ABERRACIONES CROMOSOMICAS

1ER SEMESTRE

Biología del desarrollo

DR. DAVID ROJAS ARGÜELLO

ABERRACIONES CROMOSÓMICAS MAS FRECUENTES

Las anomalías cromosómicas, que pueden ser numéricas o estructurales, son causa importante de los defectos congénitos y del aborto espontáneo. Se estima que 50% de los embarazos termina en aborto espontáneo y que hay anormalidades cromosómicas en 50% de los abortos. Por tanto, cerca de 25% de los embarazos presenta un defecto cromosómico grave. Las más comunes de las anomalías en el aborto son el síndrome de Turner (45, X), la triploidía y la trisomía del cromosoma 16. Estas anomalías constituyen 10% de los principales defectos congénitos; las mutaciones génicas, 8 por ciento.

ANOMALIAS NUMÉRICAS

La célula somática humana normal contiene 46 cromosomas; el gameto normal contiene 23. Las células somáticas normales son diploides, o 2n; los gametos normales son haploides, o n. Euploidía se refiere a cualquier múltiplo exacto de n (p. ej., diploide o triploide). Aneuploidía se refiere a cualquier número cromosómico que no sea euploide; suele aplicarse cuando existe un cromosoma adicional (trisomía) o cuando falta uno (monosomía).

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Las anomalías del número de cromosomas pueden originarse durante la división meiótica o la mitótica. En la meiosis dos miembros de un par de cromosomas homólogos de ordinario se separan durante la primera división meiótica, de tal modo que cada célula hija recibe un miembro de cada par (Fig. 2-6 A) En ocasiones,no obstante, no ocurre la separación (no disyunción) y los dos miembros del par se desplazan hacia una célula (Fig. 2-6 B, C).

Como consecuencia de la no disyunción cromosómica, una célula recibe 24 cromosomas en tanto la otra recibe 22, y no los 23 normales. Cuando en el momento de la fecundación un gameto que tiene 23 cromosomas se une a otro que tiene 24 o 22 cromosomas, se obtiene un nuevo ser que puede tener ya sea 47 cromosomas (trisomía) o 45 cromosomas (monosomía). La no disyunción, que ocurre ya sea durante la primera o la segunda división meiótica de las células germinales, puede implicar a los autosomas o a los cromosomas sexuales. En la mujer la incidencia de anomalías cromosómicas, entre ellas la no disyunción, se incrementa con la edad, en particular a partir de los 35 años.

En ocasiones los cromosomas se rompen y partes de un cromosoma se unen a otro. Estas translocaciones pueden ser balanceadas, en cuyo caso la rotura y el empalme implican a dos cromosomas, pero no se pierde material genético relevante, por lo que los individuos son normales; por otra parte, pueden ser desbalanceadas, caso en el cual una parte de un cromosoma se pierde y esto da origen a un fenotipo alterado. Por ejemplo, las translocaciones desbalanceadas entre los brazos largos de los cromosomas 14 y 21 durante la primera o la segunda divisiones meióticas dan origen a gametos con una copia adicional del cromosoma 21, una de las causas del síndrome de Down (Fig. 2-7). Las translocaciones son en particular comunes entre los cromosomas 13, 14, 15, 21 y 22, debido a que se agrupan durante la meiosis.

FIGURA 2-7 A. Translocación de los brazos largos de los cromosomas 14 y 21 desde el nivel del centrómero. La pérdida de los brazos cortos carece de relevancia clínica y estos individuos muestran un fenotipo normal, no obstante existe el riesgo de que sus hijos tengan translocaciones desbalanceadas. B. Cariotipo con translocación del cromosoma 21 al 14, que origina síndrome de Down.

TRISONOMIA 21 (SÍNDROME DOWN)

El síndrome de Down se debe a la presencia de una copia adicional del cromosoma 21 (trisomía 21) (Fig. 2-8). Las características de los niños con síndrome de Down incluyen retraso del crecimiento, grados variables de discapacidad intelectual, anomalías craneofaciales como fisuras palpebrales oblicuas, pliegues epicánticos (redundancia cutánea en el ángulo palpebral interno), aplanamiento facial y pabellones auriculares pequeños, defectos cardiacos e hipotonía (Fig. 2-9).

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FIGURA 2-9 A. Niño con síndrome de Down. Obsérvese la cara ancha y aplanada, las fisuras palpebrales oblicuas y la protrusión lingual. Los niños con síndrome de Down suelen tener cierto grado de discapacidad intelectual y muchos presentan defectos cardiacos. B. Otra característica de estos niños es la mano ancha con un solo pliegue palmar transverso (simiesco).

FIGURA 2-8 Cariotipo con trisomía 21, síndrome de Down.

Estos individuos también tienen más riesgo de desarrollar leucemia, infecciones, disfunción tiroidea y envejecimiento prematuro. Por otra parte, se observa un incremento de la frecuencia e inicio más temprano de la enfermedad de Alzheimer en personas con síndrome de Down. En 95% de los casos el síndrome se debe a la trisomía 21 que deriva de una no disyunción meiótica, y en 75% de estas instancias la no disyunción ocurre durante la formación del ovocito. La incidencia del síndrome de Down se aproxima a 1 de cada 2 000 productos de la concepción en mujeres menores de 25 años. Este riesgo se incrementa con la edad materna, hasta 1 en 300 a los 35 años, y 1 en 100 a los 40.En cerca de 4% de los casos de síndrome de Down existe una translocación desbalanceada entre el cromosoma 21 y los cromosomas 13, 14, 15 o 21 (Fig. 2-7). El 1% remanente se produce por mosaicismo, consecuencia de una concepción trisómica seguida por la pérdida del cromosoma adicional en algunas células durante la mitosis. Estos individuos cursan con mosaicismo, en que algunas de sus células tienen un número cromosómico normal y otras tienen trisomía. Pueden mostrar pocas o muchas de las características del síndrome de Down.

TRISOMÍA 18 (SÍNDROME DE EDWARDS)

Los pacientes con trisomía 18 muestran las características siguientes: discapacidad intelectual, defectos cardiacos congénitos, pabellones auriculares de implantación baja y flexión de dedos y manos. Además, los pacientes a menudo presentan micrognatia, anomalías renales, sindactilia y malformaciones del sistema esquelético. La incidencia de este trastorno se aproxima a 1 en 5 000 neonatos. Entre las 10 semanas de la gestación y el término se pierde 85% de los fetos, en tanto los que nacen vivos suelen morir antes de los 2 meses de edad. Alrededor de 5% vive más de un año. (Fig. 2-10).

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FIGURA 2-10 Neonato con trisomía 18. Obsérvense los pabellones auriculares de implantación baja, la boca pequeña, la mandíbula poco prominente (micrognatia), la flexión de las manos y la ausencia o hipoplasia del radio y la ulna.

TRISOMÍA 13 (SÍNDROME DE PATAU)

Las anomalías principales en la trisomía 13 son discapacidad intelectual, holoprosencefalia, defectos cardiacos congénitos, sordera, labio y paladar hendidos, y defectos oftálmicos como microoftalmía, anoftalmía y coloboma (Fig. 2-11). La incidencia de esta anomalía se aproxima a 1 por 20 000 nacidos vivos, y más de 90% de estos neonatos muere durante el primer mes tras el nacimiento. Alrededor de 5% vive más de un año.

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FIGURA 2-11 Feto con trisomía 13. Obsérvense el paladar hendido, la frente inclinada y la anoftalmía.

SÍNDROME DE KLINEFELTER

Las características clínicas del síndrome de Klinefelter, que sólo se identifica en varones y suelen detectarse mediante amniocentesis, son esterilidad, atrofia testicular, hialinización de los túbulos seminíferos y, por lo general, ginecomastia. Las células tienen 47 cromosomas con un complemento del cromosoma sexual de tipo XXY; en 80% de los casos se observa una masa de cromatina sexual (corpúsculo de Barr). Éste se forma al condensarse un cromosoma inactivado X. Un corpúsculo también está presente en las mujeres normales, porque uno de los cromosomas X permanece inactivado normalmente. La incidencia es cerca de 1 en 500 varones.

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La no disyunción de los cromosomas homólogos XX es la causa más frecuente. A veces los pacientes que presentan el síndrome tienen 48 cromosomas, 44 autosomas y 4 cromosomas sexuales (48, XXXY). El retraso mental rara vez forma parte del síndrome; pero cuanto más cromosomas haya, mayores probabilidades habrá de algún grado de deterioro mental.

SÍNDROME DE TURNER

El síndrome de Turner, con un cariotipo 45, X, es la única monosomía compatible con la vida. Pese a ello, 98% de los fetos afectados se aborta de manera espontánea. Los pocos que logran sobrevivir tienen un aspecto indudablemente femenino (Fig. 2.12) y se caracterizan por la ausencia de ovarios (disgenesia gonadal) y talla baja. Otras anomalías frecuentes son cuello corto, linfedema de las extremidades, malformaciones óseas y pecho ancho con pezones muy separados. Cerca de 55% de las mujeres afectadas son monosómicas para el cromosoma X y no presenta corpúsculos de Barr debido a la no disyunción.

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En 80% de los casos, la causa es la no disyunción en el gameto masculino. En el resto de los casos, las causas son anomalías estructurales del cromosoma X o la no disyunción que produce mosaicismo.

FIGURA 2.12 Paciente con el síndrome de Turner. A. Al nacimiento. Obsérvense la piel laxa en la cara posterior del cuello ocasionada por los restos de un higroma quístico (quiste lleno de líquido), el cuello corto, malformación de las orejas, edema de la mano (B) y del pie (C) causada por linfedema. D. A los 6 años de edad, sobresale el cuello alado y los pezones están muy separados sobre un tórax amplio.

SÍNDROME DE LA TRIPLE X

A menudo no se diagnostica a muchas pacientes con el síndrome de la triple X (47, XXX) porque sus características físicas pasan inadvertidas. Sin embargo, suelen tener problemas de lenguaje y de autoestima. Sus células contienen dos cromatinas sexuales.

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Anomalías estructurales

Las anomalías cromosómicas estructurales, en que intervienen uno o varios cromosomas, generalmente se originan en la rotura de los cromosomas. Se ha supuesto que se rompen debido a factores ambientales como virus, radiación y drogas. Pero los datos no son concluyentes. El resultado de la rotura depende de lo que suceda a los fragmentos.

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síndrome del maullido del gato

En algunos casos se pierde el fragmento de un cromosoma y el recién nacido con deleción parcial de un cromosoma es anormal. Un síndrome muy conocido, atribuible a la deleción parcial de un brazo corto del cromosoma 5, es el síndrome del maullido del gato. El recién nacido presenta llanto parecido a sonidos gatunos, microcefalia (cabeza pequeña), retraso mental y enfermedades cardiacas congénitas. Se sabe que muchos otros síndromes bastante raros provienen de una pérdida parcial de los cromosomas.

Cri du Chat

Lejeune

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síndrome de Angelman

Las microdeleciones, que afectan sólo a pocos genes contiguos, puede ocasionar el síndrome de microdeleción o síndrome de genes contiguos. Los sitios donde ocurren las deleciones, llamados complejos de genes contiguos, suelen identificarse mediante hibridización por fluorescencia in situ. Un ejemplo de microdeleción ocurre en el brazo largo del cromosoma 15 (15q11-15q13. [Nota: los cromosomas tienen un brazo largo designado con la letra “q” y un brazo corto designado con la letra “p” que se basan en la posición del centrómero]). Cuando la deleción ocurre en el cromosoma materno, da origen al síndrome de Angelman: los niños sufren retraso mental, no hablan, muestran deficiente desarrollo motor y están expuestos a periodos de risa prolongada sin motivo alguno (Fig. 2.13).

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síndrome de Prader-Willi

Cuando la microdeleción ocurre en el cromosoma paterno, sobreviene el síndrome de Prader-Willi. Las personas afectadas se caracterizan por hipotonía, obesidad, retraso mental, discapacidad, hipogonadismo y criptorquidia (Fig. 2.14). Constituyen un ejemplo del sellado genómico las características que se expresan de modo diferencial según que el material genético se hereda de la madre o del padre.

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Otros síndromes de genes contiguos pueden heredarse de cualquiera de los progenitores, entre ellos el síndrome de Miller-Dieker (lisencefalia, retraso del desarrollo y anomalías cardiacas y faciales provenientes de una deleción en 17p13) y la mayoría de los casos del síndrome 22q11 (defectos palatinos, malformaciones cardiacas conotruncales, retraso del habla, problemas de aprendizaje y una enfermedad de tipo esquizofrenia debido a una deleción en 22q11).

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