Mecanismos de accion de los quimioterapeuticos

Mecanismos de acción de los agentes quimioterapéuticos

Por: Tania Lucía Navarro Paz.

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1. Inhibición de la síntesis de la pared celular

Estructura de las penicilinas

Las penicilinas son una familia grande de antibióticos, en su estructura química tienen en común un anillo β-láctamico y se diferencian por la cadena lateral unida al grupo amino. Dentro de los antibióticos β-láctamicos tenemos: penicilinas (penicilinas naturales, aminopenicilinas, penicilinas anti estafilocócicas: meticilina y penicilinas anti pseudomónicas: piperacilina), cefalosporinas, carbapenemas y monobactámicos.Muchas bacterias son capaces de sintetizar enzimas llamadas de forma general β-láctamasas porque hidrolizan el anillo β-láctamico y de esta forma se pierde la actividad antimicrobiana de estos agentes. Observe la imagen e interactúe con el icono haciendo clic sobre éste.

Chemical structure of penicillin por SM Smith96. Utilizado bajo licencia CC-BY-SA-4.0

La ventaja de los betalactámicos es que poseen una baja toxicidad, ya que las células humanas no tienen pared celular, por lo que carecen de sitio blanco para estos antibióticos.

1. Inhibición de la síntesis de la pared celular

Estructura del peptidoglicano

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Inhibición de la síntesis de la pared celular III

¿De qué manera lo hacen?

Las penicilinas y la terminación D-alanina alanina de la cadena lateral peptídica que forman el peptidoglicano, tienen una estructura química muy similar, se ha dilucidado que las enzimas responsables de la transpeptidación (llamadas proteínas de unión a las penicilinas-PBP- por sus siglas en inglés) se inhiben al unirse por similitud estructural a la penicilina, de tal manera que se bloquea la síntesis del peptidoglicano dejando a la bacteria expuesta a la lisis celular. Además, las penicilinas al ligarse a las PBP, son capaces de activar unas enzimas llamadas autolisinas, que causan la autodestrucción de la bacteria. Así mismo, estimulan la producción de perforinas, proteínas que provocan agujeros a nivel de membrana celular, permitiendo de esta forma la salida de los constituyentes celulares. Queda claro que estos antibióticos son activos únicamente para las bacterias que estan en crecimiento.

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Inhibición de la síntesis de la pared celular IV

Accede al video donde se muestra la síntesis de la pared celular bacteriana, así como su inhibición por los betalactámicos y los mecanismos de resistencia a través de los cuales las bacterias son capaces de evadir la acción de estos antibióticos.

Antibióticos que inhiben síntesis de pared celular.

Debido al aumento de la resistencia por las bacterias a las penicilinas naturales, se han desarrollado penicilinas semisintéticas, de amplio espectro y resistentes a la acción de las betalactamasas. Haga clic en cada uno de los iconos (iniciando de izquierda a derecha) que se encuentran sobre el nombre de los antibióticos en el esquema para seguir de forma cronológica el desarrollo de los antibióticos betalactámicos.

Vrs. resistencia bacteriana

Amoxicilina más acido clavulánico

Carbenicilina y ticarcilina

Ampicilina y amoxicilina

Carbapenémicos

Meticilina

Mezlocilina y azlocilina

Monobactámicos

01Cefalosporinas

Antibióticos que inhiben síntesis de pared celular II

Bacitracina

Cefalosporinas

Antibiótico polipéptido (ver imagen en elemento interactivo), obtenido a partir de bacterias del género Bacillus, interfiere en la síntesis de las cadenas lineales del peptidoglicano. Se aplica de forma tópica en infecciones superficiales.

Estos antibióticos, presentan una estructura química similar a las penicilinas (ver imagen en elemento interactivo), también inhiben la transpeptidación durante la síntesis del peptidoglicano y suelen utilizarse en caso de alergia a las penicilinas, con la ventaja de ser resistentes frente a algunas betalactamasas y más activas contra bacterias Gram negativas. Se han desarrollado cefasporinas de segunda, tercera, cuarta y quinta generación, cada generación presenta un espectro de actividad más amplio, con excepción las de quinta generación que son de espectro reducido aplicadas en caso de infecciones causadas por bacterias muy resistentes como Pseudomonas aeruginosa y Staphylococcus aureus.

Vancomicina

Antibiótico glucopéptido (ver imagen en icono interactivo) de espectro reducido, obtenido a partir de la bacteria Streptomyces orientalis utilizado en el tratamiento de infecciones por cepas de Staphylococcus aureus resistentes a meticilina (SARM).

Isoniazida

Fosfomicina

Haga clic sobre los iconos de interactividad para acceder a la información correspondiente a los antibióticos isoniazida y fosfomicina.

2. Alteración de la membrana citoplasmática

Polimixina

Algunos antibióticos, sobre todo del grupo de los polipéptidos, se unen a los fosfolípidos de la membrana ciplasmática produciendo una desorganización estructural que aumenta la permeabilidad celular y finalmente lleva a la lisis.

Actúan sobre bacterias Gram negativas resistentes de forma muy similar a los detergentes, su uso se ve limitado por su toxicidad, ya que no distinguen entre la membrana celular bacteriana y la del huésped. La polimixina B, es un ejemplo de estos antibióticos que se aplica únicamente en forma tópico como ungüentos oftálmicos en casos de conjuntivitis o gotas óticas en otitis.

Lipopéptidos

Antimicóticos

Los polienos: Anfotericina B y nistatina; los imidazoles: Ketoconazol y voriconazol, así como las alidaminas: naftinafina y terbinafina; inhiben la síntesis del ergosterol presente en la membrana ciplasmática de los hongos, alterandola y causando la salida de los componentes celulares.

3. Inhibición de la síntesis proteíca

Macrólidos

Cloranfenicol

Interactúe con esta imagén pasando el cursor sobre los elementos de interactividad y disponga de la información que resume los modos de acción de los antibióticos señalados.

Estreptomicina

Tetraciclinas

3. Inhibición de la síntesis proteíca II

Inhibidores de la subunidad pequeña del ribosoma bacteriano (30S).

Antes que nada, recordemos el proceso de síntesis de proteínas (traducción) en procariotas, para lo cual acceda al video haciendo clic en el icono de interactividad.

Las tetraciclinas y los aminoglucósidos (gentamicina, estreptomicina, kanamicina, neomicina, tobramicina y amikacina) se unen a la subunidad pequeña del ribosoma bacteriano (30S). De estos la neomicina es utilizada en el tratamiento de infecciones urinarias graves. Amplie la información sobre estos antibióticos dando clic sobre los elementos interactivos.

Teniendo en cuenta que las células procariotas tienen ribosomas 70S a diferencia de las células eucariotas cuyos ribosomas son 80S, podriamos decir que estos farmacos tienen toxicidad selectiva, sin embargo, las mitocondrias presentes solo en células eucariotas poseen ribosomas 70S similares a las bacterias, por lo que estos antibióticos, son capaces de causar daño en las células del huésped.

3. Inhibición de la síntesis proteíca III

Inhibidores de la subunidad grande del ribosoma bacteriano (50S).

Los macrólidos son antibióticos bacteriostáticos compuestos por un anillo de lactona macrocíclico. La eritromicina, es el representante de este grupo mejor conocido, cuyo mecanismo de acción es inhibir la elongación de cadena peptídica en formación, accede al video a través del icono interactivo para ver este proceso.La eritromicina se administra sobre todo en el tratamiento de infeciones respiratorias como bronquitis y neumonías no complicadas, como una alternativa en el caso de alergias a las penicilinas, Otros macrólidos como las lincosamidas: (lincomicina y clindamicina ) actúan inhibiendo la formación de uniones peptídicas.

El cloranfenicol es un antibiótico de amplio espectro, que inhibe la peptidil transferasa, enzima encargada de catalizar los enlaces peptídicos entre un nuevo aminoacido y la cadena peptídica en crecimiento, durante la traducción. Debido a su toxicidad, este antibiótico ya no se utiliza, ya que puede debilitar la función de la médula ósea (encargada de producir las células sanguíneas). El icono de interactividad le permitirá obtener valiosa información.

4. Inhibición de la síntesis de ácidos nucleícos

Interfiriendo en la replicación del ADN

Interfiriendo en la transcripción

Las quinolonas son antibióticos sintéticos, bactericidas, que contiene una anillo 4-quinolona. La primera quinolona fue el ácido nalidíxico que inhibe la subunidad A de la ADN girasa (también llamada topoisomerasa II) que produce giros negativos en el ADN ayudando a separar sus hebras. Luego vinieron las fluoroquinolonas entre ellas ciprofloxacino y norfloxacino, que además de inhibir la ADN girasa también inhiben la topoisomerasa IV que desenrrolla el ADN durante la replicación, ver video en icono de interactividad que muestra este proceso. Estos antibióticos son tóxicos sobre todo a nivel del cartílago por lo que no se recomiendan en niños ni embarazadas, se administran en el tratamiento de infecciones urinarias, enfermedades de transmision sexual, infecciones gastrointestinales y respiratorias.

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Las rifamicinas, representadas por las rifampicinas, son bactericidas que inhiben la transcripción, lo hacen uniéndose a la enzima ARN polimerasa lo que bloquea el inicio de la síntesis de ARN, accede al video para recordar este proceso muy similar en eucariotas, dando clic en el icono de interactividad.

5. Inhibición de la síntesis de metabolitos esenciales

Empleo de compuestos que son análogos estructurales

Las sulfamidas, antibióticos obtenidos por síntesis química, utilizados en infecciones urinarias, respiratorias y meningocócicas. Las sulfanilamidas, ejemplo de este grupo de fármacos, actúan debido a su relación estructural con el PABA (ácido para-amino benzoico), sustrato enzimático empleado en la síntesis del ácido fólico (ver imagen dando clic en el icono de interactividad), este último, es utilizado en la síntesis de las bases nitrogenadas: purinas y pirimidinas que componen los ácidos nucleicos, lo que conlleva al cese del crecimiento microbiano. Nosotros obtenemos el ácido fólico de la dieta, ya que no somos capaces de sintetizarlo, por lo que estos antibióticos poseen toxicidad selectiva.

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Resistencia a los fármacos

Cuando hablamos de resistencia nos referimos a la disminución o ausencia de sensibilidad de los microorganismos a uno o varios fármacos. ¿Cuáles son las causas de esta resistencia? Accede a la infografía provista por la OMS a través del icono de interactividad.

Resistencia a los antibióticos por YorlyR, Utilizado bajo licencia CC-BY-SA-4.0.

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Acceda al video "mecanismos de resistencia" a través del icono de interactividad para comprender mejor lo que detalla la imagen

Navarro, Tania Lucía (2022). Mecanismos de resistencia a los antibióticos. Mallorca, España

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Resistencia a los antibióticos: lo que pueden hacer los farmacéuticos por Organizacion Mundial de la Salud. Utilizado bajo licencia CCO dominio público.