein weiterer Schritt in Richtung Zukunft: Bioelektrosynthesen als Power-to-X-Verfahren können durch die Verknüpfung mit mechani-schen, chemischen, thermischen und biolo-gischen Verfahrensschritten zu einer neuen Art von Bioraffinieren führen - den Elektrobioraffi-nerien. Elektrobioraffinerien ermöglichen eine gekoppelte Produktion, Speicherung und Nutzung von Elektrizität sowie biobasierten Chemikalien. Die Verbindung von mikrobiellen und elektrochemischen Stoffumwandlungen ermöglicht Synergien, die sich auf die gesamte Prozesskette auswirken können, beispielsweise durch eine Erweiterung des Produktportfolios, Steigerung der Produktivität oder die Erschließung neuer Ausgangsstoffe.

Vereinfachte Prinzipienskizze des Konzepts der Elektrobioraffinerie: Synergien können durch Verknüpfung von mikrobieller und elektrochemischer Stoffumwandlung in verschiedenen Stufen erzeugt werden

Bioökonomie

Zellfreie Biotechnologie

Produktiver Minimalismus

Zellfreie Biotechnologie

Einleitung

6/1

Bei der Transkription wird die DNA "ausgelesen" und das Botenmolekül RNA generiert. Im Cytoplasma wird im Zuge der Translation auf Basis dieser Informationen ein Protein "gebaut"

By OpenStax - https://cnx.org/contents/FPtK1zmh@8.25:fEI3C8Ot@10/Preface, CC BY 4.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=30131214

Unter dem Begriff der zellfreien Biotechnologie werden im allgemeinen zwei unterschiedliche Hauptgebiete zusammengefasst:

• Die zellfreie Proteinbiosynthese, bei welcher Proteine/Enzyme ohne mikrobielle Zellen synthetisiert werden.
• Die Umwandlung von Substraten zu finalen Produkten katalysiert durch isolierte Enzyme.

Dieses Unterkapitel wird sich hauptsächlich mit der Umwandlung und Synthese von Produkten mittels enzymatischen Einzel- und Kaskaden-Reaktionen befassen, die in der chemischen Industrie zunehmend an Bedeutung gewinnen . Im Gegensatz zu mikrobiellen Umsetzungen oder Fermentationsprozessen bieten enzymatische Umsetzungen unter Verwendung der freien Enzyme einige Vorteile bei Ausbeute und Reinheit der Produkte. So kann bei rein enzymatischen Reaktionen das komplette Substrat umgesetzt werden, ohne dass dabei Verluste durch das Aufrechterhalten des Zellmetabolismus oder wegen der Bildung von Nebenprodukten auftreten. Im Idealfall setzt das gewählte Enzym das Substrat zu 100% in das gewünschte Produkt um, was bei Fermentationen so nicht erreicht werden kann. Fallen keine Nebenprodukte an, spart zusätzliche Aufreinigungs-schritte ein und kann besonders bei wässrigen Medien die Kosten im Vergleich zur Fermentation erheblich verringern.

6/2

Zellfreie Biotechnologie

Einleitung

Triosephosphatisomerase gilt als "katalytisch perfektes" Enzym

Von Jane Richardson (user:Dcrjsr) - Own work by DcrjsrDieses Bild wurde digital nachbearbeitet. Folgende Änderungen wurden vorgenommen: transparent background by Lycaon (talk)., CC BY 3.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=5738580

Der Begriff der zellfreien Biotechnologie muss hier natürlich kritisch hinterfragt werden, da in allen bisher industriell eingesetzten Verfahren die Enzyme mittels Mikroorganismen produziert werden und diese Herstellungskosten sowohl in die Kostenkalkulation als auch in eine eventuelle Life Cycle Analysis (LCA) mit einbezogen werden müssen. Aber die Vorteile überwiegen in vielen Fällen, so dass einige rein enzymatische Prozesse bereits seit Jahren und Jahrzehnten in der Industrie etabliert sind. Neben der Effizienz und verringerten Aufreinigungskosten lassen sich bei dieser Form der Biokatalyse die Enzyme auch leichter an die geforderten Reaktionsbedingungen anpassen. Die Temperaturstabilität eines Enzymes kann mittels Protein Engineering um ein Vielfaches gesteigert werden. So finden viele der industriell relevanten Enzymprozesse unter Bedingungen statt, welche für Mikroorganismen nicht geeignet sind (Temperaturen über 50°C, pH von 4 usw). Darüber hinaus kann mittels Protein Engineering das Substratspektrum eines Enzyms gezielt verändert werden so dass es nur ein sehr spezifisches Substrat erkennt, auch nicht-natürliche synthetische Substrate. Die bahnbrechenden Arbeiten von Francis Arnold, George Smith und Gregory Winter zur gezielten Evolution von Proteinen und Enzymen wurden im Jahr 2018 mit dem Nobelpreis für Chemie bedacht und zeigen die Bedeutung dieses Ansatzes. Enzymreaktionen spielen schon lange eine wichtige Rolle in industriellen Prozessen.

Status Quo

Zellfreie Biotechnologie

6/3

Die Klasse der Cellulasen hat besonders mit dem Aufkommen von Bio-kraftstoffen einen Schub in der Erforschung und Optimierung erhalten, da sie für die Verwendung von Lignocellulose als dem wichtigsten Substrat der Bioökonomie unabdingbar sind. Die Liste der genannten Einzelschritt-Reaktionen, die in Produkten oft auch miteinander kombiniert werden , lässt sich beliebig fortführen. Der Markt für diese Produkte erreicht bereits einen Milliarden-Volu-men. Meist handelt es sich um relativ “einfache” Reaktionen und die Enzyme weisen eine hohe Aktivität und Stabilität auf.

Enzymatische Einzelschritt-Reaktionen: Einzelne Enzyme, oder auch mehrere Enzyme in Kombination, werden bereits seit Jahrzehn-ten industriell eingesetzt, vor allem in den Bereichen der Nahrungs-mittel- und Getränkeindustrie. “Hydrolysierende” Enzyme wie Trypsin, Amylasen, β-Glukanasen, Papain oder Pektinasen werden z.B, für die Klärung von Fruchtsäften oder zur Herstellung von Präbiotika verwen-det oder kommen in Backwaren zum Einsatz. Diese Enzyme werden bereits in sehr großen Mengen zu relativ günsti-gen Preisen (10-50 EUR/Kg) von unterschiedlichen Herstellern angebo-ten und kommen sowohl als native wie auch optimierte Varianten zum Einsatz. Weitere Beispiele für Einzelreaktionen finden sich z.B. in der Waschmittelindustrie oder der Papierherstellung. Besonders Lipasen und Proteasen aus Kälte liebenden Mikroorganis-men haben in den letzten Jahren dazu geführt, dass viele Waschmittel auch bei niedrigen Temperaturen eine starke Reinigungskraft aufweisen. Die Enzyme können hierbei in fester wie in flüssiger Form verwendet werden. Im Bereich der Papierherstellung finden Xylanasen seit langem Anwendung, um gezielt Lignin abzutrennen und so das Bleichen des Papiers zu verbessern oder die Eigenschaften der Fasern zu optimieren.

Wichtig ist auch, dass die genannten Enzyme keine Kofaktoren benötigen und die gewünschte Reaktion unabhängig von einem Opfer-Substrat oder weiteren teuren Komponenten durchführen können. Anders verhält es sich im Bereich der Herstellung von Spezialchemikalien oder Pharmazeutika. Hier ist meistens die Chiralität von entscheidender Bedeu-tung, was die Biokatalyse oftmals der klassischen chemischen Synthese überlegen macht. So finden sich vor allem Transaminasen, Ketoreduktasen oder carbonische Anhydrase in Produktionsprozessen für pharmazeutisch hoch aktive Moleküle wie Montelukast, Sitagliptin oder Esomeprazol.

Chirale Moleküle verhalten sich zueinander wie Bild und Spiegelbild - eine Herausforderung für die chemische Herstellung

6/4

Zellfreie Biotechnologie

Status Quo

So wurden bereits ganze Stoffwechselwege mit enzymatischen Reaktionskaskaden in einem Reaktionsgefäß (“One-pot-Lösungen” realisiert, wie z.B. eine “modifizierte” Glykolyse bis hin zur Bildung von Ethanol, Isobutanol oder Butanol. Besonderen Charme besitzen diese synthetischen Stoffwechselwege, wenn Enzyme von thermophilen Organismen genutzt werden. So kann z.B. die erwähnte artifizielle Glykolyse bei Temperaturen von 50-60°C ablaufen, was die Reaktionsgeschwindigkeit deutlich steigert, und sie den natürlichen Stoffwechselwegen überlegen macht.

Enzymatische Mehrschritt-Reaktionen (d.h. Enzymkaskaden) sind gegenüber Einzelschritt- Reaktionen sehr anspruchsvoll. Eine der größten Herausforderungen liegt in den oft unterschiedlichen pH-Optima der verschiedenen Enzyme, wodurch ihr Zusammenwirken in einem Reaktionsgefäß erschwert wird. Daneben beeinflussen die gewählte Reaktionstemperatur sowie das Puffersystem die Aktivität der beteiligten Enzyme.So wird oftmals ein Kompromiss geschlossen, um eine zufriedenstellende Produktbildung unter den gewählten Reaktionsbedingungen zu erlangen, auch wenn dabei nicht die mögliche Leistung der einzelnen Enzyme ausgenutzt wird. Zusätzlich muss bei einer Enzymkaskade garantiert werden , dass die Selektivität hoch genug ist, um Nebenreaktionen zu vermeiden, die zu einer Akkumulation von unerwünschten Produkten führen. Allerdings kann eine verringerte Spezifität bei Enzymkaskaden auch genutzt werden, um mittels promiskuitiver Enzyme zwei oder mehr Reaktionen innerhalb einer Kaskade zu bewerkstelligen und somit die Zahl der notwendigen Enzyme zu verringern. Mittels intelligenten Designs der Enzymkaskade kann auch das Problem des Kofaktor-Recyclings gelöst werden, indem stöchiometrisch ausgeglichene Reaktionen gewählt werden.

Zellfreie Biotechnologie

Status Quo

6/5

Neben der Verkürzung oder Optimierung von natürlichen Reaktions-wegen lassen sich auch schon gänzlich neue Reaktionswege entwik-keln, wie jüngst an einer enzymatischen Reaktionskaskade zur synthe-tischen Fixierung von CO2 gezeigt wurde. Dabei wurde anhand 17 intelligent hintereinander geschalteten Enzymreaktionen CO2 in Form von Malat gespeichert, das dann für weitere Umsetzungen zur Verfügung steht.Die Kombination von chemischer und enzymatischer Katalyse kann die Effizienz und Wirtschaftlichkeit drastisch steigern. Allerdings ver-tragen sich Chemokatalysatoren und Enzymen häufig schlecht, und oft resultiert eine “Vergiftung” eines der beiden Katalysatoren. Trotz der genannten Vorteile reiner Enzymkaskaden überwiegen die Probleme der optimalen Reaktionsbedingungen bei weitem und schränken die wirtschaftliche und industrielle Anwendung bisher noch stark ein. Mittels verbesserter Methoden des Protein Engineerings konnten bereits einige dieser Herausforderungen adressiert und z.B. die Temperaturstabilität, pH-Optima, Lösungsmittel-Verträglichkeit und Spezifität einzelner Enzyme angepasst werden. Allerdings ist auch mit den heutigen Optimierungsstrategien das gleichzeitige Anpassen mehrerer Enzyme an spezifische Reaktions-

Bedingungen immer noch ein langwieriger und komplexer Vorgang. Selbst die neuesten Modellierungsprogramme sind nicht in der Lage, genaue Vorhersagen zur gewünschten Optimierung zu liefern, und die modernen Mutationsmethoden sind auf Hochdurchsatz-Screening-Verfahren angewiesen, die noch nicht in vollem und befriedigendem Umfang zur Verfügung stehen. Einsichten aus der Optimierung eines Enzyms lassen sich meistens nicht auf andere Varianten derselben Klasse übertragen, und meistens ergeben sich keine Synergien aus der Kombination einzelner Mutations-Varianten. Somit bestehen noch vielfältige Herausforderungen in der Realisie-rung komplexerer Reaktionskaskaden, auch wenn es bereits erste erfolgreiche Beispiele gibt. Neue enzymatische Mehrschrittsynthesewege können mit der retro-synthetischen Analyse rational designt werden. Hierfür wird das Ziel-molekül gedanklich schrittweise in immer kleinere bzw. einfachere Komponenten “zerlegt”, bis schließlich kommerziell erhältliche oder leicht herstellbare Ausgangsstoffe erhalten werden. Dann sucht man nach geeigneten Reaktionen, um diese Bausteine in der gewünschten Weise zu verknüpfen.

Durchblick

Zellfreie Biotechnologie

Status Quo

6/6

Enzymkaskaden von Glucose über Pyruvat zu Isobutanol oder Ethanol.

Volker Sieber;https://cbr.cs.tum.de/forschung/biohybride-katalyse-2/

Reaktionstechnische Optimierung: Die Natur verfolgt eine elegante und effiziente Synthesestrategie: Die Kopplung von Enzymen in mehrstufigen Reaktionen, wobei jeder Kata-lyseschritt räumlich abgetrennt in einem eige-nen Kompartiment erfolgt, und ohne dass die Zwischenprodukte isoliert oder gereinigt wer-den müssten. Zellen sind die ausgereiftesten multi-kompartimentierten natürlichen Organisationseinheiten.

Photosynthese) gemindert und Inhibierungen vermieden werden. Die Komplexität von Enzymkaskaden mit unterschiedlichen optimalen Reaktionsbe-dingungen der einzelnen Enzyme stellt für die Immobilisierung jedoch eine große Herausfor-derung dar. In den letzten Jahren wurden inno-vative Ansätze für beide Szenarien entwickelt, um die Effizienz der Enzymkaskaden zu steigern. Wie erwähnt muss bei Enzymkaskaden für jeden Reaktionsschritt ein Kompromiss bei den Reaktionsbedingungen eingegangen werden. Daher können nicht alle Enzyme der Kaskade unter ihren optimalen Temperatur- und pH-Bedingungen arbeiten. Diese Einschränkung kann jedoch durch getrennte Verkapselung von Biokatalysatoren in einer Polymermatrix überwunden werden.

Sie nutzen unterschiedliche Systeme, wie z.B. Organellen oder Mikrokompartimente, Veranke-rung oder Zusammenführung von Multienzym-komplexen an Membranen sowie den Aufbau von Megazymkomplexen, das erleichtert die Steuerung komplexer multi-katalytischer Reaktionskaskaden massiv .

Durch die Kompartimentierung der Reaktions-abfolgen können Nebenreaktionen unterdrückt, die Wirkung reaktiver Spezies (z.B. bei der

Biocatalytic Active Static Emulsion (BASE)-Ansatz zur getrennten Verkapselung von Enzymen in einer Polymermatrix für Reaktionskaskaden.

S= Substrat P = Produkt I = Intermediat E1 = Enzym 1 E2 = Enzym 2 (BIOspektrum 2017, 23, 468-470).

Zellfreie Biotechnologie

Status Quo

6/7

Das Produkt der ersten enzymatischen Reaktion (das Intermediat [I] der Reaktionssequenz) diffundiert dann in die nächste Polymermatrix, die das zweite Enzym (E2) für die nachfolgende Reaktion enthält. Ein Beispiel der Enzymverkapselung mit Potenzial für eine mehrstufige enzymatische Reaktionskaskade ist der Biocatalytic Active Static Emulsions-Ansatz (BASE). BASEs bestehen aus einer hydrophoben Matrix – typischerweise Polydimethylsiloxan (PDMS) – mit dispergier-ten Domänen einer wässrigen Phase. Laufen Reaktionskaskaden unter einheitlichen Bedingungen ab, so ist eine räumliche Trennung nicht notwendig. Diese Domänen enthalten neben Wasser und Puffersalzen auch das Enzym. Daher kann das Enzym in seiner idealen Mikroumgebung (z. B. pH, Ionenstärke, Wasseraktivität) und in seiner natürlichen Form ohne Oberflächen-modifizierung oder chemische Vernetzung verwendet werden. Die Methode bietet ein relativ hohes Oberflächen-Volumen-Verhältnis, was auch einen schnellen Austausch von Substrat und Produkt über die jeweilige Phasengrenze (organische Lösungsmittel/ Wasser oder Matrix/ Wasser) ermöglicht. Darüber hinaus kann die Freisetzung des Enzyms in das Umgebungsmedium aufgrund des engen Polymer-netzwerks und der hohen Hydrophobizität des Silikons signifikant eingeschränkt werden.

Alternativ dazu können Polysiloxane auch in Membranform zur Kom-partimentierung eingesetzt werden. Beispielsweise verwendet man eine PDMS-Membran in einer chemoenzymatischen Reaktionskaska-de, um eine chemische Wacker/Tsuji-Oxidation (durchgeführt in Methanol/Wasser) von einer enzymatischen Reduktionsreaktion (durchgeführt in Isopropanol/Puffer) zu trennen. Vielmehr erhofft man sich eine effizientere Reaktionsführung durch den „umgekehrten“ Ansatz: das räumliche Zusammenbringen der En-zyme. Dies kann beispielsweise durch die Methode der Ko-Immobili-sierung erreicht werden, bei der mehrere Enzyme auf einem gemein-samen Trägermaterial adsorbiert oder chemisch gebunden werden.

6/8

Zellfreie Biotechnologie

Status Quo

Durch die räumliche Nähe der Enzyme soll die effektive Konzentration der Reaktionsintermediate erhöht und so die „Weitergabe“ dieser Intermediate von einem Enzym zum anderen erleichtert werden – ein Effekt, der als Substrate Channeling bezeichnet wird. Somit spielt hier vor allem die Verteilung der Enzyme innerhalb der Mikrostruktur des Trägermaterials eine Rolle: Wenn Biokatalysatoren gleichmäßig im porösen Träger verteilt sind, kann die Kofaktor-Rezyklierung schneller als bei einer ungleichmäßigen Verteilung der Enzyme ablaufen. DNA-Origami spielt hierbei eine große Rolle und wird zukünftig noch an Bedeutung gewinnen.Der Ansatz zielt auf die Platzierung der Enzy-me in exakt definierten Nanometer-Abständen ab, was vor allem die Geschwindigkeit der Kofaktorregenerierung in Redox-Biokatalysen beschleunigt. Die in situ-Regeneration von Redox-Kofaktoren erfordert die stöchiometrische Verwendung eines Opfer-Substrats, das nur dazu dient, Energie für die Wieder-herstellung des Kofaktors zu liefern. Das entsprechende Produkt ist in der Regel von geringem kommerziellen Interesse und wird meist als Abfall entsorgt. Effizienter ist die Kopplung zweier Reaktionen mit entgegengesetzten Kofaktorbedarf (z.B. NAD+ und NADH), was schon in einigen Kaskaden realisiert ist.

Allerdings ist z.B die Regeneration von Adenosintriphosphat noch wenig etabliert und wurde nur für wenige Enzyme wie Pyruvatkinase, Acetatkinase, Polyphosphasekinase, Carbamatkinase oder Phosphat-Ester-Hydrolase für akademische Zwecke genutzt. Die größte Herausforderung stellt allerdings die Regeneration von S-Adenosyl-methionin (SAM, ist ein aktiviertes Methionin und der wichtige Methyl-gruppendonator), für welche es kaum Ansätze gibt. Das Design von künstlichen Multienzymkomplexen hat in den letzten Jahren ein sehr hohes Interesse geweckt, da vielfältige biochemische Methoden die Möglichkeit bieten, effiziente Multienzymkomplexe aufzubauen.

(BIOspektrum 2017, 23, 468-470).

Die räumliche Verteilung co-immobilisierter Enzyme kann Einfluss auf die Reaktionsgeschwindigkeit der Kaskade haben. E1 = Enzym 1, E2 = Enzym 2

6/9

Zellfreie Biotechnologie

Status Quo

By Tess Watson - Flickr, CC BY 2.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=44550796

Durch die kurzen Wege wird vermieden, dass Kofaktoren mit nicht-konventionellen Lösungs-mitteln in Kontakt kommen, die die Stabilität beispielsweise von Nikotinamid-Kofaktoren beeinträchtigen. Darüber hinaus kann ein geringer Diffusionsabstand die Enzymkinetik verbessern und die Bereitstellung von reduziertem oder oxidiertem Kofaktor für das entsprechende Enzym beschleunigen. Alternativ kann jedes Enzym einer Enzymkas-kade auch mittels eines materialbindenden Peptids (Ankerpeptids) auf einer Oberfläche gebunden werden. Dies kann, wie bei den oben genannten DNA-Origami-Gerüsten, zur gezielten Lokalisierung der Enzyme genutzt werden. Für die Oberflächen steht eine breite Palette an Materialien zur Verfügung, die zu spezifischen Eigenschaften und unterschiedlichen Struktu-ren führen, was sie zu vielversprechenden Matrizen für die Verwendung als Enzymträger macht.

Die Zusammensetzung, Flexibilität und die Länge der Polypeptide, die für die Fusion der Proteine benutzt werden können, bieten viele Möglichkeiten, um höhere Aktivitäten und Stabilitäten der Enzymkomplexe zu gewährleisten. Bei Bedarf ist die Aufreinigung der Multienzymkomplexe möglich, wenn eines der Enzyme das entsprechende Peptid-„Tag“ (z.B. His-Tag, Strep-Tag) aufweist. Fusionsproteine, die durch das gemeinsame Auslesen zweier Gene entstehen, spielen insbesondere dann eine wichtige Rolle, wenn Reaktionen in nicht-konventionellen Medien, also z.B. organischen Lösungsmitteln, ablaufen sollen. Der Abstand zwischen den Aktivitäts-Zentren in solchen Enzymen ist sehr klein. Deshalb wird nur sehr wenig Wasser gebraucht, damit die Kofaktoren von einem Aktivitätszentrum zum anderen gelangen können.

Alginatkugeln mit immobilisierten Enzymen

Diese Materialvielfalt bietet die Möglichkeit, Materialien mit Eigenschaften auszuwählen, die für bestimmte enzymatische Prozesse erforder-lich sind. Hierfür werden oberflächenspezi-fische Ankerpeptide kovalent an das Zielprotein gebunden und/oder genetisch fusioniert. Die Verwendung von Spacern zwischen Enzym und Ankerpeptid ermöglicht eine verbesserte Mobilität sowie räumlichen Anordnung der Enzyme und ergibt vielfältige Möglichkeiten für Enzym-Spacer-Ankerpeptid-Kombinationen.

Zellfreie Biotechnologie

Status Quo

6/10

Kontinuierliche Verfahren: Die industrielle Einführung enzymatischer Reaktionen stellt aufgrund der geringen volumetrischen Produk-tivität und des komplexen Scale-Up eine He-rausforderung dar. Die notwendige Komparti-mentierung macht die Optimierung von Enzym-kaskaden zu einer multiplen Herausforderung, die auch prozesstechnisch realisiert werden muss. Die Flow Chemistry ist eine Schlüsseltechnolo-gie für die nachhaltige Kopplung von mehrstuf-igen Reaktionen im technischen Maßstab.

Die Vorteile gegenüber diskontinuierlichen Bioreaktoren sind:

• (i) Beschleunigung der biokatalytischen Reaktionen durch verbesserten Wärme- und Stofftransport und damit Verkürzung der Reaktionszeit,
• (ii) geringer Platzbedarf,
• (iii) einfache Kapazitätserhöhung durch z. B. Serien- und / oder Parallel-MFBRs,
• (iv) Verringerung des mit der Akkumulation und Lagerung gefährlicher Zwischenpro-dukte verbundenen Risikos und
• (v) Verringerung der Produktinhibierung durch kontinuierliche Entfernung der Produkte.

MFBRs ermöglichen eine nachhaltige Chemika-lienherstellung, da die Optimierung der Reak-tionsparameter im Hochdurchsatz material-, raum-, zeit- und energieeffizient durchgeführt werden kann. Dies ist besonders für mehrstufige Reaktionen von Bedeutung, da die einzelnen Kompartimente bestens gekoppelt werden können. MFBRs können mit freien oder immobilisierten Enzymen betrieben werden. Dabei bietet die Enzymimmobilisierung Vorteile aufgrund ver-besserter Enzymstabilität, möglicher Wiederver-wendung von Enzymen und keines oder verrin-gerten Risikos einer Kontamination des Pro-dukts mit den Enzymen.

Diese kontinuierliche Strömungstechnik hat sich zu einem schnell wachsenden Forschungs-gebiet entwickelt mit grossem Potential zur Prozessintensivierung der zellfreien enzyma-tischen Synthese. Miniaturisierte Fließbett-reaktoren (MFBRs) werden zur kontinuierlichen Herstellung von Chemikalien eingesetzt.

ContiVir, ein Spin-off des MPI Magdeburg, entwickelt einen kontinuierlichen Bioreaktor zur Produktion viraler Gentherapie-Vektoren.

Biotech ganz klein

© ContiVir / Felipe Tapia

Zellfreie Biotechnologie

Status Quo

6/11

Wird ein organisches Lösungsmittel als Substrat-Reservoir und / oder Produkt-Senke in einem sogenannten Zwei-Flüssigphasen-System benötigt, zeichnet sich die kontinuierliche Strömungstechnologie gegenüber diskontinuierlichen Prozessen durch erhebliche Vorteile aus: Die feine Verteilung einer organischen Phase ermöglicht hohe Oberflächen-Volumen-Verhältnisse, was zu hohen Substrat-Beladungen und verbesserter Extraktion der Produkte führt. Zudem senkt es das Risiko der Enzymdenaturierung durch hohe Scherkräfte, wie sie beim Rühren in Satzreaktoren benötigt werden. Insgesamt haben kontinuierlich betriebene MFBRs ein großes Potenzial für die Prozessintensivierung zur nachhaltigen Herstellung von Chemikalien.

Kontinuierliches Durchflussverfahren mit immobilisierten Enzymen in zwei MFBRs mittels Kompartimentierung der Enzymkaskade. E1 = Enzym 1, E2 = Enzym 2.

(BIOspektrum 2020, 26, 215-217).

Zellfreie Biotechnologie

Perspektiven

6/12

Verbesserte Enzym-Engineering-Technologien/ Bioinformatik: Auch wenn das Enzym- Engineering in den letzten Jahrzehnten sehr starke Fortschritte gemacht hat, gibt es noch einige Herausforderun-gen bei der Vorhersage von Mutationseffekten oder der gezielten Veränderung der Aminosäuresequenz. Es ist davon auszugehen, dass sich die Enzym-Modellierung analog zu den metabolischen und genomskaligen Modellen ständig verbessern wird; “Machine Learnings” kann die Präzision der gerichteten Evolution sprunghaft vorantreiben. Erste Ansätze in diese Richtung sind bereits äußerst vielversprechend.

So entsprechen die rationalen Ansätze aufgrund der begrenzten Vor-hersagbarkeit oftmals einem “trial and error” –Verfahren. Sie sind bis-her nur unzureichend in der Lage, systematisch ein ganzes Gen abzu-decken. Hinzu kommt, dass diese Verfahren sehr teuer sind und einen enormen Screening-Aufwand bedeuten, der nur selten in realistischen Zeitfenstern umsetzbar ist. Es ist davon auszugehen, dass sich analog zu den molekularbiologi-schen Arbeiten zur Genom-Editierung auch für das Enzym-Engineering neue methodische Ansätze auftun. So ist z.B. der gezielte Austausch einzelner Codons über die gesamte Sequenz eines Enzyms ein äußerst vielversprechender Ansatz, um den Einfluss der einzelnen Aminosäuren im Gesamtprotein besser zu verstehen.

Durchblick

Gleichzeitig erlauben stetig steigende Rechnerleistungen optimierte Docking-Analysen im aktiven Zentrum der Enzyme und somit ein besseres Verständnis der Enzymmechanismen. Die Verbindung von Docking-Experimenten mit “Molecular Dynamics”-Simulationen und der Berechnung von freien Energien kann hier einen massiven Beitrag leisten.

Diese Ansätze werden in den nächsten Jahren ver-fügbar sein und müssen Hand in Hand mit den dafür notwendigen Screeningverfahren entwickelt we-rden. Hinzu kommen die immer günstiger werden-den DNA-Synthesemethoden. Sie werden es in der Zukunft erlauben, Genbibliotheken zu erstellen, um eine systematische Durchmusterung von künstlich erstellten “Mutationsbanken” zu ermöglichen.

Die existierenden Methoden des gerichteten und ungerichteten Enzym-Engineerings sind in ihrer Effizienz heute noch limitiert.

Zellfreie Biotechnologie

Perspektiven

6/13

Verbesserte Screening Technologien: Die heutigen Screeningverfahren haben sich massiv weiterentwik-kelt, sind aber in ihrem Durchsatz noch zu limitiert, um den Ansprü-chen des voranschreitenden Enzym-Engineerings gerecht zu werden und dessen ganzes Potential auszuschöpfen. Für die einzelnen Enzymklassen und Enzymreaktionen stehen keine generellen Assays zur Verfügung, sie müssen oftmals extra entwickelt werden. Besonders Flüssigchromatographie-basierte (LC, HPLC) Methoden sind beim Hochdurchsatz limitiert. Gekoppelte Assays, die durch Fluoreszenzsignal die zu screenende Enzymreaktion nachweisen können, sind dagegen geeignet, Mutationsbibliotheken im Hoch-durchsatz zu analysieren. Die Kombination von Mikrofluidik mit neuartigen Verkapselungsmethoden erlaubt das Screening durch Flow-Cytometrie; sie hat das Potential, den notwendigen Hochdurchsatz zu realisieren.

Smarte Reaktoren und kontinuierliche Verfahren für die (mehrstufige) Enzymkatalyse: Die stetig verbesserten Techniken der Enzymimmobilisierung und die steigende Vielfalt an festen Enzymträgern ermöglichen die Bereitstellung robuster immobilisierter Enzyme für spezifische Prozessbedingungen. Dabei spielen das Design der Ankerpeptide und die Entwicklung im Bereich der additiven Herstellung von Materialien eine wichtige Rolle, um optimierte kontinuierlich betriebene Smart-Reaktoren zu entwickeln. Die geometrisch optimierte Führung von Reaktionskomponenten im Makro- und Mikromaßstab wird die Ausbeuten und die Prozesseffizienz erhöhen. Additive hergestellte Smart-Reaktoren mit Oberflächen, die eine materialspezifische Enzymimmobilisierung ermöglichen, werden enzymatische Einzelschritt- wie auch Mehrschrittreaktionen immens verbessern. Die Prozessentwicklung für Enyzmkaskaden wird vor allem durch Start-up-Firmen beschleunigt, die in Zusammenarbeit mit der chemischen Industrie neue Verfahren entwickeln. Hier ist davon auszugehen, dass sehr bald erste erfolgreiche Verfahren und Prozesse in den industriellen Maßstab überführt werden.

3D-Druck

Es wird brummen

Insektenbiotechnologie

Einleitung

Insektenbiotechnologie

7/1

Insekten sind im Hinblick auf die Biodiversität mit über 1 Million bekannter Arten die erfolgreichste Tiergruppe.

Diese Vielfalt spiegelt sich auch auf der molekularen Ebene wider, d.h. bei den in ihnen hergestellten Naturstoffen/Biomolekülen. Ziel der Insektenbiotechnologie - auch als Gelbe Biotechnologie bezeichnet - ist, das Potential der Insekten unter Verwendung von biotechnologischen Methoden nutzbar zu machen. Dabei stehen neben den Insekten selbst ihre molekularen Bestandteile, Zellen und Organe sowie die mit ihnen assoziierten Mikroorganismen und deren Naturstoffe im Fokus der Forschung. nsbesondere über die letzten 10 Jahre lässt sich eine starke Intensivierung der Forschungs- und Entwicklungsarbeiten auf diesem Gebiet beobachten.

Jüngste Forschungsergebnisse lassen insbesondere neue Impulse in der Kontrolle von Schad- und Vektorinsekten, bei neuen Wirkstoffen für die Medizin, im Bereich der Lebensmittel- und Futtermittelherstellung sowie in der industriellen Biotechnologie erwarten. So wird die Insektenbiotechnologie auch zukünftig eine wichtige Quelle für neue biobasierte Produkte und Dienstleistungen sein.

Insektenbiotechnologie

Status quo

7/2

Insekten und deren Produkte werden schon seit der Steinzeit durch den Menschen genutzt.

Das prominenteste Beispiel ist die Honigbiene. Wie vielfältig die Anwendungen nur dieser einen Spezies sind, lässt erahnen, welches Potenzial die biotechnologische Nutzung von Insekten birgt. Das Hauptprodukt der Biene ist der Honig; er wird hauptsächlich als Nahrungsmittel verwendet. Daneben wird Honig in der Naturheilkunde eingesetzt, wie beispielsweise bei erkältungs-bedingtem Husten. Darüber hinaus gibt es seit einigen Jahren zugelassene Medizinprodukte mit antibakterieller Wirkung auf Honigbasis zur Wundbehandlung . Neben dem Honig wird auch Bienenwachs ge-wonnen und größtenteils in der kosmetischen und pharmazeutischen Industrie als Bestandteil von Cremes, Salben und Lippenstiften eingesetzt, aber auch in der Kerzenherstellung.

Bienenwachs ist zudem ein Lebensmittelzusatzstoff (E 901) und wird beispielsweise bei der Herstellung von Süßigkeiten auf Gelatinebasis als Trenn- und Überzugsmittel verwendet. Wie der Honig kommt auch das Bienenwachs z.B. in Form von Wärmepackungen oder zur Verkapselung von Arzneistoffen zum Einsatz.

Weltweit werden jedes Jahr ca. 1,9 Millionen Tonnen Honig geerntet

Das Bienengift (Apitoxin) wird für kosmetische Produkte als Anti-Aging-Mittel verwendet. Darüber hinaus wird es zur Hyposensibilisierung gegen eine Insektengiftallergie eingesetzt. Studien zeigen zudem, dass die Akupunktur mit Bienengift in der traditionellen chinesischen Medizin eine ähnliche Wirksamkeit wie eine Cortison-Behandlung hervorruft.

Die ebenfalls von Bienen hergestellte Propolis, auch Bienenharz genannt, ist eine harzartige Masse mit antibiotischer, antiviraler und antimykotischer Wirkung. Mit ihm stopfen die Bienen kleinere Öffnungen zu. Propolis ist in verschiedenen Produkten der Naturheilkunde, zum Beispiel zur Wundbehandlung, enthalten.

Insektenbiotechnologie

Status quo

7/3

Auch für die biologische Schädlings-bekämpfung, besonders in Gewächshäusern, werden Insekten (oder auch ihre Eier und Larven) gezüchtet. Beispiele hierfür sind Marienkäfer, Brackwespen, Florfliegen, Gallmücken und Schlupfwespen. Viele Insekten sind auch zum Verzehr geeignet. In der „westlichen Welt“ ist das noch weniger verbreitet, in vielen Teilen der Welt gehört es je-doch zum Alltag. Angesichts der stetig wachsen-den Weltbevölkerung sollte über solche alter-nativen Nahrungsquellen bzw. Quellen für die Lebensmittelproduktion nachgedacht werden. In der Literatur wird von über 2000 verschiede-nen essbaren Insektenarten berichtet. Über-wiegend handelt es sich um Käfer, Insekten-larven, Hautflügler (z.B. Bienen, Wespen und Ameisen), Heuschrecken und Grillen, die meistin der Natur gesammelt werden.

Bienen selbst werden gezielt zur Bestäubung größerer Monokulturen in der Landwirtschaft, beispielsweise für die Mandelproduktion in Kalifornien, gehalten. Neuste Forschungs- und Entwicklungsergebnisse zeigen zudem, dass einzelne Bienen zum Aufspüren von Drogen und Sprengstoff eingesetzt werden können. Die Vorteile gegenüber Spürhunden sind eine deutlich günstigere Haltung, eine kurze Kondi-tionierung, eine höhere Empfindlichkeit und längere Einsatzzeiten. Neben Bienen werden auch andere Insekten für verschiedene Einsatzgebiete gesammelt oder gezüchtet: Für die Bestäubung von Tomatenpflanzen werden beispielsweise in Holland pro Jahr ca. 1 Million Hummelkolonien gepflegt.

Während in Südostasien eher Kleinbauern Heimchen (eine Grillenart) und Sagowürmer (Larven einer Rüsselkäferart) produzieren, existieren in Europa größere Insektenzucht-anlagen zur Herstellung von Larven des Mehlkäfers und des Getreideschimmelkäfers sowie des Heimchens für die Lebensmittelproduktion.

Lebensmittelbiotech

Insektenbiotechnologie

Status quo

7/4

Seit etwa 5000 Jahren werden Seidenraupen gezüchtet.

Gerade in den letzten Jahren entwickelt sich die Insektenzucht hin zu immer größeren industriellen Maßstäben. Anlagenbauer haben diesen Trend bereits aufgenommen und bieten verschiedene verfahrenstechnische Lösungen für die Zucht und die Weiterverarbeitung von Insekten an. Mit Insekten lassen sich auch rekombinante Proteine sehr gut herstellen. Gegenüber der Proteinproduktion mit transienten Säugerzellkulturen sind Verfahren mit Insektenzellkulturen in der Regel günstiger. Es können hohe Konzentrationen an Zielprotein erreicht werden.

Insekten werden jedoch auch als Futter-mittel hergestellt. Ein wichtiger Absatz-markt sind Halter exotischer Tiere. Insekten dienen Reptilien und Amphibien meist als Lebendfutter. Aber auch für Hunde und Katzen werden auf Insekten basierende Produkte angeboten. Seit 2017 ist in der EU die Verwendung von sieben Insektenarten bei Aquakulturen erlaubt. Weitere industriell relevante Produkte, die durch Insektenzucht und –haltung hergestellt werden, sind Seide aus den Kokons der Seidenraupe, Schelllack und Färberlack von der Lackschildlaus, der Farbstoff Karmin von Cochenille-Schildläusen sowie in China Rohstoffe der traditionellen chinesischen Medizin und für Kosmetika aus Schaben.

Biotech ganz groß

Insektenbiotechnologie

Status quo

7/5

Das Zielgen wird zunächst synthetisiert und in einen Baculovirus-Transfervektor überführt

Darüber hinaus sind Insektenzellen in der Lage, komplexe Proteine funktionell zu exprimieren. Meistens wird beim Einsatz von Insektenzellen zur Proteinherstellung das Baculovirus-Expressionsvektorsystem (BEVS) verwendet. Es blickt auf eine mehr als 30-jährige erfolgreiche Entwicklungs-geschichte zurück und gehört heutzutage zur Routine, um innerhalb kurzer Zeit einen Produktionsprozess für rekombi-nante Proteine in Insektenzellen zu ermöglichen. Das BEVS wird aktuell zur Produktion von Impfstoffen für Menschen (beispielsweise gegen Prostatakrebs, Influenza, Hepatitis B und C sowie dem krebserregendem humanem Papillomavirus) und Tiere (z.B. Schweinepest) eingesetzt. Darüber hinaus findet es Anwendung in der Forschung bei der Untersuchung von Multiprotein-komplexen.

Ein neues Einsatzgebiet für das BEVS bietet die Gentherapie. In den Baculo-virus kann eine Gensequenz integriert werden, die in menschlichen Zellen exprimiert wird. Das Virus selbst kann nicht in menschlichen Zellen vermehrt werden, so dass es zu keiner unkontrollierten Vermehrung kommen kann. Baculovirus-Konstrukte wurden bereits in Tiermodellen zur Krebstherapie untersucht. Es gibt neben dem BEVS auch andere gentechnisch-veränderte Insektenzelllinien, die eine kontinuierliche Proteinproduktion erlauben. Ferner werden Insektenzellkulturen zur Herstellung von natürlich vorkommenden Baculoviren als Bioinsektizide sowie zum Screening nach neuen Insektiziden eingesetzt.

Die genetische Information wird danach in das Baculovirusgenom integriert.

Anschließend werden Insektenzellen oder Larven mit dem rekombinanten Baculovirus infiziert; es kommt zur Vermehrung der Baculoviren und zur Proteinexpression.

Zum Schluss werden die Proteine mit klassischen bioverfahrenstechnischen Methoden gereinigt.

Insektenbiotechnologie

Status quo

7/6

Ein spannender Forschungs- und Entwicklungsbereich in den letzten Jahren ist die Untersuchung einzelner Moleküle aus Insekten für verschiedene Anwendungsfelder. Ein besonders wichtiges Gebiet ist die Suche nach neuen Wirkstoffen für die medizinische Anwendung. Eine besondere Klasse in diesem Zusammenhang bilden antimikrobielle Peptide zur Bekämpfung von Infektionen durch Bakterien, Pilze oder Viren. Einige von ihnen wirken sogar gegen multiresistente Bakterien. Sie sind deshalb nicht nur für die medizinische Anwendung wie die Wundbehandlung, sondern auch für die Nutztierhaltung, Kosmetika oder als Konservierungsmittel interessant.

Besonders spannend sind die Ergebnisse zur Anwendung für andere medizinische Zwecke. So wurden einige antimikrobielle Peptide gefunden, die in Zellkulturen eine Wirkung gegen Krebs aufwiesen. In Insekten werden aber auch noch viele andere Sekundärmetabolite produziert, die als medizinische Wirkstoffe von Bedeutung sein können. So hemmt das Harmonin, das vom asiatischen Marienkäfer zur Abwehr von Mikroorganismen eingesetzt wird, auch das Wachstum von Mykobakterien sowie von tropischen Parasiten wie Plasmodium falciparum (Malaria), Schistosoma mansoni (Erreger der Bilharziose) und Leishmania major (Erreger der Leishmaniose).

Auch in zur Wundheilung genutzten Maden (Lucilia sericata) wurden verschiedene interessante Wirkstoffe gefunden, wie zum Beispiel Maggot alloferons, die antivirale und anticancerogene Aktivitäten aufweisen.

Marine & New-to-nature

Bestimmte Maden werden gezielt zur Wundbehandlung eingesetzt

Insektenbiotechnologie

7/7

Status quo

Für die Lebensmittelbiotechnologie und die in-dustrielle Biotechnologie sind Insekten eine vielversprechende Quelle für neue Enzyme. So lassen sich beispielsweise in Getreide- und Vor-ratsschädlingen Peptidasen zur Hydrolyse von Gluten finden. Der Einsatz von Cellulasen und Xylanasen, die aus Holzschädlingen stammen, führt zur Verbesserung von Futtermitteln. Nicht alle Moleküle, die von Insekten gewonnen werden, stammen von ihnen selbst. Insekten le-ben in Symbiose mit zahlreichen Mikroorganis-men, die im Verdauungstrakt und teilweise auch auf der Außenfläche der Insekten zu fin-den sind. Daher ist auch die Untersuchung von Symbionten in der Insektenbiotechnologie von großer Bedeutung. So lassen sich beispielsweise in Holzschädlin-gen wie Termiten Mikroorganismen im Verdau-ungstrakt finden, die die Zersetzung der Holzbe-standteile Lignin und Lignocellulose durch die Bereitstellung entsprechender Enzyme unterstützen.

Eine weitere spannende Gruppe von insekten-assoziierten Mikroorganismen sind Insekten-pathogene wie Bakterien, Pilze, Viren und Nematoden. Sie können zur zielgerichteten Bekämpfung von Schad- und Vektorinsekten verwendet werden, da viele Insektenpatho-gene artspezifisch sind. Darüber hinaus bietet die aktuelle bio-technologische Forschung neue Lösungsansätze zur Bekämpfung von Insekten mittels RNA-Interferenz.

Hierbei werden gezielt Gensequenzen blockiert, die für das Überleben eines Schad- oder Vektorinsekts notwendig sind. Auch hier lässt die Auswahl des Zielgens eine artspezifische Bekämpfung zu. Die größte Herausforderung ist, die RNA in das Schad- oder Vektorinsekt zu schleusen, damit sie ihre Wir-kung entfalten kann. In diesem Zusammenhang kommen beispielsweise gentechnisch-verän-derte Nutzpflanzen in Betracht, was jedoch ins-besondere in Deutschland kritisch gesehen wird

Ein bereits seit vielen Jahren eingesetztes System ist die Bekämpfung des Apfelwicklers mit dem Apfelwickler-Granulosevirus.

Pflanzenbiotech

Insektenbiotechnologie

Perspektiven

7/8

Angesichts der vielversprechenden Ergebnisse in der Forschung und Entwicklung der letzten Jahre sowie des großen Potentials aufgrund der hohen Biodiversität der Insekten lässt sich für die Zukunft ein rasantes Wachstum auf den unterschiedlichen Gebieten der Insektenbiotechnologie voraussagen. Die Insektenzucht wird für die Herstellung verschiedener Basisstoffe wie Chitin, Proteine und Öle sowie anderer Stoffwechselprodukte für die anschließende Veredelung zu höherwertigen Produkten wie Bio-polymere, Biokraftstoffe, Kosmetika, Beschichtungen oder Feinchemi-kalien, verwendet werden. Dabei könnten auch schwierige biologische Reststoffe, wie beispielsweise Gülle, als Futter für die Insekten zum Einsatz kommen. Insektenzuchtanlagen werden größere Dimensionen und einen hohen Automatisierungsgrad erreichen. Insektenzuchtanlagen könnten ähn-lich wie Biogasanlagen (dezentral) verbreitet werden, um verschiede-ne Reststoffströme der Landwirtschaft und andere biologische Abfälle besser zu nutzen. Neue Wirkstoffe, zum Beispiel für die Wundbehandlung, Krebstherapie oder zur antiviralen und antibiotischen Therapie, werden wahrschein-lich in Insekten oder insektenassoziierten Mikroorganismen identi-fiziert und könnten direkt in diesen großtechnisch hergestellt werden.

Die Bioressource Insekt bietet eine riesige Vielfalt bezüglich möglicher aktiver Substanzen. Das ist insofern wichtig, als nur ein Bruchteil von potentiellen neuen Wirkstoffen die toxikologischen und klinischen Studien übersteht und tatsächlich als Medikament beim Menschen angewendet wird. Zur gezielten Bekämpfung von Schad- und Vektorinsekten werden zukünftig mehr spezifische Insektenpathogene (neben Viren auch Hefen, Pilze, Bakterien und Nematoden) teilweise auch in neuen Insektenzelllinien produziert. Kostengünstigere Herstellungsm-ethoden für RNA, neue Ziele für die gerichtete Abschaltung von Genen mittels RNA-Interferenz sowie innovative Formulierungen zur Anwendung ohne gentechnisch-veränderte Pflanzen lassen zudem eine großflächige Nutzung von RNA-basierten Bekämpfungsmethoden von Schad- und Vektorinsekten erwarten.

Pilzbiotechnologie

Unterschätzte Alleskönner

8/1

Pilzbiotechnologie

Einleitung

Pilze und insbesondere Schimmelpilze sind Gefahr und Hoffnung zugleich.

Zum einen verursachen sie zahlreiche Krankheiten. So ziemlich jeder Mensch wird sich in seinem Leben wenigstens einmal z.B. eine Fußpilzerkrankung zuziehen. Diese ist eine vergleichsweise harmlose Infektion im Vergleich zur Aspergillose (einer Pilzinfektion der Lunge), die Mortalitätsraten von bis zu 90 % erreicht. Zukünftig wird die Bekämpfung von Pilzen, welche resistent gegen vorhandene Antibiotika sind, die Gefahr, die von Pilzinfektionen ausgeht, wohl noch weiter vergrößern.

Marine & New-to-nature

Unterschiedlichste Pilze: oben links der Schimmelpilz Aspergillus Niger, rechts ein Hautpilz ; unten links ein Speiseröhrling, rechts Penicillium notatum

Zum anderen nutzt der Mensch Pilze teils schon seit Jahrtausenden für die Herstellung von Brot, Bier und Wein und jüngst auch zur Herstellung zahlreicher Medikamente. Das wohl Bekannteste ist das Antibiotikum Penicillin, welches die Medizin revolutionierte. Pilze sind aus biotechnologischer Sicht wahre Alleskönner.

Quellen: o.l. Vera Meyer; o.r. Rooot via Wikimedia Commons ( https://de.wikipedia.org/wiki/Dermatomykose#/media/Datei:Oberfl%C3%A4chlicher_Hautpilz.jpg); u.l. Karsten Schürrle, u.r. Crulina 98 via Wikimedia Commons

Status Quo

Pilzbiotechnologie

8/2

Der Begriff „Pilz“ wird von den meisten Menschen mit zwei Dingen assoziiert: Zum einen mit Essen und zum anderen mit Schimmel(pilzen) bzw. dem Verderben von Nahrungsmitteln.

Tatsächlich jedoch bilden Pilze und dabei insbesondere Schimmel-pilze und Hefen die Grundlage für einen riesigen Industriezweig, ohne den das moderne Leben, wie man es heute lebt und dessen Vorteile man jeden Tag genießt, gar nicht möglich wäre.

Beim Essen wiederum denken die meisten Menschen wohl eher an Champignons und andere Speisepilze und weniger an die Veredelung von Käse (z.B. bei Camembert oder Blauschimmelkäse). Darüber hinaus werden einige Pilze auch noch mit Krankheiten (z.B. mit Fuß- oder Nagelpilz) assoziiert.

Aktuell wird angenommen, dass es weltweit ca. 6 Millionen Pilzspezies gibt. Davon wurden bisher nur 2 % näher beschrieben und nur die wenigsten davon, nämlich nur 150-400, sind humanpathogen. Darüber hinaus geht man von ca. 6000 pflanzenpathogenen Pilzspezies aus.

Global betrachtet erliegen jedoch jedes Jahr 1,5-2 Millionen Patienten den Folgen einer Pilzinfektion. Das sind mehr Menschen, als jedes Jahr an Tuberkulose und Malaria zusammen versterben. Nimmt man auch die nicht-tödlichen pilzbedingten Erkrankungen dazu, leiden sogar über eine Milliarde Menschen an Pilzinfektionen, d.h. statistisch betrachtet ungefähr jeder siebte Mensch. Darüber hinaus führen Pilz-infektionen zum Verlust von 10 % der jährlich weltweit eingebrachten Ernten. Bezogen auf die aktuelle Weltbevölkerung entspricht das der Menge an Nahrungsmitteln für ca. 700 Millionen Menschen.

Pilze besitzen ein breites Spektrum hinsichtlich ihrer Mög-lichkeiten, Stoffe abzubauen bzw. auch zu produzieren. Tatsächlich können Pilze Abfallstoffe nutzen, um darauf zu wachsen, diese wieder in wertvolle Ausgangsstoffe umwan-deln und daraus wertvolle Endprodukte synthetisieren. Dies bietet einen klaren Vorteil gegenüber konventionellen, rein erdölbasierten Verfahren, bei denen der Vorrat an Erdöl immer kleiner wird und die Müllberge immer größer, weil die Produkte nicht vollständig recyclebar sind.

Insgesamt haftet den Pilzen damit ein eher negatives Image an, was vermutlich begründet, warum auch im Positionspapier „Biotechnolo-gie 2020“ Pilze kaum erwähnt wurden - und wenn doch, dann haupt-sächlich in Zusammenhang mit Kontaminationen und Mykotoxinen.

Pilzbiotechnologie

Status Quo

8/3

Teils stellen diese selbst wieder wichtige Ausgangsstoffe dar und wer-den bei der Herstellung von verschiedensten Folgeprodukten (z. B. synthetische Harze, Kunststoffe, biologisch abbaubare Polymere, Papier, Textilien, Biotreibstoffe, Futter- und Lebensmittel, Waschmittel, etc.) verwendet. Mehrere heute international agierende Biotechnologie-Unternehmen aus der Pharma- und Lebensmittelindustrie verdanken ihren Erfolg dem Verkauf von pilzbiotechnologisch hergestellten Produkten. Insbe-sondere filamentöse Pilze sind anderen Mikroorganismen wie Bakte-rien, aber auch Hefen, aufgrund ihrer größeren Robustheit, ihrer grö-ßeren Variationsmöglichkeiten bei Stoffwechselprozessen und ihrer größeren Fähigkeit, Stoffe ins Medium abzugeben, häufig überlegen.

Obwohl die Menschheit Pilze bzw. deren Stoffwechselfähigkeiten schon seit Jahrtausenden im Rahmen der Gärung für die Herstellung von Brot, Bier und Wein nutzt (lange Zeit ohne Kenntnis der zugrundeliegenden biochemischen und biologischen Mechanismen), entstand die „echte“ Pilzbiotechnologie erst im Jahr 1917. Sie hat also gerade ihr 100-jähriges Jubiläum gefeiert. 1917 wurde der Grundstein für die industrielle Gewinnung von Zitronensäure (zur Anwendung in Lebensmitteln, Kosmetika und Medikamenten als Antioxidans, Konservierungsmittel oder Säureregulator) aus dem filamentösen Schimmelpilz Aspergillus niger gelegt. Zwei Jahre später war diese Art der biotechnologischen Produktion im Wesentlichen etabliert, lieferte fortan jährlich tonnenweise Zitronen-säure und erwuchs zu einem Milliarden-Umsatz-Geschäft. Anders als der Name es erwarten lässt, wird bei der Herstellung von Zitronen-säure nämlich keine einzige Zitrone (mehr) verwendet. Aktuell ist Zitronensäure aus A. niger die meistproduzierte organische Säure weltweit.

Quelle: MycoWorks, aus: Fungal Biol Biotechnol (2020); 7, 5. DOI: 10.1186/s40694-020-00095-z

Neben Zitronensäure liefern Pilze viele weitere Produkte, wie Antibio-tika, Statine, Hormone, Wachstumsfaktoren, Interferon, organische Säuren, Sekundärmetabolite und Proteine (insbesondere Enzyme).

Aus dem Mycel von Pilzen können Kompositmaterialien wie Press-Spanholz und Leder-ähnliche Materialien hergestellt werden, deren technische Eigenschaften den Originalen sehr nahekommen.

Pilzbiotechnologie

Status Quo

8/4

Spannenderweise ermöglichen uns manche Pilze auch einen Weg, um unseren Fleischkonsum zu senken. Diese Pilze bzw. auch die aus ihnen gewonnen Stoffe finden deshalb Anwendung z.B. in der Lebens- und Futtermittelindustrie, Pharmaindustrie und Papierindustrie und anderen Branchen. Fleischersatz aus Pilzen stellt eine hochwertige Eiweißquelle dar, ist allgemein ein gesundes Lebensmittel und verbraucht deutlich weniger Ressourcen, insbesondere Wasser, bei seiner Herstellung. Sogar hinsichtlich des Mundgefühls und Aromas ähneln solche pilzbasierten Produkte “echtem” Fleisch immer mehr. Damit bilden Pilze eine potentielle Säule, um die Ernährung der zukünftig weiter wachsenden Erdbevölkerung zu sichern.

Pilze bilden außerordentlich viele Sekundärmetabolite. Sie bilden die Grundlage für die Entwicklung vieler moderner pharmazeutischer Wirkstoffe. Einer davon hat die Medizin vor über 90 Jahren revolutioniert: Das Antibiotikum Penicillin wurde 1928 im Schimmelpilz Penicillium chrysogenum entdeckt. Doch durch den auch heute noch unbedachten und teils exzessiven Einsatz von Antibiotika breiten sich Antibiotika-resistente Mikroorganismen (Pilze und Bakterien gleichermaßen) immer weiter aus.

Marine & New-to-nature

Lebensmittebiotech

Multiresistente Mikroorganismen stellen eine besondere Gefahr dar, weil sie gleich gegen mehrere Antibiotika unempfindlich sind.

Darum ist es umso wichtiger, neue antibiotische Wirkstoffe zu finden, mit denen man die resistenten Spezies bekämpfen kann. Pilze bieten hier ausgezeichnete Voraussetzungen, wenn es gelingt ihr volles Biosynthese-Potential auszuschöpfen. Zahlreiche neue und weiterentwickelte Technologien (Next-Generation-Sequenzierung, MS, CRISPR/Cas, iChip, etc.) stehen bereit, um Pilzstämme gentechnisch zu modifizieren, zu analysieren und um diese zu kultivieren.

Ein Produkt, das schon länger im Markt etabliert ist, ist das QuornTM - hier als Cordon Bleu.

By Anne Jea. - Own work, CC BY-SA 4.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=61126960

Pilzbiotechnologie

Status Quo

8/5

In der Vergangenheit gab es bereits entsprechende Programme, wie z.B. das QuantFung-Projekt, in dem anhand der Sequenzierungen von „nur“ 9 Genomen der Gattung Penicillium über 1300 Sekundärmetabolit-Cluster identifiziert wurden. Bisher wurden sämtliche Syntheseprozesse in Reinkulturen etabliert.

Es ist eine Frage der Zeit, bis Ko-Kultivierungs-ansätze die Kultivierung von bisher nicht kulti-vierbaren Pilzen ermöglichen und auch zur Entdeckung neuer Wirkstoffe führen werden. Auf Grund ihrer einzigartigen Eigenschaften stellen Pilze womöglich sogar den Schlüssel zu einer Erweiterung von Raumfahrt-Missionen, z.B. Reisen von Astronaut*innen zum Mars sowie für die Einrichtung von Kolonien auf dem Mars, dar. Doch bevor es in den Weltraum geht, müssen zunächst globale Herausforderungen angegangen werden.

Astrobiotech

Doch diese Strategie führt zu immer weniger Neuentdeckungen, weil einerseits viele Pilze und Mikroorganismen im Allgemeinen nur in Ver-gesellschaftung (Ko-Kultivierung) mit anderen Mikroorganismen wachsen und andererseits, weil die Ko-Kultivierung zusätzliche Genschalter (von Sekundärmetabolit-Clustern) in den Mikroorganismen aktiviert und damit die Synthese von bisher unentdeckten Stoffen.

Pilzbiotechnologie

Status Quo

8/6

Die weltweite Bedrohung durch die zunehmende Antibiotika-Resistenz wurde oben bereits angesprochen. Weitere Herausforderungen stellen die Lebensmittelversorgung einer wachsenden Weltbevölkerung und der Klimawandel dar. In beiden Fällen kommt den Pilzen eine Funktion sowohl als Verursacher als auch als „Retter“ zu.

Im schlechtesten Fall müssen wir also in absehbarer Zukunft ohne Bananen auskommen oder auf Bananen zurückgreifen, die an gentechnisch veränderten Bäumen wachsen, welche pilzresistent gemacht wurden.

In den 1960er Jahren hat ein Schimmelpilz die bis dahin genutzte Baumart zur Bananenproduktion befallen. Die einzige Lösung, um der Infektion beizukommen, war, auf eine andere Baum- bzw. Bananenart zu wechseln. Aktuell häufen sich die Meldungen, dass nun auch diese Baumart von einem resistenten Pilz befallen wird, und ein erneuter Wechsel ist nicht möglich, ohne gravierende Einschränkungen hinsichtlich des Geschmacks der Bananen in Kauf zu nehmen.

Lebensmittel

Denn zum einen sind viele Pilze Pflanzenpathogene, die ganze Ernten (Lebensmittel) bzw. auch Wälder vernichten können. Die schwinden-den Wälder führen zu einer verringerten Aufnahme von Kohlenstoffd-ioxid, was den Klimawandel begünstigt. Neben der Infektion von Laubbäumen, wie Esche und Ahorn, wirkt sich der Befall von z.B. Bananenbäumen auch direkt auf die Lebensmittelindustrie aus.

Zum anderen bilden Pilze aber auch selbst viele Fungizide, welche gegen pflanzenpathogene Pilzspezies eingesetzt werden könnten, einerseits als gereinigte Stoffe, oder aber auch als Biopestizide. In diesem Fall bringt man die Fungizid-produzierenden Pilze direkt auf die Felder aus, wo sie die Pestizide zielgerichtet produzieren.

Letzteres hätte den Vorteil, dass die Pilze nur dann und dort das Pestizid pro-duzieren, wo auch ein entsprechendes Pathogen vorhanden ist. Pilze können auch Insekten infizieren und töten. Somit könnten sie auch hilfreich bei der „biologischen“ Bekämpfung von pflanzenschädigenden Insekten sein.

Status Quo

Pilzbiotechnologie

8/7

Ein weiteres Einsatzgebiet der zukünftigen Pilzbiotechnologie wird die Herstellung von neuen bzw. alternativen Bio-Baustoffen und Materialien sein

Pilze können auch dabei helfen, vergiftete Ökosysteme biologisch zu sanieren.

Dieser Prozess wird als Bioremediation bezeichnet. Es müssen aber nicht immer ganze Ökosysteme entgiftet werden. Im Laufe seines Lebens nimmt ein Mensch über 200 verschiedene Giftstoffe, z.B. Dioxine und Bisphenole, auf und reichert diese in seinem Körper an. Wenn ein Mensch stirbt, werden diese Giftstoffe bei der Einäscherung, aber auch bei einem natürlichen Verwesungsprozess wieder freigesetzt und belasten damit die Umwelt erneut. Doch Sterben geht mittlerweile auch nachhaltig. Im sogenannten Infinity Burial Suit wurden Sporen bestimmter Pilzspezies eingenäht, die nach der Beerdigung auskeimen und die Giftstoffe abbauen.

Biomaterialien

Umweltbiotech

Die Firma MycoWorks arbeitet beispielsweise an einer alternativen und nachhaltigen Herstellung von Leder aus Pilzen. In einem anderem Projekt, MycoTEX, werden aus Pilzen Textilien zur Herstellung von Kleidung designt. Die Firma Ecovative Design stellt mit Hilfe von Pilzen z.B. biologische abbaubare Verpackungsmaterialien her sowie Schaumstoffe und Kompositwerkstoffe.

Bei letzteren wachsen Pilze auf organischen, pflanzlichen (Abfall-)Stoffen und verfestigen diese zu 100 % kompostierbaren Materialien. Dadurch können z.B. sehr leichte und dennoch mechanisch extrem belastbare „Bio-Ziegelsteine“ hergestellt werden.

Grab-Anzug der Fa. Coeio.

Quelle: Jae Rhim Lee, Coeio (coeio.com)

Pilzbiotechnologie

Perspektiven

8/8

Auch in Zukunft werden Pilze und insbesondere Schimmelpilze ein zweischneidiges Schwert bleiben.

Zum einen werden weitere antibiotikaresistente Spezies auftreten. Im Zuge der Veränderung des Erdklimas und generell der Umweltbedingun-gen durch den Menschen könnten entspre-chend adaptierte Pilzspezies entstehen, welche zusätzliche Krankheitserreger darstellen. Auch durch die Zunahme von Patienten mit geschwächter Immunabwehr durch Vorer-krankungen (z.B. HIV) oder auf Grund des fort-geschrittenen Alters (der Anteil älterer Men-schen an der Gesamtbevölkerung wächst stetig) gewinnen Pilzerkrankungen an Bedeutung. Zum anderen helfen Pilze der Menschheit bereits jetzt, Abfälle abzubauen und nutzbare Wertstoffe zu produzieren. Diese Eigenschaft wird in Zukunft wichtiger werden.

Die weitere Erforschung von Pilzen (98 % der angenommen Pilzspezies sind wissenschaftlich noch nicht untersucht worden) wird mit Sicher-heit noch viele weitere nützliche Werkzeuge und Stoffe für alle Bereiche des Lebens, aber insbesondere für Umwelt und Medizin hervorbringen. So könnten es ausgerechnet Pilze sein, die uns helfen neue Antibiotika gegen andere patho-gene und antibiotikaresistente Pilzspezies sowie gegen Bakterien herzustellen.

chemischen Herstellungsprozesse gänzlich durch pilz- oder biobasierte biochemische Verfahren zu ersetzen, denn chemische Verfahren stellen häufig einen optimierten Herstellungsweg für ein Produkt dar. Es geht darum, beides, Chemie und Biologie, miteinander zu kombinieren, um höchste Nachhaltigkeit und Effizienz zu erreichen und den Verbrauch und die Abhängigkeit vom Erdöl zu minimieren.

Und letztlich werden wohl Pilze maßgeblich dazu beigetragen haben, wenn die Menschheit den Übergang von einer klima- und umweltfeindlichen Erdöl-basierten Ökonomie hin zu einer nachhaltigen Bioökonomie schafft. Dabei geht es nicht zwangsläufig darum, alle

Pflanzenbiotechnologie

Farm im Turm

Pflanzenbiotechnologie

Einleitung

9/1

Was macht eigentlich Bauer Jürgens im Jahr 2020? Mit einer Chipkarte gelangt er morgens in den Farmturm bzw. in die sog. Vertical Farm.

Doch diese Anlage gehört nicht ihm, sondern der Firma von Frau Dr. Seidel, die sie unterstützt durch ein Forschungsinstitut entworfen hat und nun auf dem Gelände eines ehemaligen Stahlwerks mitten im Herzen des Ruhrgebiets betreibt. Die Verkehrsanbindung ist gut, die Wege sind kurz und Kunden befinden sich gleich um die Ecke. Diese werden mit hochqualitativen, weil von Umweltgiften freien Kräutern und ähnlichen Gewächsen, aber vor allem mit Medizinalpflanzen und aus gentechnisch veränderten Pflanzen gewonnenen Wirkstoffen beliefert. Spannend findet Bauer Jürgens diese Entwicklung, vor allem zu welchen Kosten, in welchem Maßstab und welche Pflanzen in diesen Anlagen produziert werden können. Frau Seidel hat dazu konkrete Vorstellungen: Etliche ungenutzte Großgebäude gebe es in der Nähe von Ballungsgebieten, wie z.B. Kohlekraftwerke im Rheinland, mit großen Hallen. Diese wolle man ebenfalls zu Vertical Farms umbauen, energieeffizient versteht sich; und vor allem wetterunabhängig, mit minimalem Wasser- und Düngemittelverbrauch.

9/2

Pflanzenbiotechnologie

Status Quo

Auf der einen Seite verhindert die Abgeschlossenheit solcher Anlagen, dass veränderte Pflanzen in die Umwelt gelangen können und genügt daher den Forderungen nach einem sicheren Umgang. Auf der ande-ren Seite ermöglichen die vielfältigen Monitoring- und Analysewerk-zeuge eine genaue Charakterisierung und z.B. auch den Vergleich mit Wildtyp-Pflanzen unter identischen Bedingungen. Welche Produkte letztlich in einer Vertical Farm hergestellt werden, steht auf einem anderen Blatt. Große Pharmafirmen zeigen sich aktuell zurückhaltend bezüglich der Herstellung von Wirkstoffen in Pflanzen.

Hinsichtlich der Anwendung grüner Gentechnik geht die Schere zwischen der EU, speziell Deutschland, und dem Rest der Welt, vor allem amerikanischen und asiatischen Ländern, immer weiter auseinander. Die Diskussion über den Einsatz dieser Technologie wird vor allem in Bezug auf Nahrungsmittel sehr emotional und manchmal scheinbar ohne die nötigen sachlichen und fachlichen Argumente geführt. Wie sich diese Situation weiter entwickeln wird, lässt sich kaum abschätzen. Die Entscheidung des EuGH, die CRISPR/Cas Technologie ebenfalls als genetische/gentechnische Veränderung zu bewerten, trägt sicherlich zu einer Verschärfung der Diskussion bei, da das Ergebnis des Eingriffs nicht von einem natürlichen Ereignis unterscheidbar ist.

Engineerter Mensch

Innenansicht einer Vertikalen Farm

In dieser angespannten Lage kann die Kultivierung von gentechnisch veränderten Pflanzen in geschlossenen Anlagen wie vertikalen Farmen (engl.: Vertical Farm) vielleicht dazu beitragen Vorbehalte abzubauen und die Diskussion auf wissenschaftliche Erkenntnisse zurückzuführen.

Bild: Fraunhofer Aachen

Status Quo

Pflanzenbiotechnologie

9/3

Erosion und Desertifikation werden in den nächsten Jahrzehnten zu einem weiteren Rückgang der weltweit zur Verfügung stehenden Anbauflächen führen. Außerdem ist allein die Erzeugung der Stickstoffkomponenten von Düngern für über ein Prozent des weltweiten Energiebedarfs verantwortlich. Dabei kommt nur ca. die Hälfte des Düngers in den Nutzpflanzen an. Der Rest gelangt ins Grund- und Oberflächenwasser mit teils gravierenden Auswirkungen für die Umwelt. Außerdem ist nach aktuellen Studien die Landwirtschaft für ca. 30 % der Emissionen und 70 % des Wasserverbrauchs verantwortlich. Speziell bei letzterem bieten die geschlossenen vertikalen Farmen deutliches Einsparpotential.

Eine Ursache sind sicherlich die teilweise unklaren regulatorischen Rahmenbedingungen, die in der EU weiterhin für transiente Expressionsverfahren bestehen.

Diese Verfahren können innerhalb weniger Wochen vom Gen zu etlichen Gramm pro Liter Produkt führen und sind daher besonders zur Reaktion auf Krisenfälle, wie z.B. Grippe- oder Ebola-Epidemien, geeignet. Doch da es keine klaren Regelungen gibt, fehlt der Industrie die Motivation, die Technologie aufzugreifen - und weil sich die Industrie nicht für das Thema interessiert, werden auch keine Regeln dafür geschaffen. Diese Zwickmühle bleibt zu lösen. Daneben stehen auch ökonomische Überlegungen: Besser weiterhin bekannte Plattformprozesse verwenden, für die Investitionen in Anlagen bereits abgeschrieben sind, als in neue, größtenteils unbekannte Infrastruktur zu investieren. Die sich stetig verschärfende Debatte über den Klimawandel und unseren Umgang damit könnte jedoch eine Triebfeder für den Aufbau und vor allem die Untersuchung von vertikalen Farmen unter ökologischen Gesichtspunkten sein.

Umweltbiotech

Schneealgenblüte auf Anchorage Island

Quelle: Gray, A., Krolikowski, M., Fretwell, P. et al., CC BY 4.0 <https://creativecommons.org/licenses/by/4.0>, via Wikimedia Commons

Pflanzenbiotechnologie

Status Quo

9/4

Bioökonomie

Passiv verbessert die Abschirmung der Pflanzen vor negativen Umwelteinflüssen, wie unter an-derem Schwermetallen oder Keimen, die Qua-lität der Lebensmittel in vertikalen Farmen. Neben einer linearen Produktion können Verti-cal Farms auch als integrierte Anlagen zur kas-kadierenden Biomassenutzung gestaltet sein. Dies kann eine mehrstufige Produktgewinnung umfassen, in der zunächst ein pharmazeutis-cher Wirkstoff aus Pflanzen extrahiert wird, Teile der verbliebenen Fest- und Flüssigbestandteile einer technischen Verwertung zugeführt wer-den (z.B. als Fasern oder „Building Block“ -Chemikalien) und die übrigbleibende Biomasse zur Energiegewinnung dient. Eine zirkuläre Produktion kann durch Vertical Farms selbst in urbanen Ballungsräumen reali-siert werden. Pflanzen werden dabei auf meh-reren Ebenen angebaut und zu Lebensmitteln verarbeitet.

Nachhaltigkeitsaspekte könnten in Zukunft auch den Ausschlag für Pflanzen als Produk-tionssystem für Biopharmazeutika anstelle von Zellkulturen geben. Pflanzen sind nachwach-sende bzw. sich selbst erzeugende single-use-Bioreaktoren die zudem zu 100 % biologisch abgebaut werden können. Wofür genau können wir nun eine Vertical Farm verwenden? Der Dualismus von Lebensmitteln und Pharmazeutika verschwimmt hier etwas. Auf der einen Seite können sicherlich gentech-nisch veränderte Pflanzen zur Lebensmittel-produktion ohne Gefahr für die Umwelt produ-ziert werden. Und auch ohne den Einsatz von Gentechnik bieten Vertical Farms die Möglich-keit, pflanzliche Nahrungsmittel zu verbessern. Dies kann aktiv geschehen durch eine gezielte Wahl und Einhaltung von Kultivierungsbedin-gungen, die z.B. zur Anreicherung wünschens-werter Inhaltsstoffe wie Anthocyanen in der Biomasse führen.

Zirkuläre Stoffnutzung basierend auf einer pflanzlichen Produktionsplattform. Neben dem Primärprodukt (z.B. einem pharmazeutischen Wirkstoff) können diverse weitere Substanzklassen isoliert und zu neuen Produkten weiterverarbeitet werden. Daneben ist auch eine Nutzung zur Energieerzeugung möglich, die jedoch mit dem geringsten Wertschöpfungspotenzial verbunden ist.

Quelle: Johannes Buyel

9/5

Pflanzenbiotechnologie

Status Quo

Die Reststoffe dienen Tieren als Nahrungsgrundlage. Ihre Ausschei-dungen können dann erneut zum Düngen der Pflanzen verwendet werden. Was in der Theorie gut klingt, ist in der Realität komplex. Da Material entnommen wird, handelt es sich nur teilweise um einen Kreislauf. Zudem muss sehr darauf geachtet werden, ob sich ggf. Schadstoffe bzw. Pathogene im Kreislauf anreichern können. Außerdem stellt sich die Frage, welche Tiere aus ethischer und Tier-schutz-Perspektive in solchen Anlagen gehalten werden können. Dass es sich dabei um gentechnisch veränderte Tiere handelt, ist im Hin-blick auf Lebensmittel aufgrund der Verbraucherakzeptanz aus heuti-ger Sicht so gut wie ausgeschlossen. Auch für Pharmaprodukte über-wiegt wohl die Skepsis aufgrund von ethischen und Sicherheitsbed-enken. Eine andere vielversprechende Anwendung, ähnlich den verbesserten Lebensmitteln, sind jedoch Pflanzen für den kosmetischen und unmit-telbaren medizinischen Gebrauch. Diese können entweder gentech-nisch verändert sein, wie z.B. aktuelle Produkte zur Gesichtspflege basierend auf Gerste, oder von den abgeschlossenen Bedingungen in einer Vertical Farm profitieren.

Unerwünschter Zugang kann in Vertical Farms verhindert werden, was im Fall von Medizinalhanf erforderlich ist, und es kann eine saisonal und global-politisch unabhängige Versorgung mit Pflanzen sicherge-stellt werden, die typischerweise in gemäßigten Zonen nicht kultiviert werden können. Bei der Verwendung gentechnisch veränderter Pflanzen zur Wirkstoff-produktion ergeben sich ähnliche Vorteile. Durch die kontrollierten Bedingungen bei der Kultivierung kann die Reproduzierbarkeit zwi-schen Chargen deutlich erhöht werden, so dass z.B. enge Fenster für die Wirkstoffkonzentration eingehalten werden können. Damit eröff-nen sich neue Möglichkeiten, wie die Verwendung der Pflanzen als essbare Impfstoffe. Diese erfordern keine oder nur eine minimale Ver-arbeitung und können, wie der Name sagt, oral aufgenommen wer-den. Dadurch sinken einerseits die Herstellungskosten und es steigt die Sicherheit, weil keine Injektion o.ä. vorgenommen werden muss.

Pflanzenbiotechnologie

Status Quo

9/6

Wie sich allerdings der Klimawandel und mögli-che Gegenmaßnahmen in Form von Steuern oder Sonderabgaben auf die landwirtschaftli-chen Produktionskosten auswirken werden, bleibt abzuwarten. Es fehlt vor allem eine ganz-heitliche und objektive Bewertung des Vertical Farming hinsichtlich der Kostenstruktur und des Ressourcenbedarfs. Erst auf dieser Grundlage wäre ein Vergleich mit konventioneller Landwirtschaft möglich und es könnte definiert werden, unter welchen Bedin-gungen welcher der Ansätze vorteilhafter ist. Im Pharmabereich sieht dies anders aus. Hier wurden in den letzten Jahren teilweise vollauto-matisierte Pilotanlagen entworfen, mit denen jeweils mehrere hundert Tonnen Biomasse bzw. mehrere hundert Kilogramm Wirkstoff pro Jahr hergestellt werden können. Diese Anlagen lie-gen im Hinblick auf Sicherheit und Monitoring deutlich über den Erfordernissen für die Lebensmittelproduktion.

Generell bieten Pflanzen zudem die Möglich-keit Wirkstoffe herzustellen, die für bakterielle Systeme zu komplex und für andere eukaryo-tische Zellen toxisch sind. Ein Beispiel dafür sind medizinisch relevante Toxine bzw. Immuntoxine. Aber wie gut geeignet ist eine Farm im Turm, um eine (kosteneffiziente) Produktion für tau-sende oder Millionen Menschen zu bewerk-stelligen? Die Antwort lautet: Das hängt davon ab. Zum einen hängt es von der Art des Produktes ab. Aktuell ist es schwer vorstellbar, dass ein Grundnahrungsmittel wie Weizen oder Reis inhäusig für eine sehr große Zahl von Menschen zu einem erschwinglichen Preis produziert wer-den kann, speziell in Konkurrenz zum Feldan-bau, für den nur geringe Investitionen in unmit-telbare Infrastruktur notwendig sind, die zudem meist schon getätigt wurden.

Entsprechend geringer wäre der Investitionsbedarf für ähnliche Anlagen zur Nahrungsmittelherstellung.

"Sed diam nonummy nibh euismod tincidunt ut laoreet dolore magna aliquam erat volutpat"

Bosco Verticale (dt. Vertikaler oder Senkrechter Wald) werden die begrünten Zwillingstürme eines Hochhauskomplexes in Mailand genannt. Die zwei Wohntürme, 119 und 87 Meter hoch – tragen rund 900 Bäume.

Quelle: Von Thomas Ledl - Fotografie von Thomas Ledl, CC BY-SA 4.0, https://de.wikipedia.org/w/index.php?curid=9750825

9/7

Pflanzenbiotechnologie

Status Quo

Interessant ist in diesem Kontext die Entwicklung automatischer, modularer vertikaler Farmen im Format von 40-Fuß-Containern, die vor allem auf die Produktion von krautigen Pflanzen wie Salate ausgelegt sind. Legt man die flächenbezogene Produktivität anderer Vertical Farms zugrunde, so kann jede dieser Einheiten ca. 3 Tonnen Biomasse pro Jahr erzeugen. Solche Container haben daher Potential zum Beispiel die für Notfall- und vor-Ort-Produktion von Lebensmitteln, aber auch von Pharmazeutika. In den Anlagen kommen dabei unterschiedliche Technologien zum Einsatz. Neben typischen Transportbändern und Robotern zum Transport und zur Handhabung werden die Pflanzen meist in sogenannten hydroponischen Systemen kultiviert. Die Pflanzen werden dazu oft auf definierten Substraten wie Steinwolle ausgesät und in Rinnen kontinuierlich oder in Intervallen von speziell angepassten Nährlösungen umströmt, die ein optimales Wachstum sicherstellen. Auch Beleuchtung und Klima, inklusive Tag-Nacht-Längen sowie die Kohlendioxid-Zufuhr (was in diesem Fall positiv als Dünger wirkt), können genau reguliert werden.

Speziell für die Lebensmittelproduktion werden auch verschiedene andere Kultivierungssysteme, wie z.B. aeroponisches Wachstum oder rotierende oder vertikal mäandernde Anlagen, verwendet.

Mäanderndes “Orbiplant”-System zur inhäusigen Produktion von Pflanzen, z.B. als Lebensmittel in Ballungsräumen.

Simon Vogel, Fraunhofer IME

Pflanzenbiotechnologie

Status Quo

9/8

In der Wirkstoffherstellung sind pflanzen-basierte Prozesse mittlerweile bezüglich Expression, Extraktion und Reinigung auf einem Status , der in vielen Fällen mit Säugerzellen vergleichbar ist: 1 kg pflanzliche Biomasse sind in etwa vergleichbar mit 1 L Zellkultur-Reaktorvolumen und akkumulieren bis ca. 2 g kg-1 Produkt verglichen mit ca. 5 g kg-1 im Falle von Antikörpern in Säugerzellen.

Auf der Produktseite stehen bei Lebensmitteln (u.a. auch im Rahmen von Urban Gardening) vor allem krautige Pflanzen wie Salate oder Kräuter, aber auch Tomaten und Paprika im Fokus.

Letztere umfassen sämtliche auch in Zellkulturen produzierte Proteine (Antikörper, Impfstoffe, Enzyme), allerdings befindet sich erst ein einziges zugelassenes Produkt aus pflanzlicher Zellkultur auf dem Markt. Verschiedene Produkte sind allerdings in klinischen Phase III.Tests. Auch Sekundärmetabolite wie Taxol, die momentan vor allem in pflanzlicher Zellkultur hergestellt werden, könnten in Zukunft günstiger in ganzen Pflanzen in Vertical Farms produziert werden.

Neben vielen kleinen Firmen und Start-Ups sind auch große Lebensmittel(zwischen)händler am Vertical Farming interessiert , um es z.B. im Rahmen des Trends hin zu Lebensmitteln aus der Region in oder bei Supermärkten einzusetzen. Bei gentechnisch veränderten Pflanzen ist die Produktpalette sehr weit und reicht von technischen Enzymen/Zusätzen und kosmetischen Inhaltsstoffen über Diagnostika bis zu pharmazeutischen Wirkstoffen.

Während für die Abtrennung der Biomasse mittlerweile spezielle und effiziente Methoden zur Verfügung stehen, unterscheidet sich das Downstream processing, d.h. die Produktreinigung, zwischen pflanzlichen und andere Expressionssystemen fast gar nicht. Die Reinigung erfolgt über ähnliche, oft sogar gleiche chromatographische Verfahren.

"Sed diam nonummy nibh euismod tincidunt ut laoreet dolore magna aliquam erat volutpat"

Pflanzenbiotechnologie

Perspektiven

9/9

Der für 2020 erwartete Durchbruch der Farm-im-Turm ist bisher ausgeblieben. Die Gründe dafür sind vielfältig.

Doch vor dem Hintergrund des Klimawandels, des steten Wachstums der Weltbevölkerung und der Zunahme an Krankheiten scheint eine Nutzung dieser Technologie auf die eine (Lebensmittel) oder andere (Pharmazeutika) Weise und vermutlich in Abhängigkeit vom Ort in Zukunft fast unumgänglich.

Daher werden Erfolge für pflanzliche Expressionssysteme vermutlich zunächst einfacher im technischen oder kosmetischen Bereich erzielt.

Ein ganz besonderer Vorteil von Pflanzen ist aber die oben dargestellte Möglichkeit der integrierten Biomassenutzung, die für eine ressourcens-chonende und –effiziente Produktion der Zukunft notwendig sein wird. Hier wird es interessant sein zu sehen, welche Nutzungsarten wie ineinander greifen können.

Vermutlich wird zunächst Kapazität in Nischenmärkten aufgebaut. obald dort Erfolge vorliegen, wird die Technologie auch in der Breite angenommen werden. Aktuell haben etablierte Technologien wie tierische Zellkulturen noch einen „Erstbesiedler“-Vorteil im Pharmabereich.

Lebensmittelbiotechnologie

Single-Cell-Protein und funktionelle Lebensmittel

Einleitung

Lebensmittelbiotechnologie

10/1

Die Biotechnologie wird bereits seit Jahrtausenden mehr oder weniger gezielt in der Lebensmittelherstellung bzw. –konservierung eingesetzt.

In diesem Kapitel steht die Verwendung von Mikroorganismen als alternative Nahrungsmittel (insbesondere als Proteinquelle) in Zeiten schwindender Ressourcen im Fokus. Zudem schlägt es eine Brücke zu funktionellen Lebensmitteln („functional food“), die bereits im Thesenpapier „Biotechnologie 2020“ Beachtung fanden. Darunter versteht man Lebensmittel, die angereichert mit Mikronährstoffen, Vitaminen oder anderen Wirkstoffen individualisiert und gezielt die Ernährung bzw. das Wohlbefinden des Einzelnen steigern sollen. Wir führen hier die Überlegung weiter, dem Einsatz von funktionellen Lebensmitteln durch die Herstellung von Single-Cell-Protein einen Schritt näher zu kommen.

Dabei denkt man in erster Linie an fermentierte Lebensmittel wie Joghurt, Käse, Bier und Wein, aber auch an Sauerkraut oder an das von der europäischen Warte aus exotischere Kimchi, sowie an unzäh-lige andere Beispiele von lange etablierten Produkten. Mikroorganismen (Bakterien, Hefen oder Pilze) spielen dabei die zentrale Rolle. Sie setzen Zucker, die in den Ausgangsprodukten (z.B. Milch, Getreide oder Kohl) vorhanden sind, durch eine Gärung z.B. in Säuren oder Alkohol um und machen das Produkt so haltbarer. Auf den zweiten Blick kommen Lebensmittelzusatzstoffe oder Nahr-ungsergänzungsmittel in den Sinn, die biotechnologisch hergestellt werden können. Es seien hier beispielhaft Aromastoffe (Erdbeere), Geschmacksverstärker (Natriumglutamat), Konservierungsmittel (Zitronensäure) oder auch Vitamine (Vitamin B12) erwähnt. Auch die biotechnologische Herstellung von Nahrungsmitteln, bei denen Mikroorganismen selbst das Produkt sind, sind keine Neuheit. Dazu zählen unter anderem probiotische Joghurtkulturen. Als Ersatz für Natriumglutamat kommt z.B. Hefeextrakt zum Einsatz; er besteht aus lysierten Hefezellen. Außerdem kann Hefeextrakt auch als vegetarischer Brotaufstrich (Marmite, Vegemite) verwendet werden.

Pilzbiotechnologie

Status Quo

10/2

Lebensmittelbiotechnologie

Im Zuge der Ölkrise in den 1970er Jahren wur-den die großen Anlagen allerdings größtenteils stillgelegt und die Produktion von Single-Cell-Protein lief eher unter dem Radar mit nur weni-gen Prozessen weiter. Diese nutzten etwa Methanol („Pruteen“) oder Ethanol („Torutein“), gewonnen aus lignozellu-lärer Biomasse, als Substrate. Dies hatte vorwie-gend ökonomische und keine technologische Gründe, da zu diesem Zeitpunkt die großtech-nische Fermentation zur Produktion von Single-Cell-Protein bereits etabliert war. Großtechnisch Single-Cell Protein herzustellen, um die Ernährung der Weltbevölkerung zu sichern, war bis dahin jedoch nicht notwendig.

Single-Cell-Protein - Bakterien- oder Hefezellen als proteinreiches Nahrungsmittel zu verwend-en, ist keine neue Idee. Bereits in den beiden Weltkriegen zu Beginn des 20. Jahrhunderts wurden Hefen wie Saccharomyces cerevisiae und Candida utilis (Torula yeast) produziert, um die Versorgung mit Eiweiß sicherzustellen, ohne größeren Wert auf Geschmack oder Mundgefühl zu legen. In den nachfolgenden Jahrzehnten wurde weiter intensiv an der Herstellung dieses soge-nannten Single-Cell-Proteins geforscht und es entstanden große Anlagen zur Produktion. Als Substrate für diese Prozesse verwendete man vor allem Abfallströme aus anderen Industrien, wie beispielsweise Sulfitsprit aus der Papierin-dustrie, Melasse aus der Zuckerindustrie oder Paraffine aus der Rohölraffinerie. Das so erzeugte Single-Cell-Protein diente zur Fütterung von Tieren und war für den direkten Konsum durch den Menschen nicht zugelassen.

Allerdings wurde in jener Zeit ein Prozess etab-liert, der neben den Hefeextrakt-basierten Pro-dukten als kommerzielle Erfolgsgeschichte von Single-Cell-Protein angesehen werden kann. Mit QuornTM kam ein Single-Cell-Proteinpro-dukt auf den Markt, das als Fleischersatz für Ve-getarier in Supermärkten weltweit angeboten und mit Zucker als Substrat hergestellt wird. Dazu wird das Myzel des filamentösen Pilzes Fusarium venenatum (in diesem Fall auch Myco-protein genannt) in Bioreaktoren produziert und zu diversen Fleischersatzprodukten für den menschlichen Verzehr weiterverarbeitet. Eine engmaschige Kontrolle schließt dabei eine Kontamination durch Mycotoxine aus.

Pilzbiotechnologie

"Sed diam nonummy nibh euismod tincidunt ut laoreet dolore magna aliquam erat volutpat"

Die Faserstruktur von Fusarium venenatum Mycel (links), welches zu QuornTM verarbeitet wird (rechts).

(Wiebe,2002; Trinci, 1992).

Konzepte zur Nutzung von CO2 zur Herstellung von Single-Cell-Protein. Kombinationen von biotechnologischen und (elektro)chemischen Verfahren können angewendet werden.

Lebensmittelbiotechnologie

10/3

Status Quo

Mit einem neuen Bewusstsein für die klimaschädlichen Auswirkungen der aktuellen Nahrungsmittelproduktion und der „Entdeckung“ von neuen Substraten hat in den letzten Jahren das Interesse (und damit die Forschung) an der Produktion von Single-Cell-Protein wieder zugenommen. Gerade die Erzeugung von bakterieller Biomasse als Single-Cell-Protein für die Futtermittelindustrie wurde in den letzten Jahren intensiver erforscht. Das äußert sich vor allem in einer wachsenden Zahl an Unternehmen, die in diesem Bereich tätig werden. Prozesse zur Fermen-tation, z.B. mit Methan- oder Methanol-verstoffwechseln-den Bakterien, dienen zur Herstellung von Futtermitteln für die Fisch- oder Viehzucht – mit zunehmender Industriereife. Auch hydrogenotrophe (wegen der gleichzeitigen Verstoffwechselung von Wasser- und Sauerstoff auch Knallgasbakterien genannte) Bakterien werden zur Produktion von Single-Cell-Protein untersucht bzw. bereits verwendet. Das Konzept stammt bereits aus den 1960er Jahren. Zu dieser Zeit war die Idee, ein geschlossenes Kreislaufsystem zur Versorgung von Astronaut*innen auf langen Welt-raummissionen zu etablieren. Da Sauerstoff zur Versorgung der Astronauten über die Elektrolyse von Wasser gewonnen werden musste, würde ebenfalls Wasserstoff anfal-len. Dieser sollte zusammen mit dem ausgeatmeten Kohlendioxid und Stickstoff aus dem Urin der Astronaut*innen wieder in Nahrung (in Form von hydrogenotrophen Bakterien als Single-Cell-Protein) umgewandelt werden.

Bastian Molitor (eingedeutscht aus https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs12571-019-00912-3)

Astrobiotechnologie

Power-to-Protein-Konzept. Nährstoffe (z.B. C,P,N) werden aus Abwässern und Abgasen zurückge-wonnen, Über-schusselektrizität wird zur Erzeugung von Wasserstoff gewonnen.

Lebensmittelbiotechnologie

Status Quo

10/4

Das Konzept dieses Kreislaufsystems für die Raumfahrt wird derzeit auch für das “Raumschiff Erde” im Zuge der Bioökonomie wieder auf-gegriffen. Aktuell geht es um die Nutzung von erneuerbarem elektri-schen Strom in sogenannten Power-to-Protein Verfahren. In diesen Prozessen kann überschüssige erneuerbare Energie zur elektroche-mischen Erzeugung von Intermediaten wie Wasserstoff, aber auch Methan, Methanol oder Essigsäure verwendet werden. Dazu sind rein elektrochemische Prozesse denkbar und teilweise be-reits verfügbar. Als Alternative kann in einem zusätzlichen Fermenta-tionsschritt z.B. Kohlendioxid und Wasserstoff mittels acetogener Bak-terien in Essigsäure umgesetzt werden. Aus solchen Zwischenproduk-ten können diverse Mikroorganismen Single-Cell-Protein herstellen. Eine Eingliederung der Produktion von hydrogenotrophen Bakterien ist also sehr naheliegend. Berechnungen auf Grundlage von thermo-dynamischen Überlegungen lassen allerdings vermuten, dass Hybrid-prozesse aus direkter elektrochemischer Reduktion von Kohlendioxid zu Methan, Methanol oder Essigsäure und Single-Cell-Proteinproduk-tion mit heterotrophen Mikroben vielversprechende Energie-effizienzen bieten. Als Stickstoffquelle wird Ammoniak diskutiert, das aus Abwässern stammen oder über Elektrolyse von Stickstoff (mit erneuerbarer Energie) gewonnen werden könnte.

Bioökonomie

In einer Fermentation wird damit Single-Cell-Protein hergestellt, welches als proteinreiche Nahrung verwendet wird.

Bastian Molitor (erstellt unter Verwendung von Icons aus https://www.pngitem.com/middle/mimTm_solar-energy-icon-solar-panels-icon-png-transparent/ und https://icon-library.com/icon/wind-turbine-icon-19.html)

Aktuelle Berechnungen schätzen, dass mit Single-Cell-Protein auf Grundlage von erneuerbaren Energien und Kohlendioxid nur etwa 2,5% des weltweiten Energieverbrauchs und nur ca. 10.000 Anlagen mit 3000 m³ Fermentervolumen notwendig wären, um mit bestehen-der Technologie ausreichend Single-Cell-Protein zur Versorgung von 10 Mrd. Menschen (Schätzung für das Jahr 2050) zu produzieren. Im Vergleich dazu werden bereits heute ca. 70% der weltweiten land-wirtschaftlichen Nutzfläche für die Viehzucht verwendet (Anbau von Futterpflanzen eingeschlossen). Allein in Deutschland wurden im Jahr 2014 ca. 750 Mio. Tiere (8,2 Mio. Tonnen) „produziert“ und es wird ge-schätzt, dass 2050 weltweit eine Produktion von mehr als 450 Mio. Tonnen Fleisch und der doppelten Menge an Milcherzeugnissen notwendig wären.

Elektrobiotech

Lebensmittelbiotechnologie

Status Quo

10/5

Funktionelle Lebensmittel: Bereits das The-senpapier „Biotechnologie 2020“ widmete zu Recht ein Kapitel den sogenannten funktio-nellen Lebensmitteln („functional food“). Nicht nur eine Anreicherung von Lebensmitteln mit gesundheitsfördernden Inhaltsstoffen, wie z.B. Omega-3-Fettsäuren, Phytosterolen, Amin-osäuren, Selen oder Antioxidantien wurde dis-kutiert, sondern auch eine individualisierte Ernährung. Dabei werden die genauen Nähr-stoffbedarfe einzelner Personen bestimmt und daraufhin eine optimierte Ernährung, auch mit Hilfe optimierter funktioneller Lebensmittel, zusammengestellt. Funktionelle Lebensmittel sind zwar auf dem Markt, allerdings ist es noch nicht zur Indivi-dualisierung und einem massiven Zuwachs solcher Lebensmittel gekommen.

Allerdings müssen auch die Methoden zur Be-stimmung des individuellen Nährstoffbedarfs weiterhin etabliert und optimiert werden.Ein Entscheidungskriterium bei der Auswahl geeigneter Mikroorganismen für den mensch-lichen Konsum von Single-Cell-Protein ist das Aminosäureprofil, das sich zwischen Bakterien, Hefen und filamentösen Pilzen unterscheidet.

Dies hängt möglicherweise damit zusammen, dass die Wirksamkeit von funktionellen Lebens-mitteln nicht immer wissenschaftlich belegt werden kann und die Akzeptanz von genetisch veränderten Lebensmitteln bisher gering ist. Dass die Produktion von funktionellen Lebensmitteln durch genetische Veränderung von Pflanzen prinzipiell möglich ist, zeigen Beispiele wie der „Golden Rice“ oder auch Tomaten, welche mit beta-Carotin (dem Vorläufer von Vitamin A) angereichert sind.

Pflanzenbiotech

By International Rice Research Institute (IRRI) - https://www.flickr.com/photos/ricephotos/5516789000/in/set-72157626241604366, CC BY 2.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=14908001

"Golden Rice" ist eines der bekanntesten Beispiele für gentechnisch veränderte Pflanzen.

Lebensmittelbiotechnologie

Perspektiven

10/6

Um die Nahrungsmittelversorgung von 10 Mrd. Menschen im Jahre 2050 zu gewährleisten, wird neben der landwirtschaftlichen Produktion von Getreide, Obst und Gemüse auch die Produktion von Protein notwendig sein. Hier könnte die biotechnologische Produktion von Single-Cell-Protein im Sinne einer Kreislaufwirtschaft eine Hauptrolle spielen. Zusätzlich können pflanzliche Fleischersatzprodukte sowie tierischer „Ersatz“ aus Insekten und möglicherweise im Labor gezüchtetes Fleisch zu einem Gleichgewicht zwischen Ökologie und Ökonomie beitragen und eine nachhaltige Proteinversorgung gewährleisten. Die oben beschriebenen Konzepte haben bereits zu großen Teilen Marktreife erlangt. Eine Integration von biotechnologischen Prozessen in vorhandene Versorgungsketten kann also schnell zu dem gewünschten Ergebnis führen, wenn die ökonomischen Kriterien für die Umsetzung erfüllt sind. Noch nicht etabliert und einsatzbereit ist das im Labor gezüchtete Fleisch (in-vitro-Fleisch). Trotz Fortschritten auf diesem Gebiet ist die Produktion von in-vitro-Fleisch noch sehr teuer und es gibt weiterhin technische Hürden für die Massenproduktion sowie große Skepsis in der Bevölkerung.

Das Einsparpotenzial an Ressourcen (z.B. Wasser, Energie) durch in-vitro-Fleisch ist zwar im Vergleich zu „echtem“ Fleisch gegeben, aber es scheint weniger groß zu sein als bei den anderen diskutierten Alternativen zu Fleisch. Neben der ökonomischen Konkurrenzfähigkeit müssen demnach auch andere Aspekte berücksichtigt werden. So muss der Verbraucher die angebotenen biotechnologisch erzeugten Produkte akzeptieren. Eine Kombination (auch mit Pflanzen- oder Insektenprotein) wäre denkbar, um die Abdeckung aller für den Menschen essentiellen Aminosäuren zu gewährleisten. Eine weitere Möglichkeit zur Optimierung der Geruchs- und Geschmackseigenschaften sowie des Nährwertes, ganz im Sinne funktioneller Lebensmittel, ist die Gentechnologie.

Pflanzenbiotech

Insektenbiotech

Quelle: Impossible Foods

Perspektiven

Lebensmittelbiotechnologie

10/7

Da weiterhin Getreide, Gemüse, Obst, Nüsse und proteinreiche pflanzliche Produkte benötigt werden, sollte ihre landwirtschaftliche Produktion gestärkt werden und damit eine für jeden erschwingliche und ausgeglichene Ernährung gewährleisten, während gleichzeitig die Natur geschützt wird. Dank neuer Methoden der Biotechnologie und Technologien in der Landwirtschaft stellt eine nachhaltige und optimierte Ernährung von 10 Mrd. Menschen im Jahr 2050 prinzipiell keine große Herausforderung dar. Die Wege dorthin müssen jedoch entschlossen gegangen werden.

Die genetische Veränderung von Mikroorganismen ist zum einen prinzipiell einfacher als bei Pflanzen, zum anderen kann die Produktion in geschlossenen Produktionsanlagen (Bioreaktoren/Fermentern) besser kontrolliert werden als bei Pflanzen.Die Verwendung von speziell auf den Nähstoffbedarf „designten“ Bakterien, Hefen oder Pilzen könnte funktionelle Lebensmittel und personalisierte Ernährung ermöglichen bzw. vorantreiben. Ein Beispiel hierfür ist ein Hefestamm, welcher Leghemoglobin produziert und zur Herstellung von ansonsten pflanzenbasiertem Fleischersatz unter dem ImpossibleTM Label verwendet wird. Entscheidend für den Markterfolg derartiger Produkte ist die Akzeptanz für Gentechnologie in der Gesellschaft, die weiterhin deutlich verbessert werden muss. Zudem muss die wirtschaftliche Existenz von vielen Landwirten, die derzeit Viehhaltung betreiben, berücksichtigt werden. Für diese und verarbeitende Betriebe müssen Alternativen und Übergangslösungen gefunden werden.

Pflanzenbiotech

Bioökonomie

Larven von Hermetia illucens (Schwarze Soldatenfliege) sind bereits als Futtermittel zugelassen.

Mikrobiome

Wichtig für die Gesundheit und nützlich für die Biotechnologie

Mikrobiome spielen nicht nur in der Umwelt, sondern auch für den Menschen und in der Bioökonomie eine herausragende Rolle

Abbildung adaptiert nach Blaser, M. J., et al. (2016). Toward a predictive understanding of earth’s microbiomes to address 21st century challenges. MBio, 7(3), 1–16. https://doi.org/10.1128/mBio.00714-16).

Einleitung

Mikrobiome

11/1

In den letzten 10 Jahren ist das humane Mikrobiom verstärkt in den Fokus der Forschung gerückt. So wurde 2008 das Human Microbiome Project (HMP) ins Leben gerufen, mit dem Ziel, das menschliche Mikrobiom zu identifizieren und zu charakterisie-ren und dabei Fragen über das Zusammenspiel zwischen Mikrobiom und Gesundheit des Menschen zu beantworten. Die erste Phase des Projektes fokussierte auf fünf wichtige Körperstellen: Haut, Nase, Mund, Verdauungs-trakt und Vagina von gesunden Probanden. Bis zum Ende des Projektes 2013 konnten über 14 Terrabyte Daten von 300 Personen erfasst werden. Mikroorganismen (Bakterien, Hefen oder Pilze) spielen dabei die zentrale Rolle. Sie setzen Zucker, die in den Ausgangsprodukten (z.B. Milch, Getreide oder Kohl) vorhanden sind, durch eine Gärung z.B. in Säuren oder Alkohol um und machen das Produkt so haltbarer. Auch in biotechnologischen Prozessen spielen Mikrobiome eine große Rolle. So helfen sie schon jetzt bei der Aufbereitung von Abwässern in Kläranlagen oder transformieren in einem mehrstufigen Prozess organische Reststoffe in Methan und CO2 in Biogasanlagen. Neue Prozesse, die die mannigfaltigen enzymatischen Fähigkeiten, Robust-heit und Flexibilität von mikrobiellen Gemeinschaften ausnutzen und bei der (Rück-)gewinnung von Plattformchemikalien aus Abfallströmen helfen können, sind in der Entwicklung .

Mikrobiome

Status Quo

11/2

Der menschliche Darm beherbergt ein komplexes Mikrobiom. Wir stehen erst am Anfang, den Zusammenhang zwischen Mikrobiom und menschlicher Gesundheit zu entschlüsseln.

werden, in welcher Häufigkeit und in welchem Verhältnis die entsprechenden Gene bzw. Geno-me nachgewiesen werden können. Dabei sollen auch Vergleiche zwischen gesunden und erkrankten Probanden erfolgen, mit dem Schwerpunkt auf den Krankheitsbildern chronisch entzündlicher Darmerkrankungen und Adipositas. Die Darmbakterien spielen für die Gesundheit eines Menschen eine wichtige Rolle. Die mikro-bielle Zusammensetzung des Gastrointestinal-trakts ist sehr anpassungsfähig und wird durch die Ernährung stark beeinflusst. Die westliche Ernährung, also zucker- und fettreiche Nah-rungsmittel, verändert nachweislich das Ver-hältnis zwischen den Bakteriengattungen Firmi-cutes und Bacteroides. Weitere Einflüsse auf die Zusammensetzung des Mikrobioms können durch genetische Voraussetzungen oder externe Faktoren wie den Lebensraum, durch Stress oder Medikamenteneinnahme entstehen.

Die größte mikrobielle Gemeinschaft findet sich im Gastrointestinaltrakt des Menschen. Hier steigt die Besiedlung des Dünndarms von etwa 103 bis 104 Bakterien pro Milliliter Darminhalt im Zwölffingerdarm (wegen des geringen pH-Werts des Magens) auf etwa 108 Bakterien pro Milliliter Darminhalt im Krummdarm an. Mit 1011 bis 1014 Bakterien pro Milliliter Darminhalt ist der Dickdarm der am dichtesten besiedelte Abschnitt des Verdauungssystems und durch eine hohe Diversität von über 400 verschiede-nen Bakterienstämmen gekennzeichnet. Umdiese Komplexität weiter zu untersuchen, wurde 2012 das MetaHIT-Projekt (METAgenomics of the Human Intestinal Tract) gegründet, in dem ein Referenzkatalog für die im menschlichen Darmtrakt vorhandenen mik-robiellen Gene und Genome erstellt werden soll. Darüber hinaus soll betrachtet werden, in welcher Häufigkeit und in welchem Verhältnis die entsprechenden Gene bzw. Genome erstellt werden soll. Darüber hinaus soll betrachtet

Eine Vielzahl von Untersuchungen zur Auswirkung von Antibiotikatherapien auf das Darmmikrobiom konnten so ein Ungleichgewicht, eine sogenannte Dysbiose, aber auch den Transfer von Resistenzgenen zwischen den Bakterienstämmen nachweisen. Eine Dysbiose kann durch verschiedene Aspekte charakterisiert werden und bezeichnet Störungen der Homöostase, also des Gleichgewichts, des gastrointestinalen Mikrobioms.

Mikrobiome

11/3

Status Quo

Dabei ist zwischen einer vermehrten Anzahl an pathogenen Bakterien, einer Verschiebung der quantitativen Verhältnisse der natürlich im Darm vorkommenden Bakterienstämme und einer allgemein geringe-ren Diversität des gastrointestinalen Mikrobioms zu unterscheiden. Diverse physische Erkrankungen stehen im Zusammenhang mit einem dysbiotischen Mikrobiom. Dazu gehören Adipositas, eine veränderte Körperfettspeicherung in den Adipozyten, Diabetes oder Herz-Kreis-lauf-Erkrankungen sowie das sogenannte metabolische Syndrom.Auch den Darm betreffende Beschwerden, wie die häufigsten chroni-schen entzündlichen Darmerkrankungen Morbus Crohn sowie Colitis ulcerosa gehen mit einer veränderten Bakteriengemeinschaft im Darm einher. Bisher ist jedoch noch nicht klar, ob die Veränderungen in der Zusam-mensetzung des Mikrobioms eine Ursache der Erkrankung sind oder aber eine Folge der Erkrankung und/oder der entsprechenden The-rapie, beispielsweise einer Umstellung der Ernährung, sind. Daher sind Studien mit Stuhltransplantationen ein wichtiges Werk-zeug zur Identifikation von Ursache und Wirkung. So wurde gnoto-biotischen Mäusen beispielsweise Stuhl von an kolorektalem Karzi-nom erkrankten Patienten transplantiert und dabei beobachtet,

dass sich die Zahl der Polypen im Darm stark erhöht.Diese gelten als Risikovorstufen für eine mögliche Darmerkrankung. Die Zusammensetzung des gastrointestinalen Mikrobioms könnte demnach die Entstehung einer Krebserkrankung begünstigen. Diese Erkenntnis erweitert die Möglichkeit der Ursachenforschung der Erkrankungen, die sich bisher auf genetische Profile des Erkrankten sowie Umwelteinflüsse konzentrierte.

Das gastrointestinale Mikrobiom könnte über den als gut-brain-axis bezeichne-ten Zusammenhang durch die erzeug-ten Metabolite auch einen Einfluss auf die Gehirnaktivität und das Verhalten des Wirtes ausüben und somit auch bei Erkrankungen mit psychischen Sympto-men von Bedeutung sein. Beobachtun-gen bei Schizophrenie, Autismus-störungen sowie Depressionen weisen in diese Richtung. Das Ausmaß des Einflusses, eine eindeutige Kausalität oder die Richtung der Einflussnahme ist aber noch ungeklärt.

Mikrobiome

11/4

Status Quo

Biogasanlagen basieren auf dem natürlichen Prozess der anaeroben Vergärung, in dem organisches Ausgangsmaterial über verschiedene Prozessschritte zu Methan und CO2 umgewandelt wird. Bei unsachgemäßer Fütterung kann ein Biogasreaktor schnell über-säuern und der Prozess zum Erliegen kommen; das führt zu hohen finanziellen Kosten für den Betreiber. Daher ist die Erforschung des Zusammenhangs von Mikrobiomzusammensetzung und Prozess-stabilität und –effizienz von hoher Bedeutung. Dabei ist bereits klar geworden, dass ökologische Zusammenhänge wie etwa Redundanz und Konkurrenz eine wichtige Rolle spielen und gezielt zur Erhöhung der Stabilität des Prozesses eingesetzt werden können. So wurde zum Beispiel gezeigt, dass durch nicht-kontinuierliche Fütterungsstrategien zeitliche Nischen geschaffen werden können, die das Hochwachsen des robusteren methanogenen Archaeons Methanosarcina barkeri begünstigen, was den Gesamtprozess stabiler gegen Störungen macht. In vitro-Systeme bieten hier viele Vorteile wie die gezielte Einstellung von Bedingungen und eine über das gesamte System hinweg mögliche Probenahme.

Die vollständige Umwandlung beruht auf dem Zusammenspiel unterschiedlicher mikrobieller Arten unter dem Ausschluss von Sauerstoff. Während die generellen Prozessschritte schon lange bekannt sind, ist es erst mit den kultivierungsunabhängigen Methoden wie den Next-Generation-Sequencing-Technologien gelungen, das beteiligte Mikrobiom in seiner vollen Komplexität zu erfassen. Viele beteiligte Organismen sind noch nicht kultiviert und deren Funktion dementsprechend nicht bekannt.

Bioökonomie

Biogasanlagen können neben der aktuellen Nutzung zur Methanproduktion aus organischen Reststoffen zukünftig auch zur Herstellung von hochwertigeren Produkten wie mittelkettigen Fettsäuren genutzt werden.

Quelle: Alexander Grünberger

Mikrobiome

11/5

Perspektiven

Derzeit ist trotz der steigenden Anzahl an Studien rund um das Thema Mikrobiom noch vieles unklar.

So sind die Ergebnisse häufig nicht reproduzierbar, die nachgewiese-nen Effekte sehr klein, die Möglichkeit von Humanstudien eher selten und eine Übertragbarkeit von Studien an in vivo-Modellen wie Mäusen nur bedingt möglich. Hinzu kommt, dass derzeit etwa 60% der Mikro-organismen des Darmmikrobioms noch unbekannt sind. Um die Komplexität zu reduzieren und so die einzelnen Zusammen-hänge besser zu verstehen, wird immer häufiger mit in vitro Systemen gearbeitet. In diesen wird gezielt die Bedingung des Darmtrakts nach-gestellt und die Zusammensatzung des Mikrobioms variiert. Dabei kann mit Stuhlproben von Probanden oder aber mit einem so-genannten definierten Kernmikrobiom gearbeitet werden . Trotz der vielen offenen Fragen werden sich immer mehr Menschen der Bedeutung des Mikrobioms bewusst, nicht zuletzt weil in vielen Zeitschriften über Projekte wie das Human Microbiome Project berichtet wird. So wird immer häufiger über den “lächelnden Darm” und die Darmge-sundheit gesprochen und auch damit geworben. Analysen des eigenen Mikrobioms versprechen Aufschluss über die Veranlagung zu Überge-wicht oder sollen helfen, eine ausgewogene Diät zur Vorbeugung von Krankheiten oder Steigerung der Leistung zusammenzustellen.

Was man mittlerweile jedoch weiß, ist, dass sich Menschen anhand ihres Mikrobenmixes unterscheiden und identifizieren lassen. So konnten Forscher in Studien verschiedene Geräte wie Computertastaturen, Computermäusen und Mobiltelefone dem jeweiligen Nutzer zuordnen. Solche Aspekte sind für die Forensik zur Identifikation von Tätern ein wichtiges Werkzeug, so dass in Zukunft vielleicht das Mikrobiom eines Menschen als Beweismittel vor Gericht zugelassen wird.

Mikrobiome

Perspektiven

11/6

Die besseren Kenntnisse um die Zusammensetzung und das Zusam-menwirken von Biogasmikrobiomen und deren Einfluss auf die anae-robe Vergärung versetzt uns in die Lage, diesen Prozess zu optimieren. Biogasanlagen werden derzeit eher konservativ gefahren, um eine Übersäuerung zu vermeiden. Das geht häufig auf Kosten der Prozess-effizienz. Durch ein besseres Verständnis des Prozesses kann die Effi-zienz gesteigert werden, ohne die Gefahr der Übersäuerung zu erhö-hen. Neben der Prozesssteuerung über abiotische Faktoren wie Fütte-rungsregime oder Temperatur können im Rahmen von Bioaugmen-tation auch gezielt ausgewählte Organismen oder Konsortien zugeführt werden, um den Prozess optimal und dynamisch zu steuern. Auch kön-nen Biogasmikrobiome durch pH-Absenkung dazu veranlasst werden, andere Endprodukte als Methan zu liefern, etwa mittelkettige Fettsäu-ren wie Caproate und Caprylat im Rahmen der Carboxylat-Plattform. Dies sind erst die ersten Schritte im Rahmen eines microbial resource management, in dem Mikrobiome gezielt, auch als definierte, synthe-tische Mikrobiome, eingesetzt werden, um aus Abfallströmen hoch-wertige Chemikalien zu extrahieren. Um diese Vision zu verwirklichen, sind neue Methoden notwendig, mit denen ein etabliertes Mikrobiom gezielt beeinflusst werden kann. Neben den klassischen Methoden wie Prä- und Probiotik sowie Bio-augmentation und Steuerung des Milieus, um erwünschte Arten zu be-

günstigen oder zu hemmen, entstehen gerade neuartige Methoden, die in der Lage sind, ausgewählte Arten direkt im Kontext eines komplexen Mikrobioms zu manipulieren. Es ist zu erwarten, dass mit dem steigenden Verständnis des kom-plexen Wechselspiels in Mikrobiomen diese immer besser gesteuert und gezielt in einen „gesunden“ Zustand überführt werden können, wobei Nebenwirkungen klassischer Therapien vermieden werden. Mikrobiome können außerdem immer gezielter für die Synthese immer vielfältigerer Endprodukte eingesetzt werden, die in eine zirkuläre Bioökonomie münden. Schließlich sind Mikrobiome seit jeher und von Natur aus Meister der Kreislaufwirtschaft, haben sie doch die globalen elementaren Kreisläufe angeschoben und treiben diese bis heute unermüdlich an.

Biotech ganz groß

Im Rahmen des Microbiome Engineering werden erwünschte Zustände des Mikrobioms gezielt herbeigeführt

Abbildung adaptiert nach Foo, J. L., et al. (2017). Microbiome engineering: Current applications and its future. Biotechnology Journal, 12(3), 1–11. https://doi.org/10.1002/biot.201600099

Marine und New-to-nature Naturstoffe

Biotechnologie öffnet Schatztruhen

Marine und New-to-nature Naturstoffe

Einleitung

12/1

Die aktuelle Entwicklung im Zuge der globalen Klimaveränderung, Rohstoffnutzung und Biodiversität haben in der Bevölkerung zu einem neuen Bewusstsein gegenüber naturbasierten Produkten geführt.

Diese Rahmenbedingungen sind sowohl eine Chance, um besser über das Potenzial von Naturstoffen zu informieren, aber auch ein Auftrag an Forschung und Entwicklung, um Lösungsansätze zur ökonomischen und ökologischen Produktion zu präsentieren. Die Natur bietet für (fast) jedes Problem einen passenden Lösungsansatz, sei es bei der Erschließung von Rohstoffquellen, der Resistenz gegen Krankheitserreger und Fressfeinde oder der beschleunigten Heilung von Wunden. Naturstoffe sind besondere Strukturen. Das Spektrum biologischer Aktivität wird erweitert um Geruchs- oder Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Pheromone oder Antioxidantien. Aber selbst, wenn wir uns scheinbar profane Naturstoffe aus Gewürzen wie zum Beispiel Picrocrocin aus Safran (Crocus sativus) oder die komplexe Zusammensetzung des natürlichen Erdbeeraromas vor Augen führen, fällt auf, dass die Biosynthese oder gar die verantwortlichen Gene selbst bereits industriell genutzter Sekundärmetabolite in großen Teilen nur lückenhaft beschrieben sind. Deutlicher wird unser unvollständiges Wissen um viele Naturstoffe, wenn es um solche geht, deren Produzenten wir noch gar nicht kennen, da es sich um ein nicht-kultivier-bares Bakterium handelt oder einen noch unerkannten Endophyten. Das Potenzial von Naturstoffen scheint unerschöpflich; die technische Nutzung für die Menschheit trifft aber immer wieder auf große Hürden auf dem Weg von der Forschung zum Produkt.

Status Quo

Marine und New-to-nature Naturstoffe

12/2

Die strukturelle Vielfalt von Naturstoffen ist überwältigend.

Quelle: DECHEMA

Die Quellen für Naturstoffe sind vielseitig: Pflanzen, Pilze, Insekten oder marine Organismen produzieren in ihrer natürlichen Umgebung eine Vielzahl hochinteressanter Metabolite.

Pflanzenbiotech

Insektenbiotech

Die wesentliche Herausforderung in der Naturstoffforschung liegt darin, dass viele der Produktionsorganismen nach wie vor nicht im großen Maßstab kultivierbar sind. Das erschwert den Zugriff auf adäquate Mengen an Naturstoffen. Die Zielmetaboliten müssen meist aus komplexen Stoffgemischen isoliert und ihre Strukturen mit aufwendigen analytischen Methoden identifiziert werden. Auch die sich anschließende eindeutige Zuordnung von Struktur-Wirkungs-Mechanismen ist in Naturstoffextrakten nicht trivial. In vielen Fällen handelt es sich bei Naturstoffen um komplex aufgebaute Phenole, Terpene, Alkaloide, Proteine/Aminosäuren/Peptide, Kohlen-hydrate bzw. Kombinationen daraus (z.B. Glycoproteine), die als Sekundärmetabolit in sehr geringen Konzentrationen im Organismus synthetisiert werden. Oft sind diese Substanzen nicht essentiell für das Wachstum der Organismen, sondern werden nur vorübergehend im Zuge von Abwehrmechanismen (z.B. Antibiotika, UV-Protektiva) oder als Reaktion auf sich verändernde Umgebungsbedingungen (z.B. Stressreaktionen) synthetisiert.

Pilzbiotechnologie

Mit der Erweiterung des klassischen Farbspektrums der Biotechnologie um die blaue Biotechnologie wurde ein wesentlich stärkerer Fokus auf die Nutzung mariner, d.h. im Meer lebender Organismen gelegt. Seitdem spielt die blaue bzw. marine Biotechnologie eine wesentliche Rolle in zahlreichen Forschungsstrategien. Das marine Reich (im Wesentlichen die Ozeanet) umfasst ca. 70 % der weltweiten Biosphäre. Im Vergleich zum terrestrischen Leben, das sich vor einigen hundert Millionen Jahren entwickelte, fand die Entwicklung in den Ozeanen bereits vor ca. 3,6 Milliarden Jahren statt. Dadurch konnte sich eine Vielzahl von Spezialisten für extreme Standorte (z.B. arktische Gewässer, extreme Druckverhältnisse in der Tiefsee oder heiße Unterwasservulkane) ausbilden.

Marine und New-to-nature Naturstoffe

Status Quo

12/3

Nichtsdestotrotz ist auch heute ein Großteil dieses faszinierenden Reiches unerforscht. Diese Rahmenbedingungen machen die Weltmeere zu einer kostbaren Quelle noch unbekannter, biologisch wirksamer Naturstoffe für zahlreiche industrielle Anwendungen: Medizin, Nahrungsergänzungsmittel, Aquakultur, Kosmetik aber auch für energieoptimierte Bioprozesse (30 % der marinen Organismen leben unterhalb von 4 °C Umgebungstemperatur). Vor allem zwei Organismenklassen zeigen, was potenziell in der Blauen Biotechnologie umsetzbar ist: Algen und Schwämme. Die industrielle Nutzung von Mikro- und Makroalgen und deren Metaboliten hat im Laufe des letzten Jahrzehnts an industrieller Bedeutung zugenommen. Zu den industriell genutzten, algenba-sierten Naturstoffen zählen u.a. sulfatierte Polysaccharide (z.B. Fucane aus Braunalgen), primäre und sekundäre Carotenoide (u.a. Asta-xanthin, β-Carotin, Lutein), Omega-3-Fettsäuren (u.a. Docosahexaen-säure) oder Phycobiliproteine (u.a. Phycocyanin, Phycoerythrin) aus Cyanobakterien. Neben den etablierten Produkten rücken weitere bioaktive Substanzen mit medizinischer Relevanz in den Fokus von Forschung und Entwicklung, z.B. Peptide aus Chlorella vulgaris und Nannochloropsis oculata.

Sie hemmen die Wirkung des Angiotensin-konvertierenden Enzyms und senken so den Blutdruck. Neben den bestehenden biologischen Systemen können weitere marine Ressourcen erschlossen und nutzbar gemacht werden. Beispielhaft sei hier das Cyanobakterium Lyngbya majuscula genannt, das über 200 bioaktive Naturstoffe, darunter Tumorhemmer, Antibiotika und antivirale Verbindungen synthetisiert. Das volle Potenzial der marinen Biotechnologie kann erst ausgeschöpft werden, wenn auch die Vielseitigkeit der Organismen erkannt und genutzt wird.

Eine Kolonie des Cyanobakteriums Cyanophyceae Lyngbya majuscula

Quelle: Wikipedia, Philippe Bourjon

Marine und New-to-nature Naturstoffe

Status Quo

12/4

Spongebob und seine „schwammigen“ Kollegen haben der Forschung einiges zu bieten. Viele sind als Quelle neuer Wirkstoffe von Interesse.

Bildquelle: Christoher Mah, NOAA; Nickelodeon

Neben der photoautotrophen Kultivierung muss für eine globale Produktion zunehmend auch die mixotrophe und chemoorganotrophe Kultivierung von Mikroalgen zur Synthese von Wert- und Wirkstoffen in den Fokus rücken, um die Produktion von klimatischen Bedingungen zu entkoppeln und nachhaltig zu gestalten, v.a. durch Vermeidung von Transportkosten.

Bioökonomie

Die hier produzierten Fettsäuren lösen die Gewinnung von EPA und DHA aus dem Wildfischfang ab und schonen somit die marinen Ressourcen. Ein gutes Beispiel liefert das Unternehmen Veramaris, ein Joint Venture von Evonik und DSM, das als Vorreiter 2019 eine Anlage zur heterotrophen Produktion der Omega-3-Fettsäuren EPA und DHA aus Schizochytrium ssp. in Betrieb genommen hat. Neben den Algen haben sich marine Schwämme als wahre Naturstoff-Fabriken herausgestellt.

Über 5.000 Naturstoffe konnten bisher aus marinen Schwämmen identifiziert werden. Im Jahr 2007 wurde aus einem Tiefseeschwamm der Familie der Neopeltidae das Molekül Neopeltolid isoliert und kurz darauf seine Struktur aufgeklärt. Neopeltolid wirkt stark gegenüber Karzinomzellen. Schwämme der Gattung Agelas tubulata produzieren die sogenannten Agelasine, zytotoxisch wirkende Alkaloide, deren Wirksamkeit gegenüber dem Tuberkuloseerreger Mycobacterium tuberculosis nachgewiesen wurde.

Als sessil lebende Organismen ohne aktive Abwehrmechanismen (Flucht, Zähne etc.) haben Schwämme nur die Möglichkeit, sich über die Produktion von wirksamen chemischen Verbindungen gegen Feinde in ihrem Ökosystem durchzusetzen. Und diese Eigenschaft haben sie im Zuge ihrer Evolution (ca. 700 Mio. Jahre) perfekt optimiert.

Status Quo

Marine und New-to-nature Naturstoffe

12/5

Das Zusammenspiel von molekularbiologischen und bioinformati-schen Methoden ist dabei ein zentrales Element. Im Zuge von Metagenomik-Analysen wird der Kultivierungsschritt umgangen und Umweltproben auf der Ebene der genomischen Informationen ausgewertet. Diese Daten werden schließlich hinsichtlich der funktionellen Genomik analysiert (Transkriptomik & Proteomik), um die Anpassung innerhalb des Lebensraumes besser zu verstehen. Die Rückkopplung zwischen genetischer Information und funktionellen Eigenschaften bedarf dabei einer umfassenden Datengrundlage.

Schwämme agieren als biologischer Filter des Meerwassers sowie als Matrix für die Vergesellschaftung mit anderen, größtenteils nicht-kultivierbaren (Mikro-)Organismen.

Mikrobiom

Bis zu einem Drittel ihres Gewichtes besteht aus dem Fremdmikrobiom symbiotisch lebender Mikroorganismen; das erweitert das Repertoire an nutzbaren Abwehrmechanismen zusätzlich. Von einer solchen Gemeinschaft mit einem übergeordneten gemeinsamen Ziel kann die Menschheit noch vieles lernen.

Mit Hilfe der Einzelzellgenomik gelang es Wissenschaftlern, das bisher unbekannte, nicht im Labor kultivierbare Bakterium Entotheonella factor zu identifizieren, das in Vergesellschaftung mit dem Schwamm Theonella swinhoei lebt. Die Gencluster zur Produktion der Abwehrmetaboliten, die zuvor dem Schwamm zugeordnet wurden, konnten fast vollständig in dem Bakterium nachgewiesen werden. Weil die Organismen und somit die funktionellen Naturstoffe schwer zugänglich sind, rückten im Laufe der vergangenen beiden Jahrzehnte vor allem Methoden der marinen Genomik, d.h. die Extraktion der gesamten Erbinformation eines Lebensraumes, in den Vordergrund.

Metagenomik-Ansätze betrachten die Erbinformationen eines gesamten Lebensraumes.

Quelle: Felix Krujatz

Status Quo

Marine und New-to-nature Naturstoffe

12/6

Während Anfang der 2000er Jahre Genomsequenzierungen noch enorme Projektressourcen verschlangen, sind sie nun fast als Standardanalytik verfügbar. Sie liefern riesige Datenmengen über Genome und auch Transkriptome. In gleichem Umfang haben sich die bioinformatischen Werkzeuge weiterentwickelt und bieten mittlerweile selbst dem Computerlaien weitgehende Möglichkeiten, Genome auf darin erhaltene Sekundärmetabolitcluster zu analysieren. Die Software AntiSMASH zum Beispiel scannt Genome auf die Existenz von Clustern und annotiert anschließend die einzelnen Gene, d.h. sie ordnet zu, welches Gen welche Funktion hat. Letztendlich wird in vielen Fällen eine Vorhersage über die Struktur gemacht. Das liefert dem Wissenschaftler eine gewaltige Informationsdichte. In Zukunft ist zu erwarten, dass die Präzision dieser Algorithmen zunehmen wird; insbesondere durch die Verwendung von deep learning und künstlicher Intelligenz sind hier die nächsten Meilensteine zu erwarten. Wenn die Gencluster identifiziert wurden, bieten state-of-the-art-Methoden von Assemblierungstechniken (also Methoden, um Moleküle gezielt “zusammenzubauen”) die Möglichkeit, synthetische Gene dieser Cluster zu produzieren. Sie kann man dann in heterologen Wirten exprimieren.

So können stille Gencluster, also Biosynthesewege, die einem speziellen Promotorreiz oder einer epigenetischen Programmierung unterliegen, aktiviert werden und zwar in Organismen, die per se wenige andere Sekundärmetabolite exprimieren. Dies reduziert die Kosten des downstream processing erheblich.

Obwohl viele Naturstoffe als Medikament wirken könnten, werden oft nicht die natürlichen Sekundärmetabolite als Wirkstoff genutzt, sondern deren Derivate. Naturstoffe sind zwar selektierte und privilegierte Strukturen, was die biologische Aktivität betrifft, das bedeutet aber nicht, dass pharmakologische Eigenschaften wie Plasmahalbwertzeiten oder Verteilungskoeffizienten günstig sind.

Durchblick auf allen Skalen

Marine und New-to-nature Naturstoffe

Status Quo

12/7

Dabei bleiben der Industrie vornehmlich zwei Optionen:

Die natürlichen Komponenten der Biosynthese konnten in vielen Beispielen umgestaltet wer-den, so dass hier neue Stoffe erzeugt werden konnten.

die nicht an natürliche Metabolite gebunden sind. Auch bei diesen Arbeiten ist für die Zukunft wünschenswert, dass Modellierung solch kom-plexer enzymologischer Maschinerien den trial & error-Prozess reduziert. Dies gilt sowohl bei metabolic engineering großer Assemblierungen als auch für die Adaption einzelner Enzyme an nicht-natürliche Vorstufen.

Die Totalsynthese oder die Semisynthese, bei der Naturstoffe extrahiert und a posteriori derivatisiert werden. Die erste Methode beinhal-tet oft viele einzelne Synthesestufen und ist in vielen Belangen nicht unbedingt nachhaltig.

Die andere prominente Methode ist die soge-nannte Mutasynthese, die darauf beruht, dass man unnatürliche Substanzen füttert, die als Vorstufen dienen und in den Naturstoff einge-baut werden. Würde man dies jedoch mit den Originalproduzenten betreiben, so würde der unnatürliche Metabolit vermutlich schlechter eingebaut werden als der natürliche. Dadurch entstünde ein Gemisch aus zwei strukturell sehr verwandten Substanzen, welche nur mit hohem und damit kostenintensivem Aufwand vonein-ander getrennt werden können. Wird nun aber auf genetischer Ebene die Bio-synthese des natürlichen Vorläufers ausgeschal-tet, so wird nur der modifizierte Stoff gebildet. Über diese Methode hat man eine gute Platt-form, um sehr komplexe Naturstoffe herzustel-len und davon ausgehend zahlreiche Derivate,

Die zweite Methode eignet sich besonders für komplexe Naturstoffe und reduziert die Anzahl an Synthesestufen, hat aber den Nachteil, dass a priori keine Schutzgruppenstrategien geplant werden können; deshalb können Teile der che-mischen Struktur kaum gezielt verändert wer-den. So bleiben die Derivatisierungen stark hin-ter den chemischen Möglichkeiten zurück, was Chemo- und Regioselektivität betrifft. Das Port-folio konnte hier aber in den vergangenen Jah-ren um Methoden erweitert werden, die einen Zugang zu new-to-nature-Metaboliten ermögli-chen; dazu gehört speziell das Re-Design von Assemblierungs-Stoffwechselwegen, wie sie Po-lyketide oder nicht-ribosomale Peptide nutzen.

Polyketide sind große Naturstoffmoleküle, die von einem Enzymkomplex wie an einem Fließband Baustein für Baustein zusammengebaut werden.

Royal Society of Chemistry, aus: Polyketide biosynthesis: a millennium review;James Stauntona and Kira J. Weissmana Nat. Prod. Rep., 2001,18, 380-416

Marine und New-to-nature Naturstoffe

Perspektiven

12/8

Für eine effiziente Produktion von biologisch wirksamen Naturstoffen sollten weitere alternative rekombinante Produktionswirte erschlossen werden.

Vielversprechende Organismen sind beispielsweise unter den Grün-algen (z.B. Chlamydomonas reinhardtii) und Cyanobakterien (z.B. Synechocystis ssp.) zu finden, die durch ihre metabolische Flexibilität sowohl CO2 als auch organische Kohlenstoffquellen als Ausgangsstoff für die Naturstoffsynthese nutzen können.

Das Ziel muss es sein, komplexere Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Partnern zu verstehen und technische Systeme zu entwerfen, die eine stabile Prozessperformance von Ko-Kulturen ermöglichen, die verschiedene Aufgaben gleichzeitig erfüllen. Die Modularität, die zunehmend von industriellen Anlagen gefordert wird, um eine flexible Produktion zu ermöglichen, muss sich auch auf zellulärer Ebene wiederfinden. Denkbar sind hier synthetische Kaskadensysteme zur Vorstufenproduktion von Naturstoffen, die nicht toxisch sind und aus der Zelle ausgeschleust werden können, um dann durch ein weiteres biologisches Modul verarbeitet zu werden. Die Modularität ist dabei nicht auf biologische Proben beschränkt und schließt auch kombinatorische Ansätze der Green Chemistry mit biologischen Naturstofffabriken ein. Sind Grundlagenforschung und Strukturaufklärung geglückt, bedarf es zumindest im Falle von klinisch relevanten Wirkstoffen schließlich auch des Schrittes zu klinischen Studien, der aufgrund der hohen finanziellen Belastung nur von großen Unternehmen gestemmt werden kann.

Die Photoautotrophie dieser Mikroorganismen erlaubt zudem die direkte lichtgetriebene Transformation von CO2 in hochwertige organische Verbindungen.

Unabdingbar ist die Entschlüsselung weiterer genomischer Informa-tionen sowie die Weiterentwicklung und Adaption molekularbiolo-gischer Methoden (z.B. CRISPR/Cas) für diese Klasse an Produktions-organismen, um synthetische Stoffwechselwege zu entwerfen, die eine effizientere Kohlenstoffnutzung vom Ausgangsstoff zum Produkt ermöglichen, u.a. auch für Kraftstoffe der 4. Generation.

"Sed diam nonummy nibh euismod tincidunt ut laoreet dolore magna aliquam erat volutpat"

Der engineerte Mensch

Es ist unsere Aufgabe als Wissenschaftler, von den interzellulären biologischen Wechselwirkungen verschiedener Organismen zu lernen und uns in Zukunft auch von den klassischen biotechnologischen Kultivierungsmethoden zu lösen.

Perspektiven

Marine und New-to-nature Naturstoffe

12/9

Um die Hürde zum Markteintritt neuer Naturstoffprodukte zu verrin-gern, müssen neue Methoden der Wirksamkeitstestung entwickelt werden. Zielführende Ansätze dafür kommen aus dem Tissue Engineering und dem 3D-Druck zur Entwicklung von Modellsystemen für eine beschleunigte Wirkstoffqualifizierung. Ein entscheidender Faktor in der zukünftigen Forschungskultur liegt in der internationalen Zusammenarbeit. Das gilt für die globalen Heraus-forderungen, aber auch für die Nutzung natürlicher Ressourcen. Oft liegen Ursprung und Nutzen von natürlichen Ressourcen an unter-schiedlichen Orten, da eine signifikant größere Biodiversität in Ent-wicklungsländern vorhanden ist, die keinen industriellen Nutzen von den erzielten Produkten ziehen können. Der Grundstein für die internationale Zusammenarbeit in ökologi-schen und ökonomischen Fragen wurde auf der UN-Konferenz für Umwelt und Entwicklung 1992 in Rio de Janeiro gelegt. Eine nachhaltige Entwicklung (Klimaschutzabkommen sowie Schutz der natürlichen Ressourcen) zwischen Industrie- und Entwicklungs-staaten wurde hier bereits Anfang der 90er Jahre beschlossen. Im Jahr 2012, 20 Jahre nach der Rio-Konferenz, kamen die UN-Vertreter erneut zusammen und verabschiedeten unter dem Titel “The Future That We Want” das Konzept zur Green Economy.

Den Absichtserklärungen und Bekundungen folgten in den nun insgesamt 30 Jahren nach der Rio-Konferenz allerdings kaum messbare nationale und in-ternationale Umsetzungsmaßnahmen. Ein erster Schritt im Kontext der bio-logischen Ressourcen war der Beitritt Deutschlands zum Nagoya-Protokoll im Jahr 2016. In der Verordnung wird die Nutzung genetischer Ressourcen und eine gerechte Verteilung der Vorteile aus der Biodiversität geregelt. Dieser Schritt ist essentiell, um auch in den Herkunftsländern eine langfristige Biodiversität zu garantieren und die natürlichen Ressourcen nicht ökonomischen Interessen unterzuordnen. Diese Regularien müssen allerdings auch in der Praxis gelebt werden, um einen aktiven Beitrag zur Nutzung der natürlichen Ressourcen zu gewährleisten. Neben der internationalen Zusammenarbeit auf der gesetzgebenden Ebene ist eine verstärkte Interaktion auf der technologischen Ebene notwendig. Nur internationale Forschungskooperationen , bei denen Technologie und Know-How ausgetauscht werden, tragen dazu bei, das Potenzial der biologischen Ressourcen voll auszuschöpfen.

Biotech ganz klein

3D-Druck

Biotechnologie ganz klein!

Biotechnologie ganz klein!

Einleitung

13/1

Womöglich muss er ewig neben einem potentiell ansteckenden Sitznachbarn warten; deshalb überlegt sich Herr Meier immer ein zweites Mal, ob er nun wirklich zum Arzt gehen muss.

Doch was ist, wenn es diesmal statt einer einfachen Erkältung eine gefährliche bakterielle In-fektion ist? Sein neues Lab-on-a-Chip-basiertes Schnellanalysegerät für daheim bringt die Lösung: Nach einem kurzen Stich in den Finger wird sein Blut vollautomatisch analysiert. In einem mikrofluidischen System mit kleinsten Mikrokanälen werden verschiedenste Flüssig-keiten mit der Blutprobe vermischt und modernste Biosensoren messen alle Parameter zur Charakterisierung der Infektion. Nun, Herr Meier ist kein Arzt und versteht davon eigentlich nichts. Daher leitet er die Daten zu-sammen mit einer Beschreibung der Symptome an seinen Hausarzt Dr. Peters weiter, der un-mittelbar weitere Schritte einleiten kann. Diesmal hat Herr Meier Glück gehabt: Es liegt keine bakterielle Infektion vor, sondern nur eine leichte Erhöhung der Leukozytenzahl, die auf eine normale Erkältung hindeutet. Zur Sicherheit soll Herr Meier jedoch auch bis zum Abklingen der Krankheit seine Blutwerte weiter kontrollieren. Zudem bekommt er noch ein Rezept für ein Medikament gegen seinen Hustenreiz und eine Arbeitsunfähigkeitsbescheinigung in digitaler Form zugesandt. Diese Zukunftsvision stellt nur eines von vielen möglichen Szenarien dar, in denen die Miniatu-risierung und Automatisierung viele Bereiche der Medizin, Biologie oder auch Chemie grund-legend verändern könnte. Die Kombination von bestehenden Biotechnologien mit sogenan-nten elektromechanische Mikrosystemen (Micro-Electro-Mechanical Systems, MEMS) vereint komplexe biologische Prozesse, automatisiert und parallelisiert sie, während gleichzeitig die Miniaturisierung den Verbrauch teurer Chemikalien und Materialien minimiert.

Mikroengineering macht’s möglich: Die Auswertung von Bluttests mit dem Smartphone.

Quelle: ALAIN HERZOG / Swiss Federal Institute of Technology (EPFL)

Biotechnologie ganz klein!

13/2

Status Quo

sci.graphics, Janina Bahnemann, Alexander Grünberger, unterstützt von Natalie Rotermund

Durch ständige Verbesserungen in der Herstellung von kleinsten, im Mikro- bis Nanometer-Bereich liegenden Bauteilen entwickelten sich Ende des letzten Jahrhunderts elektromechanische Mikrosysteme (MEMS). Zunächst hielten sie Einzug in die Elektronik. So ist es diesen Mikrosystemen zu verdanken, dass Airbags bei einem Unfall auslösen oder sich der Bildschirm des Smartphones richtig aus-richtet, wenn man es kippt. Durch die Zusammenführung von Elektro-nik und Biotechnologie entstand anschließend das neue Forschungs-gebiet Lab-on-a-Chip (LOC). Der Name bezieht sich auf die Kombination verschiedener Experimen-te und Funktionen aus dem Labor auf einem handlichen Chip. Die Ent-wicklung solcher LOC-Systeme verfolgt das Ziel, Reagenzien und Ar-beitsfläche zu verringern, durch Parallelisierung den experimentellen Durchsatz zu erhöhen und somit Arbeitszeit einzusparen sowie bereits etablierte Prozesse durch Automatisierung und Standardisierung zu verbessern. Durch die Miniaturisierung und Kombination mehrerer Laborexperi-mente in einem LOC kann ein solches miniaturisiertes System ohne großen Aufwand an verschiedenen Orten eingesetzt werden, die schwer zugänglich sind oder nicht über gut ausgestattete Labor-technik verfügen (“Point-of-Care”).

Vision eines Lab-on-a-Chip-Systems: Durch Miniaturisierung sollen mehrere experimentelle Schritte auf kleinstem Raum durchgeführt werden.

Da jedes biologische System - vom Enzym über die einzelne Zelle bis zum komplexen Organismus - für seine Funktionsfähigkeit Wasser benö-tigt, bestehen klassische LOC-Systeme aus mikrofluidischen Strukturen, die Flüssigkeiten kontrollieren und gezielt manipulieren können. Dabei sorgen (Mikro-)Pumpen für einen definierten Transport von ver-schiedensten Proben und Reagenzien durch das System. Im LOC-System integrierte Mikromischer sorgen für die effiziente Mischung von Proben und Reagenzien. Prinzipiell können auf einem einzigen LOC mehrere funktionelle Mikroeinheiten miteinander kombiniert werden, so dass die Proben gezielt behandelt, inkubiert und am Ende sogar Probenbestand-teile voneinander separiert werden können (z.B. mittels Spiralsepara-tor). Zudem können Daten durch integrierte oder externe analytische Messtechniken wie z.B. Biosensoren, mikroskopische oder spektrosko-pische Methoden innerhalb des LOC-Systems direkt erfasst werden. Es werden also Laborarbeiten, die zuvor einzeln nacheinander abliefen - wie das Übertragen von Flüssigkeiten durch Pipetten - in möglichst automatisierte, fließende Prozesse überführt.

Biotechnologie ganz klein!

Status Quo

13/3

Im Laufe der letzten 20 Jahre entstanden LOC-Systeme jeglicher Art für unterschiedlichste biologische Fragestellungen. Dabei scheinen die Kombinationsmöglichkeiten der funktionellen Einheiten endlos: Me-chanische, elektrochemische, optische oder sogar akustische Beein-flussung lassen sich gleichzeitig in einem LOC-System integrieren. Die Kommerzialisierung von LOC-Systemen schreitet äußerst schnell voran: Im Laufe des letzten Jahrzehnts sind zahlreiche Start-Up-Unter-nehmen entstanden, die verschiedenste LOC-Systeme für biotechnolo-gische Anwendungen kommerziell anbieten. Dies beinhaltet mikroflui-dische Systeme für die Medizin, z.B. für die Detektion von Pathogenen, Viren und Bakterien oder chemischen Substanzen, wodurch Krankhei-ten erkannt oder überwacht werden können. Inzwischen werden die LOC-Systeme immer stärker in vollautomatische Geräte und Arbeitsab-

läufe integriert, vor allem in Forschung und klinischen Anwendungen. Bereits in der Industrie angekommen sind LOC-Systeme zur Analyse und Manipulation von Desoxyribonukleinsäure (DNA). Die digitale Polyme-rase-Ketten-Reaktion (dPCR) ist ein gutes Beispiel für die vollständige Integration eines LOC-Systems in die bereits seit Jahrzehnten praktizier-te PCR zur Vermehrung (Amplifikation) von bestimmten DNA-Abschnitten. Die dPCR nutzt die Tröpfchenmikrofluidik, um eine Wasser-Öl-Emulsion zu erzeugen. Sie generiert aus dem Probenstrom kleinste, im Femtoliter-Bereich liegende Proben-Tröpfchen, die in einer bestimmten statisti-schen Verteilung einzelne DNA-Moleküle enthalten und so als Reakt-ionskammern dienen. Anschließend wird die DNA amplifiziert, so dass jedes DNA-haltige Tröpfchen im Hochdurchsatz durch UV-Licht spektro-metrisch detektiert werden kann. Durch geeignete Verdünnung enthalten einige Tröpfchen anfänglich kei-ne DNA, so dass es bei der Detektion immer zu einem digitalen „ja“- bzw. „nein“-Ergebnis kommt. Die Quantifizierung von DNA stellt per se keinen Vorteil gegenüber der bereits vorhandenen quantitativen PCR (qPCR) dar, die dPCR erweitert aber die Grenzen zur Detektion aller-kleinster DNA-Mengen („Single Molecule Analysis“). Die dPCR ist teilwei-se schon in den Forschungsalltag eingezogen und viele Biotechnologie-Unternehmen bieten bereits ausgereifte Geräte zum Kauf an.

Prinzip eines Lab-on-a-Chip-Systems beste-hend aus mehreren funktionellen Mikroeinheiten:

Proben- und Transportmedium, Misch- und Reaktionsstrecke, Trenneinheit und integrierte Sensorik.

sci.graphics, Janina Bahnemann, Alexander Grünberger, unterstützt von Natalie Rotermund

Biotechnologie ganz klein!

Perspektiven

13/4

Trotz des enormen Potentials wartet die Mikrofluidik noch auf den Durchbruch für eine systematische Anwendung in der Biotechnologie.

Derzeit existieren hauptsächlich Organ-on-a-Chip-Systeme, die für die pharmazeutische Industrie von besonderem Interesse sind - wie z.B. Leber, Niere, Darm, Haut und Lunge. Diese Organe sind für pharmako-kinetische Untersuchungen zu Adsorption, Metabolismus, Ausschei-dung und Toxizität von pharmazeutischen Verbindungen im menschli-chen Körper von entscheidender Bedeutung. Die Kombination mehre-rer Gewebe und Organe auf einem Chip wird als “Multi-Organ-on-a-Chip” bezeichnet. Bedenkt man, mit welcher Geschwindigkeit die Anzahl und Weiterent-wicklung von LOC-Systemen zunimmt, ist es nicht unwahrscheinlich, dass innerhalb der nächsten 20 Jahre bereits erste „Human-” bzw. “Patient-on-a-Chip“-Systeme für systematische Toxizitäts- und Wirkstoff-Screenings verwendet werden könnten. Solche Systeme würden dann alle im menschlichen Körper enthalte-nen Organe und deren Funktionen nachstellen, was besonders für die Entwicklung im Bereich der personalisierten Medizin enorme Perspek-tiven bieten würden. Diese Entwicklung deutet bereits an, welch großes Potential Mikro-systeme auch in der medizinischen Diagnostik haben können. Um möglichst vielen Patienten in möglichst kurzer Zeit zu helfen, ist eine tiefgehende Diagnose und damit verbundene exakt auf den jeweiligen Patienten zugeschnittene Behandlung nicht in jedem Fall möglich.

In Zukunft könnte dies jedoch besonders in den Bereichen des Tissue Engineerings, der medizinischen Diagnostik, des miniaturisierten Ultra-Hochdurchsatz-Screenings oder der Einzelzellkultivierung und -analyse der Fall sein.

An der Schnittstelle des Tissue Engineerings und der Mikrofluidik entstehen die sogenannten „Organ-on-a-Chip“-Systeme, die das Potential haben, die Anzahl von Tierversuchen signifikant zu reduzieren. Die schwindende Akzeptanz von Tierversuchen erhöht den Druck, alternative Testsysteme zu entwickeln. Bereits jetzt werden erste Toxizitäts-Screening-Studien in mikrofluidischen und miniaturisierten Kultivierungssystemen durchgeführt.

Der engineerte Mensch

Komplettcheck

Schematische Darstellung eines Organ-on-a-Chips, Durch die technische Nachbildung der menschlichen Physiologie können beispielsweise Wirkstoffe getestet und viele Tierversuche ersetzt werden.

sci.graphics, Janina Bahnemann, Alexander Grünberger, unterstützt von Natalie Rotermund

Perspektiven

Biotechnologie ganz klein!

13/5

sci.graphics, Janina Bahnemann, Alexander Grünberger, unterstützt von Natalie Rotermund

Schematische Darstellung eines Tropfenmikrofluidiksystem für die Hochdurchsatzanalyse von Bakterienbibliotheken mit Millionen von Zellen.

Ein Grund ist der Mangel an geeigneten bioche-mischen Nachweisverfahren, die eine persona-lisierte Diagnose und Behandlung ermöglichen würden. Preiswerte LOC-Systeme könnten hier die Schnittstelle bieten. Während größere, soge-nannte „Benchtop“-Geräte eine umfangreiche Analyse von Patientenproben im Labor oder so-gar direkt beim Arzt ermöglichen, könnten klei-ne, portable Schnelltests auch direkt vor Ort an-gewendet werden (“Point-of-Care” Diagnostik). An solchen LOC-basierten Schnelltests wird be-reits geforscht, wobei die Entwicklungsschwer-punkte auf einem geringen Preis, Transport-fähigkeit und Robustheit liegen, um z.B. auch die Verwendung in Entwicklungsländern zu er-möglichen. Dabei werden Papier-basierte LOCs favorisiert. Sie sind kostengünstig, einfach her-zustellen und aufgrund des durch Kapillarwir-kung angetriebenen Fluidstroms unabhängig von jeglichen Infrastrukturen. Es ist auch zu erwarten, dass miniaturisierte Screening-Systeme systematische Verwendung

in der industriellen Biotechnologie finden. Heu-tige Kultivierungssysteme im Mikrotiterplatten-Format werden auf absehbare Zeit durch die Tröpfchenmikrofluidik ersetzt. Zusammen mit Fortschritten im Bereich der Automatisierung werden sie es ermöglichen, Millionen - vielleicht sogar Milliarden - von Bakterienstämmen und Kultivierungsparametern gleichzeitig zu testen, immer mit dem Ziel, den passenden, biotech-nologisch verwertbaren Produktionsstamm für die Herstellung verschiedener Wirk- und Wert-substanzen zu finden. Vor kurzem wurden Einzelzell-Bioreaktoren entwickelt, deren Fas-sungsvolumen von einer einzelnen Bakterien-zelle bis zu kleinen Mikrokolonien reicht. Auf dieser Basis sind ganz neue Konzepte für die Realisierung von Ultra-scale-down-Reaktoren denkbar, mit denen Bioprozesse im Hochdurch-satz und unter präzisen Umweltbedingungen nachgebildet werden könnten. Die größten Hindernisse für den Durchbruch von Lab-on-a-Chip-Systemen bestehen in der aufwendigen Entwicklung und Fertigung und

darin, dass innovative Prototypen oft nicht direkt in markttaugliche Endprodukte zu überführen sind. Eventuell könnte die 3D-Drucktechnologie diese Hindernisse in naher Zukunft beseitigen und Mikrosystemen den Weg in die Biotechnologie bahnen. Durch die intensive Forschung wird sich in den nächsten 20 Jahren die Auflösung des 3D-Drucks höchstwahrscheinlich deutlich verbessern, während durch den parallelen Druck mehrerer Materialien komplexe Chip-Zusammensetzungen entstehen können. Zudem beschleunigt das sogenannte „Rapid Prototyping“ den Entwicklungsprozess und er-möglicht dank der Unabhängigkeit von Gussfor-men und Reinräumen eine dezentrale Ferti-gung. Die Flexibilität des 3D-Designs erlaubt eine schnelle nachträgliche Anpassung an abgewandelte Experimente.

3D-Druck

Durchblick auf allen Skalen

Big Data, Modellierung und rationales Design in der Biotechnologie

Durchblick auf allen Skalen

Einleitung

14/1

Computergestützte Modelle zur Beschreibung vorhandener und zur Vorhersage neuartiger biologischer und biotechnologischer Systeme sind ein alter Traum.

Zum damaligen Zeitpunkt wurde dieser Ansatz noch reduktionistisch mit Fokus auf den entsprechenden Syntheseweg betrieben, sprich: es wurde nur der direkte Weg von der Substrataufnahme über die Pro-duktsynthese hin zum Export des Produktes betrachtet. Als Ausblick wurde das “dritte Zeitalter” der Biotechnologie beschrieben, das durch die ganzheitliche Betrachtung des Gesamtmetabolismus als komplexes System eingeläutet und auch unter dem Begriff der „Post Genomic Era“ zusammengefasst wird.

Die Verfügbarkeit näherungsweise exponentiell wachsender Rechenleistung zusammen mit ersten systematischen und rechnergestützten Einblicken in molekulare Funktionsweisen von Biomolekülen provozierten schon in den 1970er Jahren recht gewagte Prognosen: "The general concept [of molecular dynamics] [...] might eventually lead to an understanding and simulation of very complicated biological assembly processes [...] for example, the formation of protein quaternary structure and multi-enzyme complexes, virus assembly and so on."

Supercomputer haben die Modellierung von Stoffwechsel-netzwerken möglich gemacht.

Bild: FZ Jülich

Auch zur Jahrtausendwende wurde die simulative Erfassung sämtlicher Zellvorgänge für naheliegend gehalten ("Whole-cell modeling [...] has suddenly become realistic."). So beschrieben auch die Autoren der Vorgängerpublikation “Biotechnologie 2020” den Fortschritt von der Zufallsmutation und Selektion hin zu gezielten Veränderungen im Stoffwechsel von Produktionsorganismen, die auf Modellen basieren (Rational Metabolic Engineering).

Status Quo

Durchblick auf allen Skalen

14/2

Betrachtet man die Fortschritte in diesem Bereich in den letzten ca. zwei Jahrzehnten, wird klar, dass vor allem die Methoden der System-biologie Fortschritte bei der ganzheitlichen Betrachtung von Produk-tionsorganismen gebracht haben.

Existierende Produktionsstämme sind jedoch meistens noch weit von den theoretisch erreichbaren Zuständen entfernt. Ein Problem ist, dass zelluläre Regulationsmechanismen meist entgegen der gewün-schten Produktion eines Stoffes wirken. Der natürliche Stoffwechsel ist nicht für die Synthese eines einzigen Stoffes, sondern für die balancierte Synthese vieler Stoffe ausgelegt, die für das Wachstum und Überleben des ganzen Organismus benötigt werden. Als Lösungsansatz wurde schon in der ersten Version des Artikels “die gläserne Zelle” genannt. Dabei soll das Wissen über die Zusammen-hänge in der Zelle genutzt werden, um die Wechselwirkungen zwi-schen Genexpression, Enzymaktivität, Stoffflüssen und Metaboliten-bereitstellung quantitativ zu erfassen.

Der wohl größte Erfolg in diesem Bereich sind genomskalige mathe-matische Modelle, die wesentliche Teile oder auch den kompletten Stoffwechsel eines Organismus abbilden können. Sie werden bereits erfolgreich im Metabolic Engineering zur Vorhersage optimaler Stoff-flüsse und Produkt-Ausbeuten eingesetzt.

Das bedeutet, dass mathematische Modelle in der Lage sind, Vorher-sagen darüber zu treffen, welche Stoffflüsse die beste Produktion eines Stoffes ermöglichen. Allerdings sind wir noch nicht in der Lage, diese Stoffflüsse effektiv einzustellen, da die Regulation von Enzym-mengen und -aktivitäten bei Weitem nicht vollständig bekannt ist. Die aktuelle Herausforderung besteht deshalb darin, theoretische optimale Stoffwechselzustände in Produktionsstämmen zu erreichen und diese dann über möglichst lange Zeit stabil zu halten. Dazu müssen bestimmte Stoffflüsse erhöht und andere reduziert werden, um den Organismus zu möglichst maximalen Produktionsraten und -ausbeuten zu bringen.

Netzwerk des Lebens: Die enorme Komplexität von Zellen wird bereits in der schematischen Darstellung ihres Stoffwechselnetzwerks deutlich. Die Punkte stehen für einzelne Metabolite.

Bild: KEGG Japan

Durchblick auf allen Skalen

Status Quo

14/3

Leider ist dieses Wissen nach wie vor sehr un-vollständig. Selbst für Modellorganismen wie Escherichia coli ist weitgehend unbekannt, wie der Stoffwechsel die Genexpression beeinflusst oder welche Metaboliten Stressreaktionen in der Zelle erzeugen.

bevorzugten Eigenschaften zu identifizieren. Diese Methoden werden durch den techno-logischen Fortschritt im Genome Engineering zusätzlich bestärkt. Zum Beispiel können durch Methoden wie CRISPR/Cas oder MAGE (multiplex automated genome engineering) sehr einfach tausende (zielgerichtete) Mutationen erzeugt werden.

Diese und neue Entwicklungen werden in der Zukunft noch eine große Rolle in der Biotech-nologie spielen. Dazu zählen teils deskriptive, teils mechanistische Modelle für metabolische Netzwerke, Populationsdynamiken, Enzymver-besserung, Prozessführung und -optimierung. Hybride Ansätze, das heißt die Kombination mit experimentellen Hochdurchsatz-Methoden, Feedback und verschiedenen Formen der Modelladaptierung, idealerweise Machine Learning, können das Beste aus zwei Welten kombinieren.

Allerdings wächst momentan unser Wissen über Wechselwirkungen in der Zelle, vor allem durch Messungen von regulatorischen Interaktionen zwischen DNA, RNA, Proteinen und Metaboliten. Diese Wechselwirkungen komplett zu erfassen, ist einer der wichtigsten Schritte hin zur gläser-nen Zelle und damit zum rationalen Metabolic Engineering.

Zellfreie Biotech

Sie werden dann mit Hochdurchsatzmethoden getestet, um die besten Varianten zu identifi-zieren. Die neuesten Ansätze versuchen, Pro-duktion und Wachstum zu koppeln. Da maxi-males Wachstum das natürliche Selektions-prinzip in der mikrobiellen Welt ist, können so die überlegenen Varianten durch adaptive oder gerichtete Evolution im Labor selektiert werden. Ein wichtiger Parameter zur Erreichung der ma-ximalen Synthese-Kapazität ist eine definierte Einstellung der Expressionsstärke heterologer Gene, über die die Aktivität der kodierten Enzy-me geregelt wird.

CRISPR-cas9: Der Proteinkomplex cas9 (blau) und die Führungs-RNA (violett) bilden ein präzises Werk-zeug zum Schneiden von DNA-Doppelsträngen (gelb)

Das unzureichende Wissen um Wechselwirkun-gen in zellulären Netzwerken hat zur Folge, dass Modelle nur bedingt Vorhersagen treffen kön-nen, welche genetischen Modifikationen zu hohen Produktionsraten führen. Darum sind Zufallsmutation und Selektion nach wie vor weit verbreitet, um Stämme mit

Durchblick auf allen Skalen

Status Quo

14/4

Metabolische Netzwerke und deren Modellierung:Mikroorganismen nehmen Stoffe aus ihrer Umwelt auf, um diese in einem komplexen Netzwerk von Umwandlungsprozessen für die Energiegewinnung sowie den Aufbau von Biomasse zu nutzen. Die analytischen Methoden, die den Materialfluss in den Zellen sowie auch ihren jeweiligen Zustand auf genomischer und Protein-Ebene quantitativ zugänglich machen, teilen sich grob in Genomik, Proteomik und Metabolomik auf, oftmals kurz als "Omics" zusammengefasst.

Insbesondere Methoden, die auf „next generation“ DNA/RNA sequencing beruhen, haben einen Effizienzschub bewirkt. Dadurch sind Genom- bzw. Transkriptomanalysen heutzutage um zwei bis drei Grö-ßenordnungen preisgünstiger, als es damals selbst bei angenommener exponentieller Effizienzsteigerung absehbar gewesen wäre. Auch die verfügbaren Rohdaten haben in der Konsequenz ebenso überexpo-nentiell zugenommen. Das macht die Umsetzung von „Big Data“- und Methoden maschinellen Lernens in der Biotechnologie notwendig. Das metabolische Netzwerk von Organismen wird von den auf ihrem Genom kodierten Enzymen bestimmt. Anhand vollständig sequenzierter und annotierter Genome und bio-chemischen Wissens können genomweite Netzwerke rekonstruiert werden. Darin sind für jedes kodierte Enzym die chemischen Reakt-ionen, die dieses katalysieren kann, katalogisiert. Die Zahl der Mikroorganismen, für die genomweite, metabolische Netzwerkmodelle existieren, steigt beständig, und sie lassen sich für vielfältige Fragestellungen nutzen. So enthalten sie neben den Stoffen, die als Substrat dem Wachstum dienen, auch die Stoffe, die als Produkte ausgeschieden werden.

Biotech ganz groß

Mikrobiom

Marin & new-to-nature

Diese Omics-Technologien erlauben einen Rückschluss auf den Zustand von mikrobiellen und Zellkulturen als Ganzes auf den Skalen vom Genom über das Proteom bis zum Metabolom. Sie haben sich - im Wesentlichen wie in den frühen 2000er Jahren vorausgesehen - zu allgegenwärtigen Standardmethoden entwickelt und können darüber hinaus als günstige Dienstleistungen genutzt werden. In einigen wesentlichen Teilen haben sich Omics-Technologien sogar noch dynamischer entwickelt, als das vor zwei Jahrzehnten abzusehen war.

Durchblick auf allen Skalen

Status Quo

14/5

Die neuesten Nanoporen-DNA-Sequenzie-rungsverfahren erlauben es, die Nukleotid-sequenzen einzelner Doppelstränge abzulesen.

© 2013 American Heart Association, Inc Overview of High Throughput Sequencing Technologies to Elucidate Molecular Pathways in Cardiovascular Diseases Jared M. Churko, Gary L. Mantalas, Michael P. Snyder, and Joseph C. Wu Originally published7 Jun 2013https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.113.300939Circulation Research. 2013;112:1613–1623

Im Rahmen sogenannter constraint-based methods wird angenom-men, dass in einem typischen Zustand einer Zelle ein Gleichgewichts-zustand für interne Metaboliten herrscht. Dabei entsprechen die Syntheseraten eines Metaboliten genau dessen Abbaurate, und das gleichzeitig für alle Metaboliten. Unter dieser Vor-aussetzung lassen sich allein basierend auf der Stöchiometrie der metabolischen Reaktionen die Reaktionsraten (Flüsse) des gesamten Netzwerkes berechnen. Sie können als die Summe aller möglicher Phänotypen eines Organismus verstanden werden; er wird hier allein aus seinem Genotyp - über die auf dem Genom kodierten Enzyme - abgeleitet.

Diese Abbildung vom Genotyp zum Phänotyp kann noch präzisiert werden: Ist die Biomassezusammensetzung bekannt und als Summe von im Netzwerk enthaltener Biomassevorläufer-Metabolite be-schreibbar, und unter der Annahme, dass die Zelle ihr Wachstum opti-miert, erlaubt es die Flux-Balance-Analysis, eine konkrete Flussver-teilung vorherzusagen.

Die Vorhersage intrazellulärer metabolischer Flüsse auf der genomweiten Skala bietet auch Anknüpfungspunkte zu Omics-Daten wie der Transkriptomik und Proteomik.

Schließlich enthalten diese Informationen zur Transkriptionsaktivität von Enzymen und deren Konzentrationen. Während diese nicht 1:1 in enzymatische Aktivität übersetzt werden können, liefern sie dennoch Trends, die im Einklang mit vorhergesagten Flussverteilungen sein sollten, und die zur Verfeinerung des Modells dienen können.

Sie liefert zu Substrataufnahmeraten, internen metabolischen Umwandlungsraten, Produktsyntheseraten und auch zur Wachstumsrate eine Vorhersage, die mit experimentellen Ergebnissen abgeglichen werden kann.

Durchblick auf allen Skalen

Status Quo

14/6

Die Poren-basierten DNA-Sequenzierungstech-nologien ermöglichen auch eine enorme Verkleinerung der Geräte.

Quelle: Oxford Nanopore Technology

Populations-Heterogenitäten und Einzelzellanalyse:Gegenwärtig basieren alle “Omics”-Analysen auf Durchschnittswerten. Das metabolische Engineering von Zellen wird unter der Annahme durchgeführt, dass alle Zellen sich gleich verhalten. Das Verhalten einzelner Zellen bleibt hierbei unbeachtet, oftmals mit schwer abschätzbaren Folgen. Populationsheterogenität steht im Verdacht, die Wirtschaftlichkeit und Robustheit von biotechnologischen Prozessen signifikant zu beeinflussen. Die zunehmende Miniaturisierung von Bioreaktoren erlaubt neuerdings nicht nur das Screening von Zellen im Hochdurchsatzformat, sondern auch die Untersuchung von Zellverhalten kleinster Zellpopulationen bis hin zu einzelnen Zellen. In sogenannten mikrofluidischen Einzelzellbioreaktoren können bereits heute einzelne Bakterienzellen systematisch bezüglich Wachstum und ausgewählten metabolischen Prozessen untersucht werden. Durch die Kombination von live-cell imaging und sogenannten mikrofluidischen Lab-on-a-Chip(LOC)-Systemen werden zelluläre Vorgänge abgebildet. Anhand der Auswertung der Bildreihen kann das dynamische Verhalten einzelner Zellen auf ausgewählte Umweltbedingungen untersucht werden.

Erst kürzlich konnte in einer Pioneering-Studie auch die Quanti-fizierung des Produkts für Bakterienpopulationen mit weniger als 20 Zellen gezeigt werden. Diese Technologie steckt noch in ihren Kinderschuhen. Erste Ergebnisse liefern jedoch nicht nur viele neue Erkenntnisse, sondern auch neues Wissen für die Optimie-rung und das Design von Zellen und somit neuer Bioprozesse.

Biotech ganz klein

Durchblick auf allen Skalen

Status Quo

14/7

Synthetische Biologie und Minimalzellen:Während es das Ziel der Systembio(techno)logie ist, biologische Systeme komplett zu verstehen und mathematisch zu beschreiben und com-puterbasiert Blaupausen optimale Produktions-organismen zu entwerfen, zielt die synthetische Biologie darauf ab, einen Baukasten mit defi-nierten Bauteilen und Modulen bereitzustellen. Damit sollen beispielsweise minimale Chassis-Zellen bestückt und in hochleistungsfähige Zell-fabriken gewandelt werden. So sollen nicht nur bestehende biologische Systeme optimiert, sondern Zellen mit komplett neuen Eigenschaf-ten generiert werden. Beispiele sind Mikroben, die Pflanzenmetaboli-ten oder nicht-natürliche Moleküle wie die Kunststoff-Monomere 1,4-Butandiol und Tere-phthalsäure produzieren, oder Pflanzen, die durch engineerte Biosensoren Umwelteinflüsse von Nährstoff- bis Schadstoffgehalt überwachen können.

Environomics:Nicht nur die bis auf Einzelzell- und Einzel-molekülebene hinunter auflösbare Analytik von Bioprozessen spielt eine immer wichtigere Rolle und wird dies auch in den kommenden Jahren tun – auch die detaillierte und ortsaufgelöste Manipulation von Umweltbedingungen gewinnt an Bedeutung. Mit mikrofluidischen Methoden kann man Zellen gezielt verschiedenen Umweltbedingungen auszusetzen und ihre Reaktion untersuchen. Was gegenwärtig noch in den Kinderschuhen steckt, könnte in ein paar Jahren zu einem komplett neuen Forschungsfeld, den mikrobiellen Environomics führen. Dabei werden Zellen unter verschiedenen Umweltbedingungen phänotypisiert, um noch gezielter das zelluläre Verhalten in seiner Komplexität zu verstehen.

Die Miniaturisierung von Laborverfahren erlaubt auch die Untersuchung einzelner Zellen oder die Identifizierung von Proteinen oder Nukleiden innerhalb kürzester Zeit.

By Argonne Laboratory&#039;s Flickr page - originally posted to Flickr as biochipUploaded using F2ComButton, CC BY-SA 2.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=6427583

Auch der Einsatz gentechnisch veränderte Viren zur Korrektur defekter Gene bei Patienten mit Erbkrankheiten oder das Einbringen sogenann-ter Gene-Drives in Malaria-übertragende Mosquitos, um diese unfruchtbar zu machen und somit zu dezimieren, gehören zu möglichen Anwendungen der synthetischen Biologie.

Genetische Schaltkreise in Zellen ähneln formal elektrischen Schaltkreisen. Sie können mit Methoden der Synthetischen Biologie aufgebaut werden.

Quelle: Senti Biosciences

Status Quo

Durchblick auf allen Skalen

14/8

Vielen dieser Anwendungen ist gemeinsam, dass durch spezifische Eingangssignale oder bei Eintreten bestimmter Zustände koordinierte regulatorische Vorgänge und metabolische Antworten ausgelöst werden. Hierzu werden synthetische Gen-Schaltkreise konstruiert, mit denen die gewünschten metabolischen Aktivitäten dynamisch und präzise eingestellt werden können. Die Vision der synthetischen Biologie ist es, die Biotechnologie in eine Ingenieurwissenschaft zu transformie-ren, in der verschiedene Funktionseinheiten aus standardisierten Bau-teilen modular zusammengesetzt und kombiniert werden können. So übersetzen sie auch Begriffe aus der Genetik in Begriffe der Elektro-technik. Aus Promotoren, regulatorischen Abschnitten der DNA, werden "Schalter" (switches). Die Moleküle, die sie regulieren (Repressoren, Induktoren), werden als "Stellglieder" (Actuators) bezeichnet. Arbeits-kreise von Schaltern und Stellgliedern werden zu "logischen Toren" (logic gates). Bereits vor 20 Jahren wurden erfolgreich erste synthetische Gen-Schaltkreise, ein genetic toggle switch und ein Repressilator, designt und zusammengebaut.

Diese wegweisenden Arbeiten zeigten, dass eine ingenieurwissen-schaftliche Methodik tatsächlich eingesetzt werden kann, um an-spruchsvolles, rechnerähnliches Verhalten in biologische Systeme ein-zubauen. In beiden Fällen wurden grundlegende transkriptionelle re-gulatorische Elemente entworfen und zusammengestellt, um die bio-logischen Äquivalente zur elektronischen Gedächtnisspeicherung und Zeitmessung zu realisieren. Die Entwicklung neuartiger Biosensoren, die Metaboliten oder nicht-biologische Moleküle detektieren können, erweitert die Anwendungsmöglichkeiten synthetischer Schaltkreise enorm und wird in den nächsten Jahren weiter zunehmen. Das Ideal, um mikrobielle Zellfabriken hinsichtlich Rate, Titer und Aus-beute zu optimieren, ist, selbstregulierende Systeme zu entwickeln. Darin passen sich metabolische Aktivitäten autonom, d.h. ohne externe Trigger, dynamisch an, um die Produktbildung zu maximieren.

Durch den Einbau von synthetischen Stoffwechselwegen in Chassis-Organismen können Produktions-systeme für Feinchemi-kalien zusammengebaut werden.

Lars Blank, Nature 2010: Grand Challenge Commentary: Chassis cells for industrial biochemical production

Durchblick auf allen Skalen

Status Quo

14/9

Erfolgreiche Beispiele sind die Induktion von Synthesewegen bei Erreichen optimaler Zell-dichten im Bioreaktor (durch Ausnutzen natür-licher Quorum sensing-Systeme), die Minimie-rung der Akkumulation toxischer Intermediate durch Feedback-Regulation oder die Aktivierung von Exportern in Abhängigkeit intrazellulärer Produktkonzentrationen.

siert wird. So können heute in kür-zester Zeit tausende Stamm-Varian-ten generiert werden. Die anschließende Charakterisierung dieser Vielzahl an Mutanten limitiert jedoch aktuell den Durchsatz. Weite-

die Größe des Genoms von E. coli um 30 % reduzieren, ohne dass die Vitalität und Repro-duzierbarkeit beeinträchtigt wurde. JCVI-synbio 3.0 ist ein synthetischer, lebensfähiger und selbstreplizierender Organismus mit nur 473 Genen, der durch Reduzierung des Genoms von Mycoplasma mycoides um ca. 50 % gewonnen wurde. Wie beschränkt unser Wissen über biologische Systeme immer noch ist, zeigt die Tatsache, dass ein Drittel der essentiellen Gene in synbio 3.0 eine unbekannte Funktion haben. Die Aufklärung der Funktionen dieser essentiellen Gene ist derzeit einer der größten Engpässe beim Bottom-up-Aufbau von Minimalzellen.

je systembiologische Analysen sollen deshalb mehr Einblick in die natürlichen Interaktionen, aber auch die Interferenz von heterologen Systemen in biologische Systeme liefern und damit ein besseres Design erlauben.

Sehr häufig beeinträchtigen jedoch nicht voll-ständig charakterisierte und nicht standardisier-te Komponenten, unvorhersehbare, nicht-linea-re Interaktionen zwischen den Bauteilen, oder aber Wechselwirkungen mit dem umgebenden zellulären Milieu das gewünschte Zielverhalten. Weil biologisches Verhalten (noch) nicht präzise vorherzusagen ist, ist es nötig, viele Varianten parallel zu testen. Dafür werden global soge-nannte Biofoundries errichtet, in denen mit Hilfe von Robotern und dedizierter Software das molekulare Design und der Bau von Wirtsorga-men automatisiert, miniaturisiert und paralleli-

Um die unerwünschten Interaktionen zu mini-mieren und biologische Systeme beherrschba-rer zu machen, werden Minimalzellen (im Syn-Bio-Jargon: Chassis) generiert, die idealerweise nur noch das genomische Repertoire tragen, das zur Reproduktion und zum Zellerhalt notwendig ist. Sie werden für den jeweiligen Anwendungs-zweck erweitert. Es ist beispielsweise gelungen,

Durchblick auf allen Skalen

Status Quo

14/10

Prozessmodellierung und -optimierung:Neben der Modellierung der “kleinsten” Einheit im Bioprozess (der Zelle) befindet sich auch die Modellierung der umgebenden Prozesse und deren Optimierung auf einem spannenden Weg.

Je nach Produktklasse werden so in Zukunft unterschiedliche Verbesserungen von biotech-nologischen Prozessen realisierbar sein. Im Falle “klassischer”, technischer Produkte mit starkem Kostendruck liegen diese Verbesserun-gen in der Identifizierung möglichst günstiger Prozessketten, die ggf. sogar adaptiv gestaltet werden können. Dies bedeutet, dass der Ein-satz von Geräten flexibel auf sich ändernde Aus-lastungsgrade angepasst werden kann, ohne dass sich die Produktqualität substantiell ändert.

Im Falle pharmazeutischer Produkte trifft dies ebenfalls zu. Hier liegt der Vorteil aber vor allem bei einer Zeitersparnis und damit einem frühe-ren Markteintritt, der letztlich die Phase, in der effektiv Gewinne generiert werden können, verlängert. Generell haben Prozessmodellierungstools das Potential, die Entwicklungskosten deutlich zu reduzieren bzw. den Durchsatz an Produkten zu erhöhen, ähnlich wie dies in den vergangenen Jahrzehnten in der Automobilindustrie zu beobachten war.

Das wachsende Verständnis über zelluläre Vor-gänge ermöglicht eine bessere Beschreibung der meso- und makroskopischen Bedingungen z.B. in einem Bioreaktor, u.a. hinsichtlich Sauer-stoffsättigung und individuellen Substratverfüg-barkeitsprofilen.

Auch für die Reinigungsschritte wie chromato-graphische Trennverfahren, die sich im Prozess oft anschließen, wurden mittlerweile deskrip-tive, mechanistische oder kombinierte Modelle etabliert. Mit deren Hilfe können entweder a priori oder mit einer deutlich reduzierten Anzahl von Experimenten lohnende Bedingungen für eine Produktreinigung identifiziert und im Anschluss experimentell verifiziert werden.

Das Aufkommen großer Datenmengen (Big Data) in den Lebenswissen-schaften erfordert entsprechend hohe Computerkapazitäten.

Durchblick auf allen Skalen

Status Quo

14/11

„Big Data“ und „Machine Learning“ für komplexe Interaktionen:Durch massiv verbesserte Omics-Methoden, die zunehmend auch populations-, orts- und zeit-aufgelöste Informationen in großer Zahl liefern, fallen enorme Datenmengen an. Sie auf relevan-te Informationen zu reduzieren und vor allem zu interpretieren, macht leistungsfähige und selbstlernende, bioinformatische Verfahren notwendig.

Hintergrund treten wird; die grundlegenden Methoden sind jedoch schon sein langem bekannt und werden aktuell stark weiterentwickelt. Somit werden sich Data-Mining-Methoden, basierend auf immer größeren und statistisch besser abgesicherten verfügbaren Datensätzen, auch in der Biotechnologie vermehrt durchsetzen. Hybride Modellierung, d.h. die Verknüpfung mit einem physikalischen bzw. biochemischen Modell, verbessert die Vorhersagequalität und -zuverlässigkeit und beschleunigt das “Lernen”.

Diese Verknüpfung von "white box"- und "black box"-Modellen ist methodisch noch nicht sehr gut entwickelt, wird aber vermutlich in den nächsten Jahren eine größere Rolle spielen. In dem Zusammenhang könnten auch automa-tisierte, rückgekoppelte Systeme - zum Beispiel Reaktorsysteme, Pipettierstationen, Analyse-systeme etc. - zielgerichteter zur iterativen Ver-besserung der hybriden Modelle genutzt wer-den; so würden mit guter statistischer Absiche-rung immer weiter verbesserte Vorhersagen möglich, womöglich auch für Parameterberei-che, die anfänglich gar nicht im Fokus standen.

Sie werden häufig unter Schlagworten wie „Big Data“ und „Machine Learning“ zusammenge-fasst. Hierbei zeigt sich, dass bisweilen ein Man-gel an systematischem und mechanistischen Verständnis durch hochdurchsatz- und daten-getriebene Methoden umgangen oder sogar verdeckt wird.

Die Kosten für die Sequenzierung von DNA sind in den letzten Jahren um viele Zehnerpotenzen gefallen. Auch bei der Gensynthese sinken die Kosten deutlich.

Bild nach Rob Carson, Biodisc

Man darf zwar davon ausgehen, dass der aktuelle Hype um Maschinenlernen (und auch “Künstliche Intelligenz”) wieder etwas in den

Durchblick auf allen Skalen

Status Quo

14/12

Die mit alphafold berechnete (blau) und die experimentell ermittelte dreidimensionale Struktur (grün) eines Proteins stimmen sehr gut überein.

Bild: DeepMind

Eine zunehmende Rolle wird die Verfügbarkeit, Transparenz und Konsistenz von experimentell gewonnenen Daten spielen, insbesondere wenn diese von unterschiedlichen Arbeitsgruppen in verschiedenen Kontexten gewonnen wurden. Speziell die Publikation bzw. Verfügbarkeit von Negativergebnissen ist von erheblicher Bedeutung, da nur so der verfügbare Parameterraum abgedeckt beziehungsweise "aus Fehlern gelernt" werden kann. Schließlich ist die effiziente Ablage, Verarbeitung und Verfügbarkeit von Daten wichtig und an die Bedingungen der Biotechnologie angepasste "Cloud"-Werkzeuge könnten sie ermöglichen. Allerdings: All diese notwendigen Entwicklungen werden aktuell im Biotechnologie-Bereich relativ häufig durch Geheimhaltungsbestre-bungen, "Publication Bias" und lokale Datenmanagement-Lösungen behindert. Die FAIR-Prinzipien (www.go-fair.org/fair-principles) und die damit assoziierten Implementierungsnetzwerke bilden einen er-sten Ansatzpunkt; dies wird zukünftig in vereinheitlichten und mächti-geren Datenmanagement-Strategien und -Tools umgesetzt werden.

FAIR-Prinzipien

Durchblick auf allen Skalen

Status Quo

14/13

Von der Struktur zur Funktion - Molekulare Maschinen und ihre Nutzung:Die Manipulation von zellulären Signal- und Stoffwechselnetzwerken läuft sehr oft auf die Identifikation von einzelnen Flaschenhals-Enzy-men hinaus, die für die gegebenen Bedingun-gen - beispielsweise Substrat- und Kofaktor-angebot, Gegenwart von störenden Substanzen, pH und andere - nur eingeschränkt funktions-tüchtig sind, also in der Regel zu geringe kataly-tische Aktivität aufweisen. Eine Möglichkeit besteht darin, in den reichen Schätzen der Natur nach besseren Enzymen zu suchen - eine Vorgehensweise, die gerade bei extremophilen Organismen immer wieder erstaunliche Ergebnisse zeitigt. Das ist jedoch nicht immer von Erfolg gekrönt, so dass die mehr oder minder zielgerichtete Manipulation der entscheidenden Enzyme schnell in den Vordergrund rückt.

Die Verleihung des Chemie-Nobelpreises 2018 für die bahnbrechenden Arbeiten zur gerichteten Evolution von Enzymen zeigt die Bedeutung dieser Vorgehensweise. Trotzdem sind derartige Methoden relativ “blind” und daher des öfteren nicht erfolgreich. Mit gerichteten strukturbasierten Verfahren lassen sich dagegen gezielt Enzymeigenschaften verändern. Hierzu zählen oftmals die Veränderung von Substrat- oder Kofaktorpräferenz, aber auch die Manipulation von Aktivierungs- und Deaktivierungseigenschaften der Enzyme. Die hierfür notwendigen Modellierungs-methoden betrachten die beteiligten Enzyme und Stoffe auf atomarer Ebene. Sie benötigen daher entsprechende Strukturdaten für alle notwendigen Moleküle. In den 2000ern war noch ein ziemlich exponentieller Anstieg dieser Daten zu verzeichnen.

Der Anstieg von insgesamt verfügbaren Strukturdaten ist jedoch seit einigen Jahren „nur“ linear und scheint insofern in eine Limitierung geraten zu sein. Röntgenstrukturanalyse liefert, vielleicht im Gegensatz zu den Erwartungen vor ca. zwei Jahrzehnten, weiterhin mit ca. 90% bei Weitem den Löwenanteil an neu verfügbaren molekularen Strukturdaten.

Zellfreie Biotech

Quantencomputer-Prototyp von IBM

Bild: IBM

Durchblick auf allen Skalen

Status Quo

14/14

Jedoch leidet die Methodik an der Tatsache, dass Kristallisations-bedingungen weiterhin schwer bis überhaupt nicht vorhergesagt werden können und in jedem Einzelfall aufwändig zu bestimmen sind. Vor allem volatile, flexible oder heterogene Proteine und Enzyme kommen nach wie vor nur sehr eingeschränkt in Frage.

Eine neue Methode der dynamischen Strukturbestimmung flexibler und volatil interagierender Proteinsysteme und deren Komplexe könnten Femtosekundenlaser darstellen. Sie machen allerdings extrem aufwändige Anlagen wie z.B. den European XFEL mit Kosten weit über 1 Mrd. Euro notwendig. Die potentielle Bedeutung solcher Strukturdaten für die Biotechnologie ist aufgrund der hohen erreichbaren zeitlichen Auflösung als enorm hoch einzuschätzen; die praktische Umsetzbarkeit ist jedoch noch nicht zuverlässig abzusehen. Bei nicht oder nicht vollständig zu ermittelnden Strukturdaten der beteiligten Enzyme kommen modellgestützte Näherungsverfahren in Frage. Da die a priori-Vorhersage von Enzymstrukturen - außer bei sehr kleinen Enzymbestandteilen - bisher nicht realistisch war, können vorhandene Struktur-Bestandteile aus Datenbanken abgeleitet und iterativ angenähert werden. Basierend auf derartigen Strukturdaten ist die Modellierung von großen Biomolekülen, speziell von Enzymen, in den letzten Jahren immer leistungsfähiger geworden.

Kernresonanzspektroskopie (NMR) eignet sich insbesondere für die Bestimmung von dynamischen in vivo-Proteinbildungs- und -umformungsprozessen.

Insgesamt spielt diese Methodik für die Strukturbestimmung jedoch eine abnehmende Rolle und ihr Anteil an Neuerscheinungen ist auf inzwischen auf nur noch ~4% gesunken.

Enorme Fortschritte mit näherungsweise exponentiellen Steigerungsraten wurden hingegen in den letzten Jahren auf dem Gebiet der Kryo-Elektronenmikroskopie gemacht, so dass hier auch in den nächsten Jahren die größten Zuwächse zu erwarten sind.Insgesamt spielt diese Methodik für die Strukturbestimmung jedoch eine abnehmende Rolle und ihr Anteil an Neuerscheinungen ist auf inzwischen auf nur noch ~4% gesunken.

Durchblick auf allen Skalen

Status Quo

14/15

Die Entwicklung verbesserter Coarse-Graining-Methoden, das heißt gröberskaliger Modelle, welche den Rechenaufwand gegenüber atoma-ren Modellen um üblicherweise ein bis zwei Zehnerpotenzen verringern ggf. auch zur weite-ren Beschleunigung der Strukturermittlung beitragen. Noch bedeutender ist aber der nach wie vor vor-handene - obwohl seit Jahrzehnten vielfach tot-gesagte - nahezu exponentielle Anstieg verfüg-barer Rechenleistung. Gegenüber dem Jahr 2000 ist heute eine um zwei bis drei Größenordnungen höhere Rechenleistung verfügbar. Allerdings handelt es sich in den letzten Jahren eher nicht mehr um Beschleunigung linearer Rechengeschwindig-keiten, sondern zumeist um breiter verfügbare Parallelität. Insbesondere die immer weiter um sich grei-fende Nutzung von "graphical processing units" (GPUs), ursprünglich für 3D-Grafik entwickelt,

erlaubt eine massive Parallelisierung zu moderaten Preisen und Energieverbrauch. Typisch hierfür ist, dass sich gut parallelisier-bare Probleme effizient umsetzen lassen; das bedeutet im Fall des Enzymdesigns bevorzugt große Systeme und/oder Hochdurchsatz-Analysen, während lange Zeiträume - beispiels-weise für die Betrachtung von Umfaltungen oder allosterischen Regulationen - nach wie vor schwer zu erreichen sind. Dies ermöglicht in früher unbekanntem Ausmaß das Hochdurchsatz-Durchmustern von Biomolekülen und natürlich, wieder einmal, maschinelles Lernen auf Basis der mittlerweile massenhaft verfügbaren experimentellen Daten aus Hochdurchsatzmessungen. So nähert man sich den Struktur-Funktions-beziehungen iterativ an. Die Berechnung der dreidimensionalen Struk-turen von Proteinen aus ihren Aminosäure-sequenzen (Primärstrukturen) galt lange als der

"Heilige Gral" der Molekularbiologie. Im Herbst 2020 erzielte ein Machine Learning-Netzwerk der Firma DeepMind einen großen Durchbruch. Die Software war in der Lage, 3D-Strukturen von Proteinen mit der Genauigkeit nahe der von kristallographischen Verfahren vorherzusagen. Für die Molekularbiologie, Pharmaforschung und Biotechnologie versprechen diese Fortschritte einen gewaltigen Schub bei der Entwicklung von Designer-Proteinen.

Durchblick auf allen Skalen

Status Quo

14/16

Zukunftsmusik oder “wie immer” kurz vor dem Durchbruch? - Quantum Computing für die Vorhersage von molekularen Interaktionen: Bereits seit den frühen 1980er Jahren wird die Nutzung von Quantencomputern als potentiell hocheffizienter Ansatz zur Lösung quantenchemischer Probleme propagiert. Dies liegt daran, dass der Berechnungsaufwand von chemischen Interaktionen bei steigender Anzahl von Interaktionspartnern (das heißt vor allem Elektronen) exponentiell steigt, was an der quan-tenphysikalischen Überlagerung von Interaktionsmöglichkeiten liegt. Selbst bei der Berechung kleiner Moleküle sind die leistungs-fähigsten Großrechner heute und bis weit in die absehbare Zukunft überfordert. Größere molekulare Systeme sind so gar nicht greifbar und kön-nen nur in Verbindung mit groben, nicht quantenmechanischen, Vereinfachungen berechnet werden (Molecular Dynamics), was entsprechend fehlerbehaftet ist. Quantenrechner hingegen könnten derartige quantenmechani-sche Prozesse intrinsisch erfassen. Bedauerlicherweise wurde ein Durchbruch in dieser Technologie seit den 1990ern immer wieder als kurz bevorstehend vorhergesagt.

Die Situation hat sich jedoch fundamental geändert: Seit Neuestem [ca. 2018] sind Quantenrechner hinreichend kontrol-lierbar und rauscharm geworden, um echte quantenchemische Pro-zesse beschreiben zu können – wenn auch noch mit sehr geringer Anzahl beteiligter Atome. Neueste Fortschritte im Bau von Quanten-rechnern werden aktuell häufiger vermeldet - siehe beispielsweise der angebliche Beweis für die Überlegenheit (“Quantum Supremacy”) des aktuellen Systems von Google. Das wurde allerdings auch gleich wieder angezweifelt . Man kann aber hoffen, dass – nach der notwendigen Weiterentwicklung hinsichtlich Stabilität und Rauschtoleranz – in den nächsten zwei Jahrzehnten molekulare Interaktionen zwischen Reaktionspartnern von biotechno-logischer Relevanz berechnet werden können. Sofern dies gelänge, wäre dies ein Durchbruch hinsichtlich Präzision und damit Vorher-sagefähigkeit biochemischer Reaktionssysteme.

Durchblick auf allen Skalen

Perspektiven

14/17

Werden wir die Komplexität von Zellen jemals in ihrer Gänze verstehen können? Sicherlich wird uns der technologische Fortschritt dazu führen, das Verhalten von einzelnen Zellen und Zellverbänden besser verstehen zu können. Außerdem werden Fortschritte in den “Interactomics”, getrieben durch zunehmend verbesserte Datenanalyse, dazu führen, dass der Metabolismus von Zellen und deren Interaktionen immer besser verstanden werden. Des weiteren wird die zunehmende Miniaturisierung und Automatisierung in Zukunft systematische Einzelzell-Phänotypisierungen ermöglichen.

Interatomics: Grafische Darstellung von Genen und Protein-Protein-Wechselwirkungen, die in unterschiedlichem Ausmaß bei der Entstehung von Schizophrenie eine Rolle spielen.

Wikipedia, Madhavicmu

Das komplette Mysterium “Zelle” allerdings wird sich uns selbst im Jahr 2040 sicher noch nicht komplett erschlossen haben. Somit bleibt vermutlich die Herausforderung, einen wirklich skalenübergreifenden Durchblick zellulärer Systeme zu bekommen, auch für die Zeit nach 2040 bestehen.

Komplettcheck

Das ganze Bild gestochen scharf

Komplettcheck

Einleitung

15/1

Personalisierte Präzisionsmedizin und das Verhältnis zum angedachten Komplettcheck.

Quelle: Klaus Eyer

“Die medizinische Diagnostik entwickelt sich parallel mit dem Stand der medizinischen Grundlagenforschung”, besagt ein Zitat aus einem Text des Zukunftsforums 2004 zur Komplettdiagnostik.

An dieser Aussage hat sich wenig geändert, auch wenn sie heute und in Zukunft mehr und mehr bestimmt wird durch technologische Fortschritte und durch den Zugang zu individuellen Daten und deren Vergleich mit großen Datensätzen. Durchbrüche in der Analytik und neue Technologien haben in den letzten Jahren den biomedizinischen und diagnostischen Sektor stark verändert.

Die Möglichkeit der Analyse großer Datensätze erlaubt uns, neue Wege in der Diagnostik zu gehen, hin zum Wunschtraum der personalisierten Präzisionsmedizin. Dem Trend nach Personalisierung, Präzisierung und Erhebung großer Datenmengen muss zwangsweise auch die analytische Diagnostik folgen.

Ohne eine entsprechende parallele Entwicklung werden uns die Daten fehlen, die es uns erlauben, dem Patienten maßgeschneiderte Therapien anzubieten. Konsequent zuende gedacht steht dort der Wunsch nach einem Komplettcheck, der es uns in Zukunft ermöglichen wird, möglichst viele diagnostisch relevante Informationen zeitnah zu erhalten.

Status Quo

Komplettcheck

15/2

Neue diagnostische Ansätze sind darauf angewiesen, dass die medizinische Grundlagenforschung neue Zusammenhänge, Biomarker oder Krankheitsbilder entdeckt, beschreibt und validiert. Diese Weiterentwicklung des Forschungsgebiets ist oftmals eng verknüpft mit der Entwicklung und Integration einer Vielzahl neuer oder optimierter analytischer Methoden und Technologien auf molekulargenetischer und biochemischer Ebene. In den letzten 20 Jahren hat die Biotechnologie eine Vielzahl solcher neuer Methoden entwickelt, die uns erlauben, Proben mit einer noch nie dagewesenen Auflösung und analytischen Tiefe zu charakterisieren. Die Analyse von medizinischen Proben auf der Ebene einzelner Zellen mit genomischen, epigenetischen, transkriptionellen und funktionellen Methoden liefert eine Vielzahl neuer Datensätze (s. Kap. Durchblick auf allen Skalen: Big Data, Modellierung und rationales Design in der Biotechnologie). Durch die Sequenzierung von humanen Genomen, die Entwicklung weiterer spezifischer Methoden und die Senkung der Kosten wurden viele krankheitsverursachende Veränderungen des Genoms und ihr Zusammenhang mit vererbbaren Krankheiten entdeckt und beschrieben.

So verstehen wir heute sehr gut den Zusammenhang zwischen vielen Erbkrankheiten und Autoimmunkrankheiten und ihren genomischen Ursachen.

Andererseits lässt sich auch das Risiko einer Erkrankung, die sogenannte Prädisposition, zumindest teilweise voraussagen. Allerdings hat sich auch gezeigt, dass für eine Vielzahl von erworbenen Erkrankungen zwar durchaus eine genetische Prädisposition vorliegen kann, aber die Wahrscheinlichkeit eines Ausbruchs der Krankheit von vielen nicht genetischen Faktoren abhängt. Dazu zählen unsere Ernährung, unser Umfeld, unser Verhalten oder die Mikroorganismen, welche in, auf und um uns in einer unglaublichen Fülle und Vielfalt zu finden sind.

Mikrobiom

Durchblick

Proteine, Metabolite und genetische Daten sind nützliche Biomarker für die Diagnostik

Bild: Roche

Komplettcheck

Status Quo

15/3

Gesundheit ist ein komplexes Zusammenspiel all dieser Faktoren und komplette Diagnosever-fahren müssen möglichst viele dieser Einflüsse und Faktoren einbeziehen.

gischer Prozesse, die prognostische oder diag-nostische Aussagekraft haben und daher als In-dikatoren für Krankheiten herangezogen wer-den können. Ihr Wert oder ihre Veränderung wird danach mit der Krankheitsdiagnose oder ihrem Verlauf korreliert. Jeder diagnostisch nützliche Test zielt also darauf ab, durch die Messung der relevanten Biomarker für die jeweils getestete Person eine möglichst eindeutige medizinische Diagnose, Prognose oder Therapieauswahl zu ermögli-chen. So sollte es auch bei unserem Komplettcheck sein.

Eine Vielzahl von möglichen Analyten steht zur Auswahl: Angesichts einer Anzahl von rund 20000 menschlichen Genen gehen Wissenschaftler von rund 80000-400000 verschiedenen Varianten von Proteinen aus. Dazu kommen regulatorische RNAs, Metabolite und andere Marker. Oft können identische Analyten auf verschiedene Art und Weise gemessen werden: Genomisch, epigenetisch, transkriptionell und funktional; und jede dieser Messmethoden birgt Vor- und Nachteile. Je nach vorhandener und zugelassener analytischer Methodik lässt sich so eine Vielzahl medizinischer Fragestellungen beantworten.

Eine Netzwerkanalyse von vielen Faktoren sagt uns mehr als die Messung eines Parameters. Gut gewählte Biomarker geben Auskunft, wie sie sich im Individuum gegenseitig beeinflussen und kompensieren. Wir bewegen uns in Richtung Systemanalyse, welche uns eine Komplettdiagnostik erst ermöglicht.

"Sed diam nonummy nibh euismod tincidunt ut laoreet dolore magna aliquam erat volutpat"

Hierbei stellt sich eine grundlegende Frage der medizinischen Diagnostik, vor allem im Rahmen eines Komplettchecks und der Präzisionsmedizin: Was gilt es zu messen? Die Bedeutung dieser Frage darf nicht unterschätzt werden. Am Anfang des Lebenszyklus eines diagnosti-schen Tests (wie des von uns erwarteten Komplettchecks) steht die Auswahl nützlicher Biomarker; das sind messbare Parameter biolo-

Netzwerkanalyse und System-biologie. Analytische Durchbrü-che und neue Technologien haben in den letzten Jahren den biomedizinischen und diagno-stischen Sektor stark verändert und die Kombination dieser

Technologien und ‘Big data’-Analysen erlauben uns, neue Wege zu gehen.

Komplettcheck

Status Quo

15/4

Eine einzelne Methode wird es uns wahrschein-lich nicht erlauben, die komplexe Vielfalt und das Zusammenspiel im Organismus zu bestim-men. Am ehesten wären hier noch Sequenzie-rungsmethoden von Bedeutung, um Proteine, Transkripte und Genome zu analysieren. Die Weiterentwicklung und Senkung der Sequenzierungskosten ermöglicht der Wissen-schaft heutzutage, die genomischen und transkriptionellen Veränderungen bei verschie-denen Erkrankungen exakt zu charakterisieren. Genomische Veränderungen sind vor allem für Krebserkrankungen von Bedeutung. Verände-rungen im Transkriptom sind von großem Interesse für die Diagnostik. Diese Veränderungen werden durch verschie-dene genetische Programme ausgelöst, welche die Zelle entsprechend der registrierten Umwelteinflüsse ein- und ausschaltet.

Auf Basis des zellulären Transkriptoms könnte man eine indirekte Aussage über die Einflüsse, die auf die Zelle wirken, treffen und dadurch etwaige Kompensationsmechanismen, Umwelt-einflüsse und krankhafte Veränderungen aus diesem komplizierten Netzwerk und Zusam-menspiel herausfiltern. Neuentwicklungen und Optimierungen der heutigen Laboransätze würden es uns erlauben, diese Tests in einem Durchsatz zu realisieren, die eine nachhaltige statistische Analyse der Patienten und ihren Vergleich mit gesunden Individuen auf Populationsebene ermöglichen.

Wie lässt sich das analytisch greifbar machen? Einerseits bedarf es der Messung vieler ver-schiedener Parameter, um einen Komplettcheck mit diagnostischem Wert zu erschaffen. Es ist auch aus heutiger Sicht schwer vorstellbar, alle nützlichen Informationen mit nur einem technologischen Ansatz zu erhalten. Während heutige Ansätze oft darauf abzielen, einzelne Parameter zu messen und zu interpre-tieren, werden zukünftige Entwicklungen eine Vielzahl von Parametern im Verbund messen und interpretieren müssen.

Da nicht alle Technologien alle relevanten Da-ten beinhalten, wird wohl die Kombination genomischer, transkriptioneller, proteomischer und metabolischer Informationen nötig sein. Das heißt aber auch, das verschiedene analy-tische Systeme auf einer Patientenprobe kom-biniert werden müssen.

Antikörpertests, z.B. auf Infektionen, werden zu-nehmend auch automatisiert durchgeführt.

Bild: Euroimmun AG

Die Analyse von Chromosomen im Mikroskop, hier das Karyogramm einer Frau, liefert oft erste Informationen zu genetischen Erkrankungen.

Wikipedia, National Human Genome Research Institute

Status Quo

Komplettcheck

15/5

Diese Methoden sind einerseits auf eine breite Datenbasis angewiesen, da nur so Differenzen und individuelle Einflüsse herausgefiltert werden können. Andererseits kann eine reine Messung möglichst vieler Parameter aber nicht zum Ziel führen. Bei der Menge an möglichen Biomarkern wird eine nachfolgende aussagekräftige statistische Analyse schwierig: Welche Signifikanz ist relevant? Eine Nadel im Heuhaufen wird nicht einfacher zu finden sein, indem noch mehr Heu aufgeschüttet wird. Darum muss der von uns angedachte Komplettcheck sorgfältig ausgewählte und validierte Marker im Verbund messen - so viele wie nötig, so wenige wie möglich. Die Messung und Interpretation falscher oder unnötiger Parameter könnte dramatische Auswirkungen auf das Wohlergehen von Patienten haben, vor allem, wenn diese Parameter zur Diagnose, Prognose oder Therapieabklärung herangezogen werden. Dies wird schon teilweise heute in verschiedenen Projekten untersucht und durchgeführt, wie z.B. in der ‘Tumor Profiler Study’ in der Schweiz. Zukünftige diagnostische Ansätze sollten im Rahmen der personalisierten Medizin auch auf eine personalisierte Interpretation der Daten abzielen, zu erlauben.

Dafür müssen wir nicht nur die Biomarker messen, sondern diese auch in den Kontext des Individuums stellen. Die Konzentration von Biomarkern in gesunden und kranken Individuen hängt in der Realität nicht nur von der Krankheit selbst, sondern von vielen Faktoren ab: Ernährung, Genetik, Tageszeit und anderem. Deshalb müssen in Zukunft die gemessenen Parameter in den funktionellen Kontext des Individuums gestellt werden, um die Messwerte grundlegend und umfassend zu verstehen.

Komplettcheck

Status Quo

15/6

Schauen wir uns hierzu kurz das Beispiel der Nahrungsallergien/-intoleranzen an: Heute werden zur Bestimmung oftmals kleine Blutproben entnommen und die Präsenz von spezifischen Antikörpern einfach und sicher mittels ‚lateral flow assay‘ nachgewiesen. Nun korreliert die reine Präsenz von nahrungs-spezifischen Antikörpern im Blut aber nur schlecht mit den Symptomen einer Allergie oder Intoleranz. Dies liegt zum einen an der Komple-xität des Problems, andererseits sagt die reine Präsenz der Antikörper nur aus, dass diese Per-son mit der Nahrung in Kontakt gekommen ist. Nicht jeder Mensch, nicht jeder biochemische Organismus wird auf solche Antikörper gleich reagieren. Genetische, epigenetische, trans-kriptionelle und funktionelle Einflüsse inter-pretieren diese Antikörper im Organismus funk-tional und derselbe Messwert kann entweder symptomatische Folgen haben oder vom Körper toleriert werden.

Deshalb muss die Präsenz dieser Antikörper funktional und im genetischen und biochemischen Kontext der Person betrachtet werden. Welche Daten eignen sich dann als Referenz? Die generierten Daten gelten immer spezifisch für das getestete Individuum. Durch Tests und Datenanalyse vieler Individuen lässt sich aber ein großer Datensatz erschliessen, mit dem die Daten unserer Einzelperson verglichen werden können.

So ließe sich ein personalisierter diagnostischer Ansatz mit der Statistik der entpersonalisierten Masse (Individuen und Parameter) kombinieren – kleinere Unterschiede verschwinden oder sind weniger ausschlaggebend, wenn sie mit den Resultaten von tausenden anderen biochemi-schen Individuen verglichen werden. Dieser personalisierte und doch in einer gewissen Weise depersonalisierte Ansatz der Medizin wird in den nächsten Jahren mehr undmehr die klassische ärztliche Diagnostik ergänzen, wenn nicht sogar in gewissen Bereichen ersetzen.

Biotech ganz klein

Status Quo

Komplettcheck

15/7

Diese Trends werden sich in den nächsten Jahren noch verstärken. Andere Faktoren können ebenfalls erhoben werden (wie Ernährung, Rauchen und Alkoholkonsum und ähnliche Faktoren). Lösungsansätze gibt es schon heute in einigen Ländern mit der Einführung des elektronischen Gesundheitspasses. Noch sind diese Datensätze für die meisten von uns nicht verfügbar, aber das heisst nicht, dass diese – ausgehend von einem bestimmten Stichtag – nicht gesammelt werden könnten.

Allerdings dürfen wir bei diesen Vergleichen nicht den einzelnen Menschen aus den Augen verlieren: Während gewisse Marker relativ einfach zu übertragen sind, wirken andere eher im biochemischen Verbund des Individuums. Da einzelne Parameter und Messwerte großen Schwankungen unterliegen - Ernährung, Tageszeit, Genetik, Epigenetik, Metabolismus - müssen diese Daten nicht nur gemessen, sondern auch in den richtigen Kontext gesetzt werden. Der Vergleich der Datensätze mit früheren Messwerten des gleichen Individuums wäre ideal, da auf diese Weise einige dieser Faktoren kontrolliert werden können. Dies ist nur möglich, wenn nicht nur der Biomarker selbst, sondern auch flankierende Kontextinformationen gesammelt werden. Ein solcher Lösungsvorschlag wird schon heute in der Dopingkontrolle angewandt, wo gemessene physiologische Parameter eines Athleten nicht mit denen anderer Athleten (oder den Mittelwerten dieser) verglichen werden, sondern im Rahmen einer zeitlichen Entwicklung mit dem Athleten selbst. Durch die Messung einer Vielzahl von Biomarkern lassen sich so auffällige Abweichungen entdecken und spezifische Tests werden durchgeführt.

Minimalinvasive Analyse von diagnostischen Markern in Blut, Speichel, Urin und Kot wird an Wichtigkeit gewinnen.

Komplettcheck

Status Quo

15/8

Wie könnte uns eine solche Analytik trotzdem weiterhelfen? Viele Krankheitsbilder gehen mit entzündlichen Veränderungen einher. Diese entzündlichen Veränderungen werden von Zellen des Immuns-ystems lokal verursacht und aufrechterhalten. Allerdings sind diese Zellen nicht lokalisiert, sondern bewegen sich durch den Körper und können daher auch im Blut gefunden werden.Normalerweise halten uns diese Zellen gesund. Eine Veränderung ihrer Aktivität oder Funktion könnte Rückschlüsse auf eine Abwei-chung von diesem Zustand zulassen. Die Analyse ihrer Funktion und ihrer Historie könnte auf entzündliche Vorgänge im Körper hinweisen, bevor diese klinisch sichtbar sind. Ein gutes Beispiel ist Rheuma: Eine Analyse der an der Entzündung beteiligten Zellen kann zeigen, dass eine Entzündung vorliegt - lange, bevor die Gelenke durch diese geschädigt werden und eine Symptomatik den Patienten zum Arzt treibt.

Ein weiterer Trend in der Diagnostik geht zur minimalen Invasivität der Probenentnahme. Welche Eingriffe zur Probennahme toleriert werden, korreliert mit dem Schweregrad der potenziellen Erkrankung. Für die Krebsdiagno-stik ist eine Entnahme eines größeren Gewebe-stücks mittels Biopsie leichter zu begründen als für eine Autoimmunerkrankung oder zur Abklä-rung bei einer Schwangerschaft. Viele der Methoden in Entwicklung versuchen, geeignete Marker aus dem Blut zu extrahieren. Blut ist relativ leicht zugänglich und seine Ent-nahme nur mit geringem Risiko verbun-den. Ein Beispiel ist die Analyse von Trisomie 21, wo die Methodenentwicklung weg von der Frucht-wasserpunktion hin zur Beschreibung kindli-cher Zellen im mütterlichen Blut geht. Viele Zellen sind aber nicht im Blut zu finden. Beta-Zellen, welche Insulin produzieren, finden sich im Pankreas und nicht im Blutkreislauf.

Dank einer frühestmöglichen Erkennung und Diagnose können wir aktiv und teils präventiv in den Krankheitsverlauf eingreifen, bevor anatomische Strukturen beschädigt werden. So lässt sich das eigene Immunsystem als Frühwarnsystem nutzen.

Biotech ganz klein

Komplettcheck

Perspektiven

15/9

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass sich die medizinische Diagnostik in den nächsten 20 Jahren stark verändern wird – Trends deuten auf eine Dezentralisierung, Personalisierung, Präzisierung und Systemanalyse hin.

Präventive Massnahmen werden in Zukunft im-mer wichtiger werden. Sie bieten dem Patienten eine bessere Lebensqualität und entlasten das Gesundheitswesen finanziell. Dieses Interesse birgt aber auch soziale und rechtliche Risiken, vor allem im Zusammenhang mit den generier-ten Datensätzen. Der "gläserne Patient" ist zwar einerseits für eine angepasste und personali-sierte Therapie wünschenswert, aber die Daten könnten auch missbräuchlich zur individuellen Risikoeinstufung bei Arbeitsverträgen oder Krankenversicherungsbeiträgen verwendet werden.Hier sind klare rechtliche Rahmenbedingungen erforderlich; eine Diskussion, die wir als Gesell-schaft führen müssen und in der wir gefordert sind, die verschiedenen Standpunkte gegenei-nander abzuwägen und zu gewichten. Dabei muss verhindert werden, dass Personen oder ganze Gruppen aufgrund ihrer Genetik benach-

Zukünftige diagnostische Methoden müssen nicht nur diagnostische Aussagen, sondern auch prognostische und im Idealfall theragno-stische Vorschläge ermöglichen. Dafür müssen sie die Messung einer Vielzahl von Parametern im selben Individuum miteinander vernetzen und diese dynamisch interpretieren können. Erst dann können wir diese mit den Datensät-zen anderer Patienten und gesunder Probanden vergleichen. Die Idee des Komplettchecks lässt sich so inter-pretieren, dass nicht eine einzelne analytische Methode zu diesem ideellen Ziel führen wird, sondern ein Verbund von diagnostischen Me-thoden, die den Patienten ‚komplett‘ analysie-ren. Die Analyse des Immunsystem, sogenann-tes Immunmonitoring, könnte es uns erlauben, krankhafte Veränderungen in ihrem Anfangs-stadium zu erkennen und entsprechend zu be-handeln, bevor irreparable Schäden auftreten.

teiligt oder gesondert betrachtet werden. Wir werden einen gesellschaftlichen Konsens her-stellen müssen, der in jedem Fall ein deutliches Maß an Solidarität mit den gesundheitlich Schwachen erfordert. Das ist derzeit dadurch gegeben, dass es jederzeit jeden treffen kann. Es lassen sich aber politische Strömungen vor-stellen, die diese Solidarität in Frage stellen wer-den, weil es nicht mich, sondern die Person X mit der Wahrscheinlichkeit Y treffen wird. Auch die Interpretation dieser Wahrscheinlich-keit wird in einer breiten Öffentlichkeit schwie-rig werden. Was bedeutet es, wenn mein Risiko, an einer bestimmten seltenen Krankheit zu er-kranken, erhöht ist? Als Wissenschaftler und Ex-perten dürfen wir uns dieser Diskussion nicht entziehen. Es ist notwendig und wünschens-wert, dass wir unsere Fachmeiungen beratend einbringen. Wir können es uns als Gesellschaft nicht leisten, diese überfällige Diskussion weiter aufzuschieben.

Der engineerte Mensch

David Vetter wurde 1971 mit defektem Immunsystem geboren. Um sich nicht zu infizieren, musste er in einer Kunststoffblase leben. Heute kann man diese Kinder mit Gentherapien aus der Blase befreien.

Bild: Texas Children's Hospital

Der engineerte Mensch

Einleitung

16/1

Trotz anfänglicher Rückschläge stehen somatische Gentherapien, also genetische Modifikationen die nicht an die Nachkommen vererbt werden, dank der Fortschritte in den letzten zwei Jahrzehnten vor dem Einzug in die Klinik.

Einige Therapien sind bereits von den zuständigen Behörden zugelassen worden. Die wachsende Kenntnis der molekulargenetischen Krankheitsursachen, die verbesserte Effizienz und Präzision des Gentransfers und die Möglichkeiten der Gen-Editierung erweitern das Spektrum der Indikationen. Gentherapien und Zelltherapeutika kündigen den Wandel zur personalisierten Medizin an, die in wenigen Jahrzehnten eine Option bei der Behandlung von schweren Krankheiten sein könnte. Gentherapeutische Eingriffe in die Keimbahn, technisch bereits möglich, werfen aber auch grundsätzliche Fragen zu ethischem Handeln und zum Menschenbild auf.

Status Quo

Der engineerte Mensch

16/2

Unter Gentherapien versteht man gentechnische Veränderungen humaner Zellen zu therapeutischen Zwecken.

Die Ergebnisse waren ermutigend, aber nicht eindeutig, da parallel auch konventionelle Substitutionstherapien mit dem rekombinanten Enzym fortgesetzt wurden. Es folgten weltweit weitere Studien zu Erb-krankheiten, die jeweils durch einen einzigen Gendefekt verursacht werden, bis 1999 die Gentherapie zur Behebung eines Ornithintrans-carbamylase-Defekts bei einem Jungen tödlich endete, weil sein Immunsystem sehr heftig auf die hohe Dosis des adenoviralen Vektors reagierte. Zur gleichen Zeit wurden erfolgreiche Therapien der erblichen Immun-krankheit SCID-X1 (severe combined immunodeficiency disease) durch Gentransfer in Knochenmarkstammzellen publiziert. Als aber drei Jahre später bei drei von fünf der behandelten Kinder Leukämien auf-traten, die auf die Aktivierung eines Krebsgen-Vorläufers (Proto-Onkogen) zurückzuführen waren, bedeutete dies einen erneuten Rückschlag für diese Therapieform.

Dazu zählen das Einfügen fehlender Gene, die Deaktivierung defekter Gene bzw. ihr Austausch durch korrekte oder modifizierte Genversionen. Solange Keimbahnzellen nicht betroffen sind (s.u.), ist die Weitergabe der genetischen Veränderungen an Nachkommen ausgeschlossen und man spricht von somatischer Gentherapie.

Für den Transfer von Genen benötigt man Genfähren – wegen des gerichteten Gen-Transfers spricht man auch von Vektoren. Meistens handelt es sich um gentechnisch modifizierte Viren, deren Erbgut das betreffende Fremdgen enthält. Bei ex vivo-Gentherapien werden dem Körper einige Zellen entnommen, um sie im Labor gentechnisch zu verändern und dann in den Körper zurückzugeben. Eine Gentherapie kann auch direkt im Körper (in vivo) erfolgen, indem man das genetische Material in die Zellen bestimmter Gewebe überträgt. Am 14. September 1990 genehmigte die amerikanische Arzneimittel-zulassungsbehörde FDA erstmals eine somatische Gentherapie-Studie. Behandelt wurden zwei Kinder, denen das Adenosin-Deaminase-Gen fehlte; das führt zu schweren Schädigungen des Immunsystems, da B- und T-Lymphozyten funktionell ausfallen.

Der engineerte Mensch

Status Quo

16/3

Als Konsequenz aus diesen Fehlschlägen wurde seitdem viel Forschungsarbeit in die Entwicklung präziserer Genfähren investiert. Zugleich lieferte die Genomforschung wertvolles Wissen. Bis heute sind über 3.000 klinische Gentherapie-Studien durchgeführt worden, zwei Drittel davon zur Behandlung von Krebskrankheiten. Viele belegten die Wirksamkeit gentherapeutischer Verfahren und führten bereits zu Arzneimittelzulassungen. Die FDA erwartet, dass ab 2025 zwischen zehn und zwanzig Gen- und Zelltherapien jährlich zugelassen werden.

Zugelassene Gentherapien

Glybera (UniQure)

erhielt seine Zulassung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur 2012. Das rekombinante Adeno-assoziierte Adenovirus (AAV) dient dazu, das Fehlen von Lipoprotein-lipase im Muskelgewebe zu kompensieren. Im Oktober 2017 nahm UniQure das Medikament wegen ausbleibenden wirtschaftlichen Erfolgs wieder vom Markt.

Gendicine (SiBiono Gene Tech)

war das erste zugelassene Gentherapeuti-kum. Das nicht-replizierende Adenovirus überträgt humane p53-cDNA und wurde 2003 in China zur Behandlung von Hals- und Nackentumoren zugelassen.

Strimvelis (GlaxoSmithKline)

wurde 2016 als pädiatrische Gen-therapie zugelassen. Der rekombi-nante retrovirale Vektor, appliziert über autologe ex vivo infizierte CD34+-Blutstammzellen, ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit schwerem Immundefekt aufgrund von Adenosin-Desaminase-Mangel (ADA-SCID).

Ocorine (Sunway Biotech)

folgte 2005 und wurde ebenfalls in China zur Behandlung von Nasen-rachentumoren zugelassen. Das konditional replizierende Adenovirus vermehrt sich nur in p53-defizienten Zellen, zu denen die meisten Tumorzellen zählen.

Luxturna (Spark Therapeutics)

Erstzulassung 2017 in den USA, lindert eine Form der Erblindung, die durch einen Defekt im Gen RPE65 verursacht wird. Das rekombinante Adeno-assoziierte Virus AAV transferiert eine korrekte Version des Gens RPE65 in die Netzhaut. AAV sind abhängig von einem Helfervirus, das dieselbe Zelle befällt.

Der engineerte Mensch

16/4

Zolgensma (Novartis)

2019 in den USA zur Behandlung der spinalen Muskelatrophie zugelassen, nutzt einen adenoviralen Vektor, um das funktions-fähige Gen SMN1 in die Motoneuronen des Rücken-marks einzuschleusen.

Kymriah (Novartis)

wurde 2017 zugelassen. Es handelt sich um T-Zellen, die auf ihrer Oberfläche chimäre Antigen-Rezeptoren (CAR) gegen das auf vielen Tumorzellen vorkommende Oberflächenprotein CD19 tragen und zur Behandlung einer bei Kindern auftretenden akuten lymphatischen Leukämie (ALL) eingesetzt werden.

Status Quo

CAR-T-Zellen sind ein neuartiger, individualisierter Therapie-Ansatz, bei dem körpereigene Immunzellen gentechnisch auf Tumorzellen oder pathogene Eindringlinge abgerichtet werden. Man spricht hier von Zelltherapien bzw. therapeutischen Zellen, weil man Zellen mit ganz neuartigen Eigenschaften ausstattet. Gentherapien erfordern effiziente und präzise Genfähren, die idealerweise auch größere genetische Konstrukte transferieren können. Die Entfernung von Genen, z.B. für die Hüllenproteine, aus dem viralen Genom schafft Platz, um Fremdgene einzufügen. Lentiviren und Adeno-assoziierte Viren (s.u.) können Nukleinsäurestränge von 30 Kilobasen (kb) aufnehmen, was der durchschnittlichen Länge menschlicher Gene entspricht. In rund 70% der bisherigen Studien wurden virale Vektoren verwendet. Ihre natürliche Funktion als Erbgutvektoren und sehr unterschiedliche Eigenschaften machen sie zu attraktiven, gewebespezifischen Werkzeugen. Einige rekombinante Retroviren integrieren ihr Erbgut in das zelluläre Genom, so dass die Veränderungen erhalten bleiben und an Tochterzellen vererbt werden. Andere Vektoren werden separat vom Wirtsgenom vermehrt, die genetischen Veränderungen sind dann nur vorübergehend und gehen mit dem Vektor verloren.

Zynteglo (Bluebird Bio)

2019 in Europa zugelassen, ist eine autologe Gentherapie für Patienten ab 12 Jahren mit transfusionsabhängiger β-Thalassämie (TDT). Dabei wird körpereigenen CD34+-Zellen ex vivo eine modifizierte Form des β-Globin-Gens (β-A(T87Q)-Globin-Gen) hinzugefügt.

Yescarta (Gilead)

ist ebenfalls ein gegen CD19 gerichtetes CAR-T-Zell-Therapeutikum. Es wurde 2017 zugelassen und dient zur Therapie von Non-Hodgkin-Lymphomen bei Erwachsenen.

Der engineerte Mensch

Status Quo

16/5

Deshalb konzentriert sich die Forschung auf neuartige Vektoren und effizientere delivery-Systeme. Neben gentechnisch maßgeschnei-derten Viren werden aktuell Nanopartikel, „engineerte“ Proteine und synthetische Polymere als gentherapeutische Vehikel entwickelt.

Die zur Replikation fehlenden Komponenten werden im Bedarfsfall (z.B. bei der biotechnologischen Herstellung) durch Co-Infektion mit sogenannten Helferviren bereitgestellt. Bekanntestes Beispiel dafür sind die Adeno-assoziierten Viren (AAV). Vom HIV abgeleitete Vektoren eignen sich zur Transformation von Blutstammzellen oder zur Gewinnung von therapeutischen Zellen. Ihnen fehlen genetische Steuerelemente, die für die Vermehrung der kompletten Viren notwendig sind. Auch die Verwendung von Varianten mit Serotypen, also einer Subspezies des Virus mit geringer Immunogenität wie AAV8, ist vorteilhaft für den therapeutischen Einsatz. Obwohl Viren als natürliche Genfähren gegenüber chemisch verpackten Polynukleinsäuren um Zehnerpotenzen höhere Transferraten aufweisen können, sind sie für in vivo-Therapien noch nicht optimal.

Die Wechselwirkungen mit Wirtszellen und die Vermehrung der Viren werden molekularbiologisch immer besser verstanden. Pathogene virale Eigenschaften, insbesondere die Replikationskompetenz, kann man gentechnisch ausschalten. In den Zielzellen werden dann nur bestimmte virale Gene, inklusive der transferierten Fremdgene, abgelesen, aber es kann kein vollständiges Virus entstehen.

Gentherapien

Quelle: Karsten Schürrle

Status Quo

Der engineerte Mensch

16/6

Wie die erwähnten Fehlschläge belegen, ist die Präzision des Eingriffs ins zelluläre Erbgut entscheidend, denn off-target-Veränderungen können fatale Folgen haben.

Es gibt bereits eine breite Palette an CRISPR-assoziierten (Cas)-Effektorproteinen, die ein weites Funktionsspektrum abdecken: Modifizierte Endonukleasen schneiden DNA spezifisch an unterschiedlichen Zielsequenzen und rufen Deletionen, also Verluste eines DNA-Abschnittes, hervor. Kombiniert man sie, lassen sich Fragmente ausschneiden und mittels „homologer Genreparatur“ durch andere ersetzen. Deaktivierte Cas-Nukleasen, welche mit Enzymen, Inhibitor- oder Aktivatorproteinen fusioniert sind, ermöglichen den chemischen Austausch einzelner Nukleotidbasen oder die Aktivierung bzw. Abschaltung von Genen.

Die jüngsten Fortschritte auf dem Gebiet der Gen-Editierung und bei der Entwicklung effizienter Darreichungsformen für nicht-virale Vektoren brachten erhebliche Verbesserungen. Die therapeutische Gen-Editierung mit Zinkfingernukleasen (ZFN) wurde u.a. für die Therapie von HIV-Infektionen erfolgreich getestet. Dabei schaltete man ex vivo das Gen des CCR5-Rezeptors von T-Zellen aus, so dass sie nach Re-Infusion vor Infektion durch das HIV geschützt waren. Einfache Handhabung und ungewöhnliche methodische Flexibilität zeichnen das CRISPR/Cas-System gegenüber modifizierten Nukleasen wie ZFN und TALEN (transcription activator-like effector nucleases) aus. CRISPR/Cas hat ein großes Potential für Gentherapien. Bereits ein Jahr nach der ersten Publikation über das gentechnische Werkzeug wurde eine gentherapeutische Studie zur Behandlung von cystischer Fibrose veröffentlicht, bei der die korrekte Version des CFTR-Gens (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) mittels CRISPR/Cas in Darmzellen eingefügt werden konnte.

CRISPR-Cas9

Quelle: Karsten Schürrle

Der engineerte Mensch

Status Quo

16/7

Der CRISPR-Werkzeugkasten wird ständig erweitert: Mit einer CRISPR-assoziierten Transposase (shCAST) aus dem Cyanobakterium Scytonema hofmanni kann Fremd-DNA an definierten Stellen in das Genom eingefügt werden, ohne auf den homologen Reparaturprozess der Zellen angewiesen zu sein. Durch die Kombination von CRISPR mit der Rekombinase des Lambda-Red-Phagen ist es auch möglich, große Abschnitte bakterieller Chromosomen auszuschneiden und neu zu Chromosomen zu rekombinieren. Mitte 2020 veröffentlichte Studien an embryonalen Zellen lieferten Hinweise, dass Chromosomenstrangbrüche an den Zielstellen von CRISP-Cas9 zu Chromosomenmutationen führen können, indem chromosomale Abschnitte umgruppiert oder verschoben werden. Diese Effekte bedeuten ein beträchtliches Risiko für Gentherapien und müssen gründlich untersucht werden.

Werden Keimbahnzellen gentechnisch verändert, liegen die genetischen Veränderungen in allen Zellen des ausgewachsenen Individuums vor. Sie können an die nachfolgenden Generationen weitergegeben werden und so die Vererbung von Krankheiten unterbinden. An solchen vererblichen Modifikationen wird bereits in unterschiedlichem Umfang zum Beispiel an der Mücke Aedes aegypti, einem Überträger des Denguefiebers und des Zikaviruses, oder an einigen Spezies der Anopheles-Mosquitos, dem Träger von Plasmodium, gearbeitet. Dabei werden verschiedene Ansätze verfolgt wie die Vermeidung der Krankheitsübertragung oder die Unterbindung der Fortpflanzung. So konnten in Feldversuchen durch das Aussetzen der männlichen OX513A- Ae. aegypti 80 – 90 % der Mosquito-Population reduziert werden. Die Mückenmännchen exprimieren zwei zusätzliche Proteine, welche eine Entwicklung ihrer Nachfahren zum fortpflanzungsfähigen Mosquito unterbinden. Neben einem möglichen Aussterben der gesamten Population können auch weitere signifikante Konsequenzen für die Umwelt auftreten. Aufgrund der unbekannten Folgen regt sich erheblicher Widerstand, so unter anderem in Florida, wo Freisetzungsversuche entsprechend kritisch von den Einwohnern betrachtet werden.

Der engineerte Mensch

Status Quo

16/8

Geht man einen Schritt weiter, so könnten sol-che Änderungen auch bei uns Menschen vorge-nommen werden mit dem hehren Ziel, schwer-wiegende Erbkrankheiten ein für alle mal zu be-siegen. Erste Forschungsergebnisse dazu wur-den bereits 2015 von chinesischen Forschern veröffentlicht. Diese wollten mit Hilfe von CRISPR/Cas9 die für die Blutkrankheit β-Thalas-sämie verantwortlichen Gene in Embryonen modifizieren und untersuchten 86 Embryonen. Von den 71 Überlebenden wurden 54 genetisch analysiert.

tionen in Embryonen zu implementieren, ver-folgt wurde. Hierfür wurden befruchtete Eizel-len aus einer in vitro-Befruchtungs-Therapie eingesetzt. Diese Eizellen waren nicht für die Implantatio-nen geeignet, da sie einen zusätzlichen Chro-mosomensatz enthielten. Unter Verwendung der CRISPR/Cas9-Methode sollte eine Mutation in das CCR5-Gen eingeführt werden (CCR5Δ32), wobei das veränderte Protein ein Eindringen des Virus in die T-Zellen verhindert. Auch in die-ser Versuchsreihe konnten nur 4 von 26 Embry-onen erfolgreich modifiziert werden, wobei auch hier eine hohe Anzahl an unterschiedli-chen Modifikationen auftraten. Die Schlussfolgerung aus den Versuchen laute-te, dass eine Veränderung von Embryonen noch so lange zu verbieten ist, bis die Effizienz und Sicherheit einer entsprechenden Methode ge-währleistet und offene ethische Fragen beant-wortet sind.

Doch bereits 2018 war erneut in der Presse zu lesen, dass in China mit genetisch modifizierten Embryonen gearbeitet wird. Diesmal gingen die Forscher sogar einen Schritt weiter und ließen die Embryos austragen. Die Zwillinge Lulu and Nana tragen die bereits 2016 untersuchte HIV-Resistenz im CCR5-Gen. Der Forscher He Jiankui sagt, den Babys gehe es gut und sie werden engmaschig gesundheitlich überwacht. Da Keimbahnmodifikationen jedoch nicht nur die Genträger, sondern auch deren Nachkommen und damit die zukünftigen Generationen betreffen, sind mögliche Nebenwirkungen derzeit völlig unklar.

Dabei zeigte sich, dass 28 korrekt geschnitten waren, aber nur bei einem kleinen Anteil tat-sächlich ein Austausch des Erbmaterials erfolg-te. Daneben fanden die Forscher eine Vielzahl von off-target-Modifikationen, die zur Unsicher-heit dieser Methode erheblich beitragen.

Anfang der 1960er Jahre trafen sich renommierte Bio-wissenschaftler, darunter einige No-belpreisträger, um über die biologische Zukunft des Men-schen zu diskutieren.

Diese ersten Ergebnisse führten jedoch nicht zu einer Einstellung der Forschung, sondern resul-tierten 2016 in einer weiteren chinesischen Publikation, in der das Ziel, HIV-resistente Muta-

Der engineerte Mensch

Perspektiven

16/9

Erste spektakuläre Erfolge bei unterschiedlichsten Indikationen lassen ahnen, dass neben schweren Erbkrankheiten auch degenerati-ve Erkrankungen, Infektionen und verschiedene Krebsformen mit gentherapeutischen Eingriffen behandelbar sein werden.

rund um das Thema Ethik und Verantwortung der Forschung und der notwendigen(?) gesetzlichen Regelungen aus. Wichtige Fragen lauten: Wie weit würden wir Menschen mit einer etablierten Methode zur

Das „Engineering“ von Immunzellen zur Be-kämpfung pathogener Eindringlinge und Tumorzellen profitiert von den methodischen Fortschritten der Gen-Editierung und der Synthetischen Biologie. Hier bestehen die Hürden in der komplizierten Funktionsweise des Immunsystems und dem Risiko von unerwünschten Nebenwirkungen. Gentherapien und zelluläre Therapeutika kündi-gen den Wandel zur personalisierten Medizin an, die in wenigen Jahrzehnten eine Option zur Behandlung von schweren Krankheiten sein könnte. Hingegen wurden die o.g. Arbeiten aus China von Forschern weltweit mit großem Schrecken verfolgt und lösten eine Vielzahl von Debatten

Keimbahnmodifikation gehen? Würden wir aufhören, wenn alle Erbkrankheiten beseitigt sind? Oder geht es noch einen Schritt weiter, hin zum sogenannten Designerbaby aus der Petrischale?

Durchblick

Komplettcheck

Der engineerte Mensch

Perspektiven

16/10

Stellen Sie sich folgendes vor: Sie wollen mit Hilfe einer in vitro-Befruchtung ein Baby auf die Welt bringen. Vor der Implantation bietet Ihnen die Klinik eine genetische Diagnostik des Embryos an.

Sie tragen ein erhöhtes Risiko für eine tödliche Erbkrankheit. Würden Sie ihren Embryo testen lassen?

Wie würden Sie antworten?

Sie haben bereits zwei süße Mädchen und wollen gern noch einen Jungen. Würden Sie ihren Embryo testen lassen?

Sie haben ein erhöhtes familiäres Risiko für Brustkrebs. Würden Sie ihren Embryo testen lassen?

Perspektiven

Der engineerte Mensch

16/11

Das „Engineering“ von Menschen durch Eingriffe in das Genom von Embryonen oder Keimzellen ist keine hypothetische Zukunftsvision mehr. Noch reicht das biologische Wissen nicht aus, die gesundheitlichen Risiken valide einzuschätzen. Doch moderne Methoden und Werkzeuge wie Genome Editing, Synthetische Chromosomen oder Gene Drives werden immer präziser und neue Erkenntnisse aus der Genomforschung vervollständigen das zunehmend detaillierte Bild der komplizierten Zusammenhänge von Genotyp und Phänotyp.

Wie weit würden Sie für das perfekte Baby gehen? In einigen Filmen wie „GATTACA“ und Büchern wie „Qualityland“ wird genau das thematisiert. Forscher müssen sich diese Frage immer wie-der stellen; neben gesetzlichen Vorgaben müssen sie sich an ihrem eigenen Gewissen orientieren. In Deutschland ist die Keimbahn-therapie nach § 5 des Embyronenschutzgesetzes von 1990 verboten. Doch in anderen Ländern gibt es diese strengen Vorgaben nicht. So gibt es Verbote in Japan, China und Indien, die jedoch rechtlich nicht bindend sind. Dabei hat Japan eine der höchsten Anzahl an Fruchtbarkeitskliniken und keine durchführbaren Bestimmungen für Keimbahnmodifikationen. Die USA verbieten die Finanzierung von Forschung rund um menschliche Embryonen mit öffentlichen Gel-dern, aber es gibt keine gänzlichen Verbote für Genomeditierungen. Angesichts dieser Fakten, fordern viele Forscher internationale Reg-ulationen und Richtlinien, nicht nur für den Umgang mit CRISPR/Cas. Ein weiterer Aspekt ist die Akzeptanz und die begründete(?) Angst der deutschen Bevölkerung vor Gentechnik, schon im Bereich der Pflanzen- und Tiermodifikationen. Wie soll Vertrauen in die Gentechnik aufgebaut werden, wenn bereits mit nicht 100%ig sicheren Methoden an menschlichen Embryonen gearbeitet wird?

Perspektiven

Der engineerte Mensch

16/12

Wenn auch vielerorts rechtliche, moralische und religiöse Barrieren bestehen, ist zu erwarten, dass künftig nicht nur individuelle therapeutische Ziele verfolgt werden. Bereits zu Beginn der 1960er Jahre fand eine intensive Diskussion über eugenische Optionen statt, die sich am damaligen Stand der Populationsgenetik und Reproduktionsmedizin orientierte. Prominente Biowissenschaftler plädierten für die „Verbesserung der humanen genetischen Qualität durch eugenische Methoden“ und rechneten z.B. vor, dass eine Steigerung des durchschnittlichen IQ um 1,5% den Anteil Hochintelligenter mit einem IQ >160 um 50% erhöhen würde. “Der Mensch müsse seine Evolution selbst steuern.” Vor dem Hintergrund der heutigen technologischen Möglichkeiten und den historischen Erfahrungen aus der ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts müssen diese Debatten möglichst bald und möglichst breit wieder aufgenommen werden. Es ist höchste Zeit zu klären, ob gesundheits- und gesellschaftspolitische Zielvorstellungen Eingriffe in das Erbgut künftiger Generationen rechtfertigen und wie die Würde und Freiheit des menschlichen Individuums bewahrt werden können.

3D-Druck

Leben(s)formen

3D-Druck

Einleitung

17/1

Frau Sommer ist von ihrem Hausarzt ins Krankenhaus überwiesen worden. Dort erhält sie eine schlechte Diagnose:

Es hat sich ein bösartiges Karzinom in ihrer Speiseröhre gebildet, welches operativ entfernt werden muss. Aber es gibt auch Hoffnung: Der entnommene Teil kann ersetzt werden. In einer Voroperation werden Frau Sommer einige Gewebezellen entnommen, die bei einer großen Pharmafirma mit einem Gewebe-3D-Drucker mit Gerüstmaterialien in die richtige Form gedruckt werden. Nach nur wenigen Wochen, in denen die Zellen im Laborinkubator in dem Gerüst heranwachsen, kann dieser gedruckte Teil der Speiseröhre bei der Hauptoperation eingesetzt werden, um das erkrankte Gewebe zu ersetzen. Die Ärzte sehen bei dieser Methode die vollständige Genesung von Frau Sommer als sehr wahrscheinlich an.

Schema einer Zukunftsvision: Körpereigener Gewebe- und Organersatz aus dem 3D-Biodrucker. (A) Entnahme von körpereigenen Gewebezellen (B) 3D-Druck und Kultivierung des Ersatzorgans (C) Wiedereinsetzen des Ersatzorgans.

Quelle: Janina Bahnemann/ Natalie Rotermund

Status Quo

3D-Druck

17/2

Bis zu dem Zeitpunkt, an dem Gewebe oder ganze Organe wie in Science-Fiction-Filmen einfach aus dem Drucker kommen, wird wahr-scheinlich noch einige Zeit vergehen und viel Forschung nötig sein. Doch auch abseits vom “Bio-Printing” - dem 3D-Drucken von Zell-strukturen - haben 3D-Drucker Einzug in die Biotechnologie erhalten und finden vielfältige Einsatzmöglichkeiten. Seit der Erfindung und Kommerzialisierung der Stereolithografie als erstes 3D-Druckverfahren in den 80er Jahren ist der 3D-Druck - auch als “Rapid Prototyping” bezeichnet - aus den Entwicklungsabteilun-gen der Automobil- und Luftfahrtindustrie nicht mehr wegzudenken. Zahlreiche neue Druckverfahren erweiterten seither die Materialviel-falt, verbesserten die Druckauflösung und senkten den Einstiegspreis von 3D-Druckern. Alle 3D-Druckmethoden funktionieren nach dem Prinzip des schichtweisen Aufbaus eines 3D-Modells auf einer Druckplattform.

Vor dem Druck wird zuerst ein dreidimensionales Modell am Computer entworfen. Anschließend wird das Modell durch Drucker-spezifische Software in Schichten geschnitten und an den Drucker übertragen. Dieser baut das Modell aus Druckmaterial auf und verwendet even-tuell Stützmaterialien, um Überhänge und Hohlräume abzustützen.

Schema des 3D-Drucks (“Inkjet Printing) - vom CAD-Design zum 3D-Bauteil am Beispiel eines Rührers: A) Entwurf des 3D-Designs. B) Das 3D-Bauteil wird auf der Druckplatt-form im 3D-Drucker gefertigt

Bei manchen 3D-Druckverfahren, wie bei der “Fused Filament Fabrication” (FFF oder FDM) oder dem “Inkjet Printing”, wird das zu druckende Material direkt in die gewünschte Form abgelegt bzw. gesprüht.

C) Das 3D-Druckmaterial sowie das Stützmaterial (z.B. Wachs) werden nach-einander über feine Düsen tröpfchenweise auf die Druckplattform aufgetra-gen. Eine Aushärtung des Materials erfolgt über UV-Licht. D) Am Ende des Druckprozesses wird das Bauteil nachbearbeitet, um das Stützmaterial zu entfernen. E) Das fertige Bauteil ist nun bereit für den Einsatz.

Alternativ wird ein mit Druckmaterial gefülltes Druckbett durch chemische oder physikalische Reaktionen verfestigt, beispielsweise bei der Stereolithografie (SLA) oder dem selektiven Lasersintern (SLS).

sci.graphics, Janina Bahnemann, Alexander Grünberger, unterstützt von Natalie Rotermund

3D-Druck

Status Quo

17/3

Nach dem Druckvorgang werden diese Stützmaterialien entfernt und das Bauteil ist fertig. Durch ihre Flexibilität und den hohen Automatisierungsgrad der Herstellung haben sich 3D-Drucker für die Prototypenherstellung schnell durchgesetzt. Allerdings bieten neue 3D-Design-Möglichkeiten auch großes Potential für den Einsatz von 3D-Druck in der Fertigung. Zusätzlich sind die Kosten für geringste Stückzahlen sehr niedrig, so dass individualisierte Produkte (z.B. für medizinische Anwendungen) hergestellt werden können. Abhängig von der Druckmethode gibt es große Unterschiede bei der Druckauflösung, den verwendbaren Materialien und der Druckgeschwindigkeit. Ebenso variieren die Preise für Drucker und Materialien abhängig von der Methode extrem. Während der klassische Einsatz von 3D-Druckern für die Herstellung von Prototypen und die Fertigung im Bereich des Maschinenbaus hauptsächlich physikalische Materialeigenschaften wie Elastizität oder Härte verlangt, ist der Einsatz in der medizinischen Biotechnologie nur mit biokompatiblen Materialien möglich. Durch die Entwicklung biokompatibler Druckmaterialien - z.B. für den Einsatz in der Zahnmedizin - sind mittlerweile für viele Druckverfahren geeignete Werkstoffe verfügbar.

Einige 3D-Drucker sind sogar in der Lage, Metalle zu verarbeiten und zu drucken. Größtenteils werden jedoch Kunststoffe (wie z.B. Polylactide (PLA), Acrylnitril-Butadien-Styrol-Copolymere (ABS) oder Polyetheretherketon (PEEK) sowie Harze (Polyacrylate) und Silikone verwendet.

FotoPolymer-System; Lizenzfreie Stockfoto-Nummer: 372477139

Modell des menschlichen Herzens aus dem 3D-Drucker

Status Quo

3D-Druck

17/4

Zudem können z.B. Kolbendeckel mit individualisierten Anschlüssen ausgestattet werden, Teile für Bioreaktoren und gesamte Zellkultur-systeme in unterschiedlichstem Design und Größe schnell getestet oder aber Misch- und Messkammern für Biosensoren entwickelt werden. Auch kleine Bioreaktoren mit Volumina im Milliliter-Bereich können vollständig gedruckt werden, die das Beobachten der Zellproduktion oder den Reaktions-verlauf in zellfreien Systemen im kleinen Maßstab ermöglichen. Selbst einfache Probenbehälter wie Mikrotiterplatten können so einfach und individualisiert weiterentwickelt werden.

Wie auch im Maschinenbau wird der 3D-Druck in der Biotechnologie zur schnellen Prototypenherstellung von speziellen Laborgeräten und Bauteilen genutzt. Besonders aufgrund der kostengünstigen und schnellen Herstellung von individualisierten Bauteilen (z.B. für Bioreaktoren) wird der 3D-Druck zunehmend im Laboralltag eingesetzt. Hierdurch können verschiedenste Systeme und Geometrien innerhalb kürzester Zeit hergestellt und miteinander verglichen werden und so beispielsweise zur Optimierung von Kultivierungsprozessen beitragen.

Zellfreie Biotech

sci.graphics, Janina Bahnemann, Alexander Grünberger, unterstützt von Natalie Rotermund

Beispiele 3D-gedruckter Rührer mit unterschiedlichen Geometrien

3D-gedruckte Misch- und Messkammer mit integriertem Biosensor

3D-Druck

Status Quo

17/5

3D-Bioprinting:Eine andere Anwendung von 3D-Druck ist die Erzeugung autogener Knochenimplantate. Der 3D-Druck von Biomaterialien wird auch als “3D-Bioprinting” bezeichnet. Beispielsweise können aus Knochen-ähnlichen Druckmaterialien (wie z.B. Calciumphosphat-Keramiken) poröse Knochenimplantate gedruckt werden, die anschließend passgenau implantiert werden können. Nach der Implantation können die körpereigenen Knochen in das poröse, formgebende Implantat hineinwachsen.

Ein weiterer Forschungsbereich, in dem 3D-Druck zunehmend zum Einsatz kommt, ist die Entwicklung von Geweben im Labor (auch als “Tissue Engineering” bezeichnet). Ziel ist es, dass Patienten mit Gewe-beschäden körpereigene Gewebeteile implantiert werden können, die zuvor aus dessen eigenen Zellen im Labor gezüchtet wurden. Hierfür werden zunächst mittels 3D-Druckverfahren (wie z.B. SLA und SLS) poröse Gerüststrukturen aus biokompatiblen Materialien gefertigt. Anschließend werden die Gerüste mit den Zellen unter geeigneten Bedingungen (die denen des menschlichen Körpers ähneln) für einige Zeit inkubiert. Die Zellen wachsen dann entsprechend der Gerüstform und differenzieren im Idealfall zu dem gewünschten Gewebetyp. Auch die Herstellung von Hydrogelen mittels 3D-Druck zählt zum Bereich des 3D-Bioprintings. Durch den Einsatz von solcher wasser-haltiger Polymere als Matrices können menschliche und tierische Zellen in drei Dimensionen wachsen. Der Wachstumsverlauf und die Ausbreitung der Zellen in Hydrogelen sind dem Verhalten in der Natur und dem Zellwachstum im Körper viel ähnlicher als z.B. in planaren 2D-Zellkulturen.

Wichtig bei der Entwicklung und Verwendung solcher 3D-Druck-Biomaterialien ist deren Bioresorbierbarkeit.

Die 3D-gedruckten Gerüststrukturen müssen nach einiger Zeit im Körper wieder abgebaut werden können, wenn der beschädigte Knochen das Implantat vollständig ersetzt hat. In ersten Tests im Labor und im Einsatz bei Tieren konnte bereits nachgewiesen werden, dass Calciumphosphat-Keramiken gute Eigenschaften für den Einsatz von 3D-Druck aufweisen und sowohl biokompatibel als auch bioresorbierbar sind.

3D-Druck

Status Quo

17/6

Für den 3D-Druck werden sowohl biologische (z.B. Kollagen oder Alginat) als auch syntheti-sche Materialien (z.B. Polyethylenglycol (PEG)) verwendet. Mittels SLA können Hydrogele mit nur wenigen Schichten gedruckt und mehrere Millionen Zel-len während des Druckvorgangs darin einge-schlossen werden. Durch den 3D-Druck kann die Struktur der zellhaltigen Gele genau vorge-geben werden. Hierbei kommt auch FFF-Druck zum Einsatz, um bereits mit Zellen beladene Gele in der gewün-schten Form zu drucken. Aktuelle Probleme bei diesen Ansätzen sind die Toxizität einiger beim SLA-Druck nötigen Bestandteile im Druckmate-rial und die Formbeständigkeit der Hydrogele im FFF-Verfahren. Durch die immer besser werdende Druckauf-lösung des selektiven Lasersinterns und Inkjet- bzw. Polyjet-Printings kommt der 3D-Druck auch zunehmend im Bereich der Mikrosystem-technik zum Einsatz.

Hier werden z.B. mikrofluidische Systeme (Lab-on-a-Chip (LOC)) entwickelt, um kleine Flüssig-keitsmengen im Milliliter-Bereich zu manipulieren. Mit LOC-Systemen, in denen mehrere miniaturisierte, funktionelle Einheiten miteinander verbunden sind, können beispiels-weise chemische Reaktionen und Analysen im Mikromaßstab durchgeführt werden.Zu den Vorteilen von mikrofluidischen Syste-men zählen generell kleine Probenmengen, ho-he Reproduzierbarkeit der Ergebnisse und ein hoher Automatisierungsgrad. Vor allem durch die Kombination mehrerer Labor-Schritte auf einem Chip (z.B. Mischen und Analyse) und die Möglichkeit der parallelen Untersuchung meh-rerer Proben können die Experimente beschleu-nigt und die Bedingungen schnell optimiert werden. Die Kanaldurchmesser solcher Systeme liegen dabei meist im Millimeter- bis Mikrometer-Bereich, was bei der Herstellung eine hohe 3D-Druckauflösung erfordert.

Der Einsatz von hochauflösendem Polyjet-Printing in der Mikrofluidik zeigt großes Poten-tial, um die Entwicklung neuer Mikrosysteme (Prototyping) voranzutreiben. Aufgrund der nahezu uneingeschränkt flexiblen Designmöglichkeiten des 3D-Drucks lassen sich komplexe, dreidimensionale Systeme fertigen, die mit traditionellen Herstellungsmethoden (Mikrosystemtechniken) nicht oder nur mit großem Aufwand zu realisieren wären.

Beispiel eines 3D-gedruckten Mikromischers (aus transparentem Polyacrylat), der eine ideale Durchmischung drei verschiedener Lösungen ermöglicht.

Biotech ganz klein

sci.graphics, Janina Bahnemann, Alexander Grünberger, unterstützt von Natalie Rotermund

3D-Druck

Perspektiven

17/7

In zahlreichen Bereichen der Biotechnologie werden 3D-Drucktechnologien zunehmend als Alternativen zu klassischen Fertigungsverfahren eingesetzt.

Allerdings sind die Aussichten bei der Entwicklung kommerzieller Produkte mittels 3D-Druck innerhalb der verschiedenen Forschungsfelder sehr unterschiedlich: Während sich beispielsweise der 3D-Druck von Knochenimplantaten bereits weit entwickelt hat, ist im Bereich des “Tissue Engineerings” noch viel Forschungsarbeit nötig, bis einmal der Traum vom 3D-gedruckten Organ Wirklichkeit wird. .Durch den stetigen technologischen Fortschritt im Bereich des 3D-Drucks (wie z.B. die 2-Photonen-Polymerisation) können allerdings bereits sehr präzise Strukturen im Nanometer-Bereich gedruckt werden. Eine Umsetzung dieser Drucktechnologien für biologische Materialien wäre ein großer Schritt in Richtung 3D-Druck von Geweben und ganzen Organen.

Während die Hersteller von 3D-Druckern zu Beginn hauptsächlich auf die Anforderungen von Maschinenbauern fokussiert waren, hat sich in den letzten Jahren auch das 3D-Bioprinting enorm weiterentwickelt. Durch den zunehmenden Einsatz des 3D-Drucks für biologische und medizinische Anwendungen (z.B. in der Zahnmedizin) liegt derzeit ein großer Fokus auf der Entwicklung neuer biokompatibler sowie bioresorbierbarer Materialien. Derzeit entwickelt sich die 3D-Drucktechnologie stetig weiter, so dass immer schnellere, präzisere und günstigere 3D-Drucker auf den Markt kommen. Der 3D-Druck ist aus den meisten (biotechnologischen) Laboren - insbesondere für die Prototypentwicklung - kaum noch wegzudenken

Biomaterialien und Biopolymere

Raffiniert kombiniert, vielseitig und nachhaltig

Biomaterialien und Biopolymere

Einleitung

18/1

Die Nutzung nachwachsender Rohstoffe nimmt zunehmend die Herstellung von (Bio)Polymeren und Biomaterialien ins Visier, um einen „grünen“ Ersatz von erdölbasierten Materialien zu realisieren.

Vor allem kostengünstige, biobasierte Alternativen für bestehende fossile Chemikalien in Form von Monomeren oder Polymeren stehen hier im Mittelpunkt. Diese Alternativen können in Form sogenannter "Drop-in-Ansätze", die exakt die gleichen Materialeigenschaften wie ihre fossilen Konkurrenten aufweisen, realisiert werden, oder mittels neuartiger Materialien mit völlig neuen Eigenschaften und potentiell gänzlich neuen Anwendungen. Einen maßgeblichen Teil der Biomaterialien machen die Polymere aus. Der globale Markt von Biokunststoffen und -polymeren lag 2015 bei US$ 2,66 Mrd. und wird bis zum Jahr 2021 auf US$ 5,08 Mrd. geschätzt. Biokunststoffe machen derzeit etwa 1% Prozent der mehr als 300 Mio. Tonnen der jährlich produzierten Kunststoffe aus.

Biotech ganz groß

Status Quo

Biomaterialien und Biopolymere

18/2

Der Kunststoff Polyhydroxybuttersäure (PHB) kann mit biologischen Produktionssystemen wie Bakterien oder Pflanzen hergestellt werden. Es ist ein Polyester aus vielen (n) Hydroxybuttersäureeinheiten. Gegenstände aus PHB sind bioabbaubar.

Rawa Yousuf: NOVEL POLYHYDROXYBUTYRATE (PHB) PRODUCTION USING A WASTE DATE SEED FEEDSTOCK, PhD Thesis, Baghdad 2018 (Freigabe angefragt)

Wichtig ist die Definition der Begrifflichkeiten rund um Biomaterialien.

Biopolymere werden durch ihre in-vivo-Synthese über einen lebenden Organismus definiert und existieren als natürlich produzierte Makromoleküle. Von industrieller Relevanz sind Polyhydroxyalkanoate (PHA) und Polyhydroxybutyrate (PHB) oder mikrobielle Exopolysaccharide (EPS). Aber auch Proteine und Desoxyribonukleinsäuren gehören zurr Familie der Biopolymere. Im Gegensatz dazu benötigen die sogenannten biobasierten Polymere, die aus biogenen Ressourcen in monomerer Form stammen, eine weitere chemische oder biochemische Modifikation, um polymerisiert zu werden. Einige prominente Beispiele sind Polymere auf Fettsäurebasis oder Polymilchsäure (PLA). Die Perspektiven biobasierter Polymere sind vielversprechend, auch wenn es etwaige Nachteile bei der Recyclingfähigkeit und Verarbeitung zu lösen gilt.

Biomaterialien und Biopolymere

Status Quo

18/3

PLA ist ein biobasiertes und biologisch abbaubares Polymer mit einer erfolgreichen kommerziellen Historie, von dem ca. 150.000 Tonnen/Jahr produziert werden. Durch Verwendung der Isomere D- oder L-Lactat können bestimmte Materialeigenschaften gezielt eingestellt und neue Funktionalitäten in das Endprodukt eingebracht werden. Fermentativ hergestellte und anschließend chemisch polymerisierte Milchsäure lässt sich z.B. für chirurgisches Nähmaterial oder resorbierbare Implantate wie Schrauben, Nägel und Platten einsetzen. Dieses Material wird durch den Stoffwechsel abgebaut und macht so eine weitere Operation zur Entnahme überflüssig. PLA dient aber auch der Herstellung bioabbaubarer Plastiktüten, welche bei erhöhten Temperaturen leicht abgebaut werden können, auch wenn bei den Entsorgungsbetrieben derzeit noch keine geeignete Infrastruktur existiert.

Neuartige biobasierte Polymere können die fossilen Polymere in ihren gewünschten Eigenschaften weit übertreffen. Das vollständig biobasierte Polypropylen 2,5-Furandicarboxylat (PPF) ist ein Beispiel. Es weist hervorragende Barriereeigenschaften gegenüber Sauerstoff und Kohlendioxid auf. Dasselbe gilt für Polyethylenfuranoat (PEF), welches auf dem Fructose-Derivat Hydroxymethylfurfural (HMF) basiert und aufgrund seiner ausgezeichneten Beständigkeit gegenüber kohlensäurehaltigen Getränken im Fokus der Global Player wie Coca-Cola steht. Noch dazu ist der CO2-Abdruck bei der Herstellung um einiges geringer als für das klassische PET. Neben diesen leicht bioabbaubaren und thermisch instabilen PLA-Varianten existieren ebenso extrem beständige Varianten, welche z.B. in künstlichen Hüftgelenken eingesetzt werden.

Diese Variabilität in den Materialeigenschaften verdeutlicht das enorme Potential von Biopolymeren in verschiedensten Anwendungen.

Status Quo

Biomaterialien und Biopolymere

18/4

Ein wichtiger Aspekt ist auch die Bioabbaubarkeit. Alle Biopolymere sind in ihrer natürlichen Form biologisch abbaubar, da dem natür-lichen Kreislauf zugeführt werden müssen, um in ihren Einzelkompo-nenten wieder als neue Ressource zur Verfügung zu stehen. Biobasier-te Polymere hingegen sind nicht unbedingt biologisch abbaubar, da sie zwar aus biobasierten Monomeren bestehen, aber die gleiche chemische Struktur aufweisen wie ihre fossilen “Verwandten”. Ein Beispiel hierfür ist Bio-PET, welches nicht aus fossilen Ethylen-Monomeren synthetisiert wird, sondern aus Bioethanol, das chemisch zum Ethylen dehydriert wurde. Der weitere Herstellungsprozess und die Produkteigenschaften sind analog zum fossilen PET. Weitere Biomaterialien sind auch ganze mikrobielle Zellen oder Teile von Pflanzen und Tieren. Diese werden schon seit Jahrhunderten von der Menschheit genutzt, erleben aber gerade im Zuge der Bioökonomie ein starkes Wiederaufleben in ihrer Anwendung.Mit etwa 33 Prozent der gesamten Pflanzenmasse ist Cellulose das am häufigsten vorkommende Biopolymer auf der Erde. Beim industriellen Einsatz von Biopolymeren für Biomaterialien und Additive stellt es sicherlich immer noch den höchsten Anteil, entweder in Form reiner Cellulose in der klassischen Papierherstellung, in Textilien und holzfaserverstärkten Kunststoffen, aber auch zunehmend in der Form von Nanocellulose.

Daneben existieren Derivate wie regenerierte Cellulose, Viskose oder Cellophan, die seit Jahrzehnten einen wichtigen Bestandteil der biobasierten Kunststoffe bilden und in hohen Tonnagen (1,3 Mrd. Tonnen/Jahr) z.B. als thermoplastischer Kunststoff im Bereich der Elektronik eingesetzt werden.

Das industriell wichtigste Biopolymer ist die Cellulose, ein Polymer aus vielen (n) Glucose-Dimeren (Zweier-Einheiten). Das aus Cellulose gewonnene Cellophan wird seit langem für viele Zwecke eingesetzt. Cellulose und ihre Derivate sind auch als Bestandteil von Kompositmaterialien von Interesse.

Bild: SEWA GmbH

Biomaterialien und Biopolymere

Status Quo

18/5

Die Verwendungsmöglichkeiten von Cellulose, insbesondere Nanocellulose, sind jedoch sehr viel breiter. Nanocellulose, nanostrukturierte Cellulose in Form von Kristallen oder Fibrillen, kann entwe-der aus natürlichen Cellulose-enthaltenden Fasern, z.B. Holz, oder durch Fermentation mit Bakterien gewonnen werden. Verwendung findet sie als Additiv in Filmen, Schäumen, gasundruchlässigen Folien, in der Beschichtung von Bildschirmen, als Lichtwel-lenleiter oder für biegsame elektronische Bauteile. Aufgrund der relativ aufwändigen Herstellung von Nanocellulose aus pflanzlichem Material wird verstärkt auf die mikrobielle Cellulose zurückgegriffen, die von Bakterien als Exopoly-saccharid sekretiert wird und somit einfacher geerntet und aufgearbeitet werden kann.

Auch bietet die fermentative Herstellung mehr Einflussmöglichkeiten auf Faserlänge und Struktur. Da die bakterielle Nanocellulose nach-gewiesen nicht toxisch ist, wird sie vor allem für die Verwendung in medizinischen Anwendun-gen untersucht, z. B. für die kontrollierte Wirk-stofffreisetzung, antimikrobielle Wundeinlagen oder Gewebeersatz. Neben der wasserunlöslichen Cellulose sind die meisten anderen mikrobiellen Polysaccharide Hydrokolloide, d.h. sie gehen in Wasser kolloi-dal in Lösung und bilden leicht Gele. Dies beein-flusst maßgeblich ihre Anwendbarkeit, aber auch ihre Aufarbeitung, da sie meist mittels Alkoholen aus der wässrigen Fermentations-brühe ausgefällt werden. Dieser Schritt ist wegen der Rückdestillation des Alkohols relativ energieaufwändig. Trotz dieser Limitierung befinden sich viele kommerzielle mikrobielle Polysaccharide auf dem Markt, wie

z.B. Xanthan, das aus Xanthomonas campestris gewonnen und zu einem Weltmarktpreis von US$ 3,5–10 angeboten wird. Da für dengewünschten Verdickungseffekt in den meisten Anwendungen sehr geringe Einsatzmengen ausreichen, stellt es ein doch recht kostengünstiges Produkt dar.

By Masaya Nogi, Makoto Karakawa, Natsuki Komoda, Hitomi Yagyu &amp; Thi Thi Nge - https://www.nature.com/articles/srep17254 Fig. 3c, CC BY 4.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=61873983

Tragbare Solarzellen auf Basis eines faltbaren, transparenten und leitfähigen Nanofaser-Papiers

Bioökonomie

Status Quo

Biomaterialien und Biopolymere

18/6

Daneben gibt es viele weitere Polysaccharide, die entweder aus pflanzlichen oder mikrobiellen Quellen gewonnen werden und ange-sichts der hohen strukturellen Diversität dieser Polysaccharide auch ein breites Anwendungsfeld eröffnen. Diese Anwendungsfelder reichen von der Lebensmittelindustrie (Ver-dickungsmittel) über pharmazeutische Anwendungen (antimikrobielle Eigenschaften, hohes Wasserrückhaltevermögen, drug delivery), Kos-metik (gute Verträglichkeit mit Tensiden, sehr gutes rheologisches Ver-halten) bis hin zu technischen Applikationen in der Bau- und chemi-schen Industrie (Viskositätseinstellung in Zement und Beton, Additiv in Reinigungsmitteln, sehr hohe Temperatur- und pH-Stabilität). Des Weiteren werden gerade gänzlich neue Anwendungen wie Schmiermittel und Korrosionsschutzmittel untersucht. Neben den natürlichen Varianten sind auch modifizierte Polysaccharide von steigender Bedeutung, da diese Modifikationen neue Funktionalitäten in die Polymere einbringen können und weitere Anwendungsfelder eröffnen. Ein bekanntes Beispiel sind die Alginate (aus Makroalgen, Seegras oder Mikroben), welche entweder enzymatisch oder aber auch schon durch die gentechnische Veränderung des Produktions-organismus in ihrem Gehalt und der Anordnung der beiden Monomer-bausteine Mannuron- und Guluronsäure verändert werden können.

Diese Modifikationen beeinflussen maßgeblich die Polymereigen-schaften und haben neue Einsatzgebiete erschlossen.

Einsatzmöglichkeiten (intelligenter) Biomaterialien im Bauwesen

Abbildung adaptiert nach https://spot.colorado.edu/~wisr7047/

Biotech ganz groß

Biomaterialien und Biopolymere

Status Quo

18/7

Das in vivo-Biopolymer-Engineering ist ein recht neues Feld mit hohem Potential für die Industrie. Gluten ist ein seit Jahrzehnten erfolgreich eingesetztes industrielles Protein, welches in verschiedensten Anwendungen wie z.B. der Papierbeschichtung zum Einsatz kommt. Aufgrund seiner hohen Verfügbarkeit und dem relativ geringen Preis ist es eine bevorzugte Quelle für industriell genutzte Biopolymere. Neben Gluten gibt es aber ein starkes Interesse an weiteren funktionellen Proteinen für industrielle Anwendungen mit besserer Performance. Spinnenseide ist ein proteinbasiertes Polymer, dessen Hauptprotein Spidroin von der Firma AMSilk GmbH in einem biotechnologischen Verfahren mit rekombinanten Bakterien hergestellt wird. Der Handelsname BioSteel(R) ist Programm: Spinnenseide ist bezogen auf ihre Masse viermal so belastbar wie Stahl und dabei extrem elastisch. Die synthetischen Spidroin-Fasern lassen sich zu bioabbaubaren, atmungsaktiven Textilien verarbeiten und sind mittlerweile in umweltfreundlichen Turnschuhmodellen zu finden.

Biomaterialien und Biopolymere

Status Quo

18/8

18/8

Auch ist ein Know-How-Verlust bei der DNA-Speicher-technologie nicht abzusehen, da DNA-Synthese und -Se-quenzierung relevante Tech-nologien bleiben werden, solange es Menschen gibt.

DNA-basierte Informationsspeicherung:Ein Biopolymer, dessen Verwendung in einem komplett neuen Kontext untersucht, wird ist die Desoxyribonukleinsäure (DNA), der Träger der Erbinformation. Bereits in den 60ern theoretisch diskutiert, ließ die erste technische Umsetzung eines DNA-basierten Datenspeichers mehr als 20 Jahre auf sich warten; 1988 wurde erstmals eine Bildinformation in DNA gespeichert. Im heutigen digitalen Zeitalter, in dem die Generierung digitaler Daten rasant anwächst, ist die Idee jedoch aktueller denn je. DNA erfüllt die Anforderungen an Datenspeichersysteme und übertrifft in vielen Punkten etablierte Systeme: Die enorme Speicherdichte von 109 Gigabyte pro mm3 Speichermedium (eine Festplatte hat eine Spei-cherdichte von weniger als 1 Gigabyte pro mm3) würde es ermögli-chen, den Inhalt aller Webseiten in einen Schuhkarton voll DNA zu verpacken. Für DNA als dauerhaftes Speichermedium spricht weiter-hin ihre Langlebigkeit. Die älteste bekannte DNA eines in Bernstein eingeschlossenen Insekt-es ist mehr als 125 Mio. Jahre alt und noch immer auslesbar, während eine Blu-Ray nur ca. 50-100 Jahre nutzbar ist. Die Lagerung von DNA ist zudem sehr kostengünstig. Sie benötigt keine Kühlung und hat durch die hohe Speicherdichte nur einen geringen Footprint.

Das Biopolymer DNA ist ein potentieller Speicher für Informationen mit extremer Kapazität und Lebensdauer.

University of Texas, Austin

Mit US$ 800 Mio. pro 1TB Daten ist die DNA-Datenspeicherung um sieben bis acht Größenordnungen teurer als die konventionelle Spei-cherung auf Band. Es ist aber abzusehen, dass die Kosten kurz- bis mittelfristig auf ein Maß sinken werden, das die Archivierung von Da-ten auf DNA kompetitiv machen wird. Neueste Entwicklungen wie die enzymbasierte DNA-Synthese und die Nanoporen-Technologie zur DNA-Sequenzierung versprechen, die Speicher- und Auslesezeit deutlich zu verkürzen. Dies ist erforderlich, um beispielsweise das Suchen nach Informatio-nen deutlich zu beschleunigen. Eine bleibende Herausforderung ist das selektive Auslesen oder Durchsuchen von Daten, für das in der Wissenschaft derzeit nach „schlanken“ Lösungen gesucht wird, die wenig Speicherplatz beanspruchen und somit die Speicherkapazität nur gering einschränken.

Biomaterialien und Biopolymere

Status Quo

18/9

Das DNA of Things (DoT) verfolgt die Idee, DNA-Moleküle mit einem funktionalen Material zu verschmelzen, um Objekte mit unveränder-lichem Gedächtnis zu schaffen. Mit dieser Technologie können Baupläne für die Anfertigung von Gegenständen direkt im Material gespeichert werden. Durch die immense Speicherdichte der DNA werden nur minimale Konzentra-tionen der DNA benötigt, die die Materialeigenschaften (beispielsweise Transparenz) nicht beeinflussen. So wäre es möglich, Informationen zum Design eines Implantates zusammen mit weiteren medizinischen Hintergrundinformationen in diesem zu speichern, so dass der Patient seine eigene Krankenakte im Körper mit sich trüge.

Ähnlich wäre DoT für pharmazeutische Produkte und elektronische Komponenten anwendbar, um wichtige Produktkontrollinformationen direkt mit dem Produkt zu verknüpfen. Die Steganographie, also die “verborgene” Speicherung, von geheimen Nachrichten und digitalen Dateien für nachrichtendienstliche oder geschäftliche Anwendungen ist ein weiteres mögliches Anwendungsfeld, ebenso wie die Verwendung als unsichtbares „Wasserzeichen“ zur Echtheitsprüfung von Dokumenten und Wertgegenständen.

DNA of Things: Die digitale Information zur Herstellung eines Objekts mit dem 3D-Drucker wurde in DNA-Moleküle übersetzt, in Mikrokapseln verpackt und dem Kunststoff beigemischt. Sie kann jederzeit aus dem Material durch PCR und Sequenzierung ausgelesen werden.

Robert Grass, ETH Zürich

Biomaterialien und Biopolymere

Status Quo

18/10

Die Eroberung der Materialwissenschaften: biobasierte Nanopartikel und lebendige, intelligente Materialien:

oder neuen Eigenschaften führt, die neue Anwendungen möglich machen. Die Lipid-Schicht erhöht u.a. die Biokompatibilität und damit die Eignung als drug delivery-Vehikel. Durch Abscheidung von Nanopartikeln auf mikrobiellen Strukturen wie Flagellen oder Pili werden NPs mit definierten Strukturen erzeugt, die als Nanofasern mit herausragender elektrischer Leitfähigkeit genutzt werden.

Biologische Systeme wie die DNA-basierten Datenspeicherung können nicht nur anorganische ersetzen, sondern sogar für die Synthese anorganischer Materialien genutzt werden. Ein Beispiel sind Metall-Nanopartikel (NPs), Feststoffpartikel mit mindestens einer Dimension unter 100 nm.

Das große Verhältnis von Oberfläche zu Volumen erhöht die Wechsel-wirkung mit anderen Molekülen und führt zu einzigartigen Eigenschaf-ten; dazu zählen antimikrobielle, krebsbekämpfende und katalytische Aktivität wie auch magnetische und spezielle optische Eigenschaften. Aufgrund dieser bemerkenswerten Eigenschaften gewinnen Nanopartikel in einer Vielzahl von Anwendungen, z.B. als biochemische Sensoren, in LEDs, in der biologischen Sanierung, dem Tumor-Imaging oder zur Verstärkung von Zement und Stahl immer mehr an Bedeutung. Im Vergleich zur chemischen Synthese katalysieren Mikroben die Reduktion der Metalle und die Partikelbildung ohne toxische Chemikalien und bei gemäßigten Temperaturen. Zudem sind mikrobiell synthetisierte NPs häufig mit Proteinen oder Lipiden beschichtet, was zu einer erhöhten Stabilität und verbesserten

Nanopartikel aus Lipiden können pharmazeutische Wirkstoffe aufnehmen. Sie dienen auch als Transportvehikel der mRNA-Impfstoffe in die Zellen.

Quelle: Evonik

Status Quo

Biomaterialien und Biopolymere

18/11

Noch spannender ist die Verquickung von (an)organischer Materie (z.B. Polymeren, Mineralien oder Metallen) und lebendigen Zellen oder biologischen (Makro-)Molekülen (z.B. DNA, Proteinen), die die Eigen-schaften dieser biohybriden Komposite dynamisch verändern. Diese Biomaterialien der nächsten Generation sollen "intelligente" funktio-nelle Eigenschaften aufweisen, wie z.B. die Anpassung an Umwelt-einflüsse, die Fähigkeit, dynamisch zwischen verschiedenen Material-zuständen zu wechseln, oder die Selbstheilung. Dies unterscheidet intelligenten Materialien oder auch Engineered Living Materials von der herkömmlichen Immobilisierung von Enzy-men oder ganzen Zellen in Polymermatrizen. Beispiele intelligenter, neuartiger Verbundwerkstoffe mit biologischen Komponenten sind selbstreinigende Oberflächen, ermöglicht durch die Einbettung von Mikroben, die Lebensmittelreste abbauen, oder atmungsaktive Gewe-be, realisiert durch Sporen, die durch die Schweißbildung keimen und anschwellen und somit die Durchlässigkeit des Gewebes verändern. Gleichzeitig können die Mikroben dazu befähigt werden, die Schweiß-geruchbildung zu verhindern. Selbstheilender Beton bedient sich eines ähnlichen Prinzips: Bildet sich ein Riss, dringt Wasser in das Bauteil ein und aktiviert Zellen, die in das Material eingelassen sind. Sie wandeln die ebenfalls dem Bau-

stoff hinzugefügten Komponenten in Kalk um. Die Lebensdauer der Betonbauteile wird damit erhöht und die Kosten für Ausbesserungs-arbeiten und Überwachung vermindert. Selbstheilender Beton ist eines der intelligenten Materialien, die be-reits zur Marktreife entwickelt wurden. Bakterielle „Zwei-Komponen-tenkleber“ nutzen die Bildung von Radikalen bei der Zellatmung für die radikalische Kettenpolymerisation an der Zelloberfläche.

Engineered living materials (ELMs) sind Produkte aus dem Grenz-gebiet von Synthetischer Biologie und Materialw-issenschaften mit unterschied-lichsten Anwendungs-feldern.

Biomaterialien und Biopolymere

Status Quo

18/12

Neue Biomaterialien eignen sich zur kontrollierten Freisetzung von pharmazeutischen Wirkstoffen und könnten traditionelle Materialien ersetzen.

Quelle: Saint Gobain

Die induzierte Formveränderung des Gels ermöglicht auch eine Anpassung der Materialeigenschaften (z.B. Permeabilität), während durch Freisetzung leitfähiger Nanopartikel die Detektion der DNA auch in ein elektrisches Signal umgewandelt werden kann. Selbst die autonome Bewegung von Materialien kann durch Zellen induziert werden. Hierfür werden kontraktile Muskelzellen verwendet, die bei Aufbringen auf flexible Materialien eine periodische Bewegung oder gar gesteuerte Fortbewegung bewirken können. In ersten erfolgreichen Arbeiten wurde mit solchen Soft-Robotern zum Beispiel die Bewegung von Stachelrochen oder Quallen nachgebildet. In der Medizin können solche Antriebe zur gezielten lokalen Wirkstoffabgabe oder für diagnostische Zwecke genutzt werden. Der Einbau in elektrische Schaltkreisläufe ist ebenfalls denkbar.

Die dabei entstehenden mikrostrukturierten Polymere können z.B. zur Erkennung pathogener Keime genutzt werden. Mit Hilfe der CRISPR/Cas-basierten Spaltung von DNA können im Gegenzug auch Polymergele gezielt verdaut werden. Hierzu werden Hydrogele mit einem DNA-Gerüst versehen und mit einer Cas12a-Endonuklease kombiniert. Durch Binden spezifischer DNA-Sequenzen wird diese aktiviert und schneidet in Folge unspezifisch Einzelstrang-DNA. Mit solchen molekular-programmierten Materialien werden verkapselte Moleküle in Gegenwart der Trigger-DNA freigesetzt. Anwendungen dieser Systeme finden sich zum Beispiel in der gezielten Wirkstofffreisetzung oder in der Diagnostik.

Biomaterialien und Biopolymere

Perspektiven

18/13

Die Materialwissenschaften werden in den nächsten Jahren weiter stark “biologisiert” werden.

Effiziente Informationsspeicherung und schnelles Abrufen von Daten wird in Zukunft noch wichtiger werden. DNA-basierte Speichersysteme können kompetitiv werden, wenn hohe Synthesekosten und die Limi-tationen beim Auslesen und gezielten Nachschlagen von Information (“STRG+F” für DNA Queries) überwunden werden können. Die in vivo-DNA-Datenspeicherung ist eine Alternative zu der bereits ausgereifteren in vitro-Technologie und ebenso vielversprechend. Mit den Methoden des CRISPR/Cas-Engineering und dem Einsatz von Rekombinasen kann die zelluläre DNA heute sehr gezielt verändert werden. Wenn diese Modifikationen durch molekulare Events getrig-gert werden, könnte die lebendige Zelle zukünftig auch als lebender Datenschreiber eingesetzt werden. Beispiele wie diese mögen weit hergeholt erscheinen. Aber wenn wir die Komplexität natürlicher biologischer Materialien betrachten, ist es klar, dass der begrenzende Faktor bei diesen Bemühungen nicht die inhärente Kapazität der Biologie ist, sondern unsere Fähigkeit, diese Systeme rational zu konstruieren. Ob diese Ziele jemals erreicht werden können, bleibt eine offene Frage, aber die ersten erfolgreichen Schritte wurden gemacht.

Die Entwicklung neuartiger, intelligenter und responsiver Materialien wird besonders von der Integration biologischer Systeme profitieren, die sich durch Selbstassemblierung, Reproduktion und Adaption aus-zeichnen. Neben den bereits erwähnten Einsatzgebieten als responsi-ve Textilien, selbstheilende Baustoffe und intelligente Biosensorik in der medizinischen Diagnostik sind Applikationen in der Gebäudetech-nik zur Beschattung, Wärmedämmung, Feuchtigkeits- oder Luftbarriere denkbar.

Erste Prototypen biologischer Roboter, sog. Bio- oder Xenobots, die sich mit Hilfe von Muskelzellen fortbewegen können, wurden bereits generiert. In Zukunft könnten diese weiterentwickelt werden, um etwa zielgenau Medikamente zu bestimmten Stellen im menschlichen Körper zu liefern oder Plaques aus dem Inneren von Arterien zu entfernen. Aber auch bei der Beseitigung giftiger oder radioaktiver Abfälle oder Mikroplastik könnten sie hilfreich sein. Mit der rasanten Entwicklung beim Maschinellen Lernen, das für das Design der Mikro-Roboter eingesetzt wird, oder beim 3D-Druck von Geweben werden sich bald viele weitere Möglichkeiten auftun.

3D-Druck

Biotechnologie-Ausbildung

Was brauchen wir?

Biotechnologie-Ausbildung

Einleitung

19/1

Ausbildung bzw. Studium spielen in allen Natur- und Ingenieurwissenschaften eine tragende Rolle und bestimmen auch den Erfolg zukünftiger Generationen von Biotechnolog*innen maßgeblich mit.

Im Positionspapier Biotechnologie 2020 aus dem Jahre 2004 stehen im Kapitel „Ausbildung Biotechnologie – Sind wir dabei?“ u.a. folgende Forderungen:

• mehr finanzielle Unterstützung der akademischen Lehre und Forschung
• mehr Vernetzung von Disziplinen
• mehr eLearning
• mehr bzw. frühere Praxisnähe von Studierenden
• mehr Beachtung unternehmerischen Denkens in der Ausbildung
• mehr Dynamik in der Ausrichtung von Studieninhalten
• Ausbau des akademischen Mittelbaus
• Einbindung von außeruniversitären Forschungseinrichtungen (z.B. Max-Planck, Leibniz, Fraunhofer, Helmholtz)

Zudem wurde 2004 die damals noch anstehende Umsetzung der Bologna-Reform als „ermutigend“ hinsichtlich der von ihr ausgehenden Reformierungsmöglichkeiten empfunden. Seither befand und befindet sich die akademische Lehr- und Lernkultur in einem steten Wandel (z.B. durch die Diskussionen über Zentral-Abitur, Bologna-Reform, Berufs-Bachelor, Exzellenzinitiativen, Einführung neuer Studiengänge, Juniorprofessuren, Tenure-Track, etc.), um der Forderung nach immer jüngeren und „besser“ ausgebildeten Absolvent*innen nachzukommen. Tatsächlich sind viele der o.g. Forderungen auch heute noch hochaktuell und es besteht eher noch höherer Handlungsbedarf.

Status Quo

Biotechnologie-Ausbildung

19/2

Studierende von heute sehen sich stetig wachsenden Herausforderungen gegenüber.

Die sogenannte Bologna-Reform bedeutete für die deutschen Universitäten eine Abkehr von den bis dahin sehr bewährten und international anerkannten Studienabschlüssen Diplom und Magister hin zu den international besser vergleichbaren Abschlüssen Bachelor und Master.

Es gibt einen immer größeren und schneller werdenden Zuwachs an Wissen. Ursprünglich getrennte Disziplinen überlappen und verschmelzen miteinander. Das kommt der Forderung nach mehr Vernetzung von Disziplinen entgegen. Jedoch entstehen als Antwort darauf auch vermehrt Kursangebote, die Spezialwissen vermitteln, während die Lehre von notwendigem Grundlagenwissen vernachlässigt wird. Zusätzlich hält die Digitalisierung (aktuell insbesondere durch die Corona-Pandemie stark beschleunigt) unaufhaltsam Einzug in den Arbeits- und Ausbildungsalltag, was u.a. den Punkt eLearning aufgreift. Nicht zuletzt verlangen Arbeitgeber stetig nach möglichst jungen und umfassend ausgebildeten Absolvent*innen. Insgesamt müssen Auszubildende und Studierende also immer mehr und komplexer werdende Inhalte in immer kürzerer Zeit erfassen. Dies alles soll vor dem Hintergrund einer sich stetig (leider häufig zum Nachteil) verändernden akademischen Lehrkultur geleistet werden. Vor 20 Jahren wurde die universitäre Ausbildung grundlegend refomiert, und zwar gemeinsam von 29 Ländern der Europäischen Union.

Nur vereinzelt findet man noch Universitäten, z.B. die TU Dresden, an denen das Diplom angeboten wird. Der Bachelor sollte den Studierend-en einen schnelleren Zugang zum Arbeitsmarkt ermöglichen, weil er im Gegensatz zum „Vordiplom“ einer echten Berufsqualifikation ent-spricht. Tatsächlich wird davon in den Natur- und Ingenieurwissenschaften kaum Gebrauch gemacht: 80 % der Bachelor-Absolvent*innen nehmen direkt einen Master-Studiengang auf. Auch die angestrebte Verkürzung der Gesamtdauer des Studiums wurde in der Praxis nicht erreicht, trotz einer strikten Vorgabe von Lehrinhalten.

Biotechnologie-Ausbildung

Status Quo

19/3

Die Verschulung der Studiengänge durch die Bologna-Reform erschwert zudem einerseits das Studium, weil es zu vollgepackt ist. Anderer-seits schränkt sie auch die individuelle Gestal-tung des Studiums stark ein. Denn es gibt sehr strikte Vorgaben, welche Kurse unbedingt belegt werden müssen. Dies führt häufig zu Studienabbrüchen. Die Inflation bei den Abiturnoten forciert das zusätzlich: Immer mehr Studierende erhalten auf Grund ihrer guten bis sehr guten Abitur-Abschlüsse Zugang zu den Universitäten. Leider ist ein sehr gutes Abitur jedoch nicht mit der Fähigkeit gleichzusetzen, ein Hochschulstu-dium auch erfolgreich absolvieren zu können. Dies liegt u.a. darin begründet, dass durch die vielfältigen Möglichkeiten bei der Kurswahl (z.B. die Belegung von Musik, Sport und Kunst als Leistungskurse) die notwendigen Kenntnisse sowie die Vorstellungen darüber, was die Auf-nahme eines natur- und ingenieurwissen-schaftlichen Studiums mit sich bringt, fehlen.

Die Bologna-Reform sollte die Mobilität der Studierenden fördern, d.h. es sollte einfacher werden, ein Auslandssemester einzulegen.

Viele Studierende werden jedoch davon abge-schreckt, weil sie beobachten, dass im Ausland belegte Kurse an der jeweiligen Heimatuni-versität nicht so einfach anerkannt werden und man den entsprechenden Kurs in einem zusätz-lichen Semester eventuell nochmal belegen muss. Noch problematischer wird es für dieje-nigen Studierenden, die BAföG beantragt haben. Die Gewährung der Gelder ist sehr strikt an die Einhaltung der Regelstudienzeit geknüpft.

pelt ist und nicht daran, wie gut sich die Absol-vent*innen später im Arbeitsleben behaupten können. Insgesamt gibt es an den Universitäten also immer mehr (gestresste) Studierende, die je-doch nicht alle die notwendige Studierfähigkeit mitbringen. Sie stehen vor der Herausforderung, ihr Studium in Rekordzeit zu absolvieren, damit sie möglichst jung in den Arbeitsmarkt gehen können, um dort möglichst lange zu arbeiten und in die Rentenkasse einzuzahlen.

Die Folge sind überfüllte Kurse und zusammen-gestrichene Lehrinhalte, um den Studierenden dennoch die Teilnahme bzw. den Abschluss der betroffenen Kurse zu ermöglichen. Am Ende leidet also vor allem die Qualität. Dieses Problem wird dadurch verstärkt, dass die Zuweisung öffentlicher Mittel für die Universi-täten an deren Absolvent*innenzahlen gekop-

Biotechnologie-Ausbildung

Status Quo

19/4

Dennoch gilt: Die meisten Doktorand*innen - Menschen mit abgeschlossener Hochschulausbildung - werden für Vollzeitarbeit in Teilzeit bezahlt. Viele machen zudem in erheblichem Maß unbezahlte Überstunden, weil Promotionen in einer vergleichsweise sehr kurzen Zeit, d.h. innerhalb von drei Jahren, abgeschlossen sein sollen. Damit wird die Qualität der Absolvent*innen weiter beschnitten. Denn die Promotion ist nicht nur ein bloßes Erledigen von Experimenten. Sie ist auch ein Reifungsprozess, der eine gewisse Zeit in Anspruch nehmen muss.

Neben den strikten Vorgaben im Bachelorstudium leiden die Studierenden auch unter einem stetig wachsenden Sparzwang an den Universitäten. Der akademische Mittelbau wird kontinuierlich ausgedünnt, und es steht prinzipiell viel zu wenig Personal (und damit verbunden Praktikumsplätze) zur Verfügung, um ausreichend und qualitativ hochwertige Lehre anzubieten.

Wer sich nach dem Studium für einen akademischen Werdegang entscheidet, muss als nächsten Karriereschritt i.d.R. eine Promotion angehen.

Aber auch für viele, die in der Industrie arbeiten wollen, ist eine Promotion attraktiv, weil dadurch häufig ein höheres Einkommen erzielt und generell die Jobaussicht verbessert werden kann. Passenderweise gibt es immer mehr Promotionsstellen, die mittlerweile auch etwas besser vergütet werden: regulär wenigstens 65 % anstatt der früher standardmäßigen 50 % einer vollen Stelle wissenschaftlicher Mitarbeiter*innen. Bei den Ingenieurwissenschaften bekommen Promotionsstudent*innen sogar 100 %, weil ihnen die Industrie sonst allzu attraktive Alternativen böte.

Ein vergleichsweise guter Ansatz, um die Qualität der Promovend*innen zu steigern, ist die Bildung von Graduiertenkollegs. Hier bekommen die Doktorand*innen einen breiteren Einblick in ihr Forschungsfeld und lernen dabei, auch über den eigenen Tellerrand hinweg zu blicken.

Biotechnologie-Ausbildung

Status Quo

19/5

Die Graduiertenkollegs bieten die Möglichkeit der Vernetzung und einen gewissen sozialen Rückhalt, um zu erkennen, dass man nicht der/die Einzige mit bestimmten Problemen ist. Doch auch hier wird erwartet, dass die Promotion nach drei Jahren abgeschlossen sein soll. Diese Zeit verkürzt sich weiter, weil in den Graduiertenkollegs die Teilnahme an verschiedenen Weiterbildungsmaßnahmen vorgeschrieben ist, wofür jedoch i.d.R. keine zusätzliche Zeit vorgesehen wird. Darüber hinaus sehen Drittmittelgeber nicht vor, dass die Promovend*innen in der Lehre arbeiten. Folglich wird deren gezielte Ausbildung in der Befähigung zur Weitergabe von Wissen vernachlässigt. Insgesamt drängen immer mehr Promovierte auf den Arbeitsmarkt. Viele von ihnen würden vielleicht in der akademischen Umgebung auch gerne weiter in der Forschung und Lehre arbeiten. Aber der akademische Mittelbau wird trotz der stetig anwachsenden Aufgaben nicht ausgebaut, sondern immer weiter ausgedünnt.

Es gibt kaum Dauerstellen und wenn man doch – über Drittmittel – an der Universität angestellt wird, sind dies ausschließlich zeitlich befristete Stellen, welche nur eine ungewisse Zukunft bieten. Zusammengefasst bieten sich somit nur wenig attraktive Bedingungen, um eine akademische Karriere anzustreben.

Neue Forschungsergebnisse erfordern meistens jahrelange Laborabeit. Sie ist deshalb der wichtigste Teil der Ausbildung junger Wissenschaftler/innen.

Biotechnologie-Ausbildung

Perspektiven

19/6

Die Frage nach dem Angebot von an den zukünftigen Arbeitsmarkt angepassten Studieninhalten stellt sich erst gar nicht, solange nicht die Möglichkeit besteht, die entsprechenden Studiengänge qualitativ hochwertig mit gleichzeitig hoher Absolvent*innenzahl durchführen zu können. Um dies sicherzustellen, brauchen die Universitäten deutlich mehr unbefristete Anstellungsverhältnisse unterhalb der Professuren. Solche stellen bieten langfristige Perspektiven, werden dadurch zur Effizienzsteigerung bei den Mitarbeiter*innen führen und den akademischen Mittelbau wieder aufwerten. Eine Entfristung bedeutet nicht, dass man unkündbar ist. Mit einer chronischen Unterbesetzung konnte und kann man auch in Zukunft die Forderungen nach immer mehr und besser ausgebildeten Studierenden nicht erfüllen. Durch den gestärkten Mittelbau kann die Qualität der Lehre, aber auch die notwendige Quantität deutlich erhöht werden. Um die Mobilität der Studierenden, aber auch des akademischen Mittelbaus zu erhöhen, sollte es im Studium, während der Promotion, aber auch in der Postdoc-Phase gezielte Auslandsaufenthalte / Austauschprogramme geben, die nicht auf Eigenregie beruhen, sondern universitär organisiert sind.

Anstelle von immer weiter zunehmender Konkurrenz um Drittmittel und die besten Köpfe bei Studierenden und Personal sollte die Zusammenarbeit zwischen allen Institutionen gefördert werden. Grundsätzlich sollten Bildungseinrichtungen nicht im Wettbewerb zueinander stehen. Stattdessen sollte eine konstruktive Zusammenarbeit untereinander gefördert werden.

Biotechnologie-Ausbildung

Perspektiven

19/7

Das Bachelorstudium sollte mehr Freiheiten zur individuellen Gestaltung biet-en, um dadurch Individualität zu fördern und unterschiedliche Betrachtungs-weisen zu ermöglichen. Strikte Vorgaben führen zu homogenen Ausbildungen, welche die Vermittlung grundlegender Standards ermöglicht. Das ist grundsätzlich zu befürworten und zu stärken, denn immer häufiger muss man feststellen, dass wichtiges Grundlagenwissen, z.B. in Chemie, Physik, Mathematik etc., bei den Studierenden lückenhaft ist. Aber zu strikte Vorgaben bei den Studieninhalten bergen auch die Gefahr, dass Probleme immer auf die gleiche Art und Weise betrachtet und angegangen werden. Das erstickt Innovation im Keim. Daher muss zusätzlich zur Vermittlung des Grundwissens Raum und Zeit für eine individuelle Gestaltung von Ausbildung und Studium gegeben werden. Wenn die oben genannten Punkte entschlossen und zügig angegangen werden, besteht in Zukunft die Möglichkeit, dass einerseits Ausbildungs- und Studieninhalte an die Nachfrage, die im kontinuierlichen Dialog mit den späteren Arbeitgebern erfasst werden muss, flexibel angepasst werden können. Andererseits gewährleistet dies einen steten Nachschub an qualifizierten Mitarbeiter*innen, welche durch ihre Individualität zu kreativen Lösungen und Synergie beitragen können.

Weitere DECHEMA-Publikationen zu Biotechnologie

Danksagungen

Biotechnologie 2020 - von der gläsernen Stelle zum maßgeschneiderten Prozess (2005)

Wir danken M.Sc. Anton Enders und M.Sc. Steffen Winkler (Leibniz Universität Hannover) für die Mitarbeit und Unterstützung bei der Ausarbeitung der Kapitel 12 und 16. Dr. Natalie Rotermund (Universität Hamburg) und sci.graphics gilt unser Dank für die Erstellung der Abbildungen für die Kapitel 1,13 und 16.

Mikroalgen-Biotechnologie - Gegenwärtiger Stand, Herausforderungen, Ziele (2016)

Innovationsmotor Synthetische Biologie (2016)

Ausbildung Biotechnologie - Empfehlung für grundständige Studiengänge (2017)

Impressum

Smarte Sensoren für die Biotechnologie (2017)

Eine Publikation des Zukunftsforums Biotechnologie der DECHEMA e.V. Redaktion: Dr. Karsten Schürrle Layout: Dr. Kathrin Rübberdt DECHEMA Gesellschaft für Chemische Technik und Biotechnologie e.V. Theodor-Heuss-Allee 25 60486 Frankfurt Erstveröffentlichung März 2022

Neue Schubkraft für die Biotechnologie (2018)

Die Bioelektrosynthese als essentieller Baustein der Bioökonomie (2019)

DECHEMA-Faktenpapier Züchtung von Nutzpflanzen (2020)

Mehr unter www.dechema.de/biooekonomie